原料药注册法规要求

原料药注册法规要求

与生产现场GMP检查要求与实践

主讲人：李宏业欧美GMP认证高级咨询师北京宏汇莱科技有限责任公司总经理天津大学制药工程硕士班GMP课程专职讲师14/01/20251第一页，共一百二十三页。主要议题

CEP证书申请EDMF/ASMF文件编制DMF文件编写要求〔CTD格式〕原料药欧美现场检查要求及检查实践14/01/20252第二页，共一百二十三页。CEP证书申请

申请种类

化学物质TSE草药/草药制品

化学+TSE

(如:凝胶,动物酯衍生物,抑肽酶..)14/01/20253第三页，共一百二十三页。CEP证书申请

法规要求法令2001/83/ECand2001/82/EC欧洲药典是强制性的专论和总论决议AP-CSP(07)1指南注释(ICH+CPMP/CVMP)对原料药要求的总论(CPMP)杂质检测(ICHQ3A)溶剂(ICHQ3C)=PhEurgeneraltext5.4稳定性试验(ICHQ1+CPMPforexistingsubst.)GMP(ICHQ7)TSE(CPMP/CVMP)=PhEurgeneraltext5.2.814/01/20254第四页，共一百二十三页。

CEP程序的作用用以证明物质质量受到欧洲药典专论+其他可能需要的附加检测〔化学CEP或草药CEP〕控制；确保产品遵循一般专论中关于TSE风险的要求〔TSECEP〕

14/01/20255第五页，共一百二十三页。

CEP程序的历史产生于1994年；目的：获得有关修订欧洲药典专论的必要性的信息；附加获益：促进欧洲的评估集中化；

14/01/20256第六页，共一百二十三页。

CEP证书申请

注重保密性

CEP申请文件直接由生产商提供,无公开局部(≠EDMF)独立于任何上市申请保存于特定的严格控制的区域(EDQM)在EDQM批准的前提下由两个评审员进行评估CEP被所有欧洲药典国家〔36个〕及其他国家所采纳〔如加拿大，澳大利亚，新加坡等〕对于生产厂家及认证机构来说节省时间与花费。14/01/20257第七页，共一百二十三页。

CEP证书申请

对于化学品CEP证书：CEP证书证明给定物质的质量可以得到欧洲药典专论的有效控制-在必要时应包含增补内容〔在CEP申请中申明〕该证书不能替代分析证书COA；该证书不是GMP证书；14/01/20258第八页，共一百二十三页。

CEP证书申请

对于TSE产品CEP证书：证明该物质在降低TSE风险方面符合EMANfG的要求它不能证明物质的质量可以得到欧洲药典专论的有效控制；它不是一种分析证书COA；它不是GMP证书；14/01/20259第九页，共一百二十三页。

CEP证书申请

如何申请?

完整文档:CTD格式

申请表(声明)费用:3000Eurosperdossier样品14/01/202510第十页，共一百二十三页。

文件要求CTD格式--2003/01/31实施ICHCTD格式(5modules)--适用于U.S.A.,EU,Japan14/01/202511第十一页，共一百二十三页。CEP申请文件涉及到的内容Module1行政信息Module2CTD总结

2.1CTD内容目录

2.2简介2.3质量全面总结

2.3.S原料药Module3质量

3.1内容目录

3.2数据主体

3.2.S原料药14/01/202512第十二页，共一百二十三页。3.2.S.1一般信息3.2.S.2生产信息3.2.S.3.2杂质3.2.S.4原料药质量控制3.2.S.5对照品3.2.S.6包装和密闭系统3.2.S.7稳定性试验14/01/202513第十三页，共一百二十三页。CEP申请文件的提交

1份英文〔首选〕/法文电子版专家报告〔M2〕费用必要的样品14/01/202514第十四页，共一百二十三页。CEP申请受理确认和文件审评证书秘书处,8天内发出受理通知函。5个月审评得出结论如果需要补充信息，申请者需要在6个月内进行回复回复将在4个月内进行评估采用严格的审查程序，补充信息的要求只提一次。14/01/202515第十五页，共一百二十三页。审评结论四种结论—1Ph.Eur.方法可以完全控制质量颁发CEP证书14/01/202516第十六页，共一百二十三页。

审评结论四种结论--2Ph.Eur.方法不能完全控制质量，另外提供的信息〔新的，经过验证的分析方法和/或附加试验〕可以保证完全控制质量。颁发CEP证书14/01/202517第十七页，共一百二十三页。审评结论四种结论--3不充分补充材料:6个月授予证书14/01/202518第十八页，共一百二十三页。审评结论四种结论--4Ph.Eur.方法不适合控制该物质的质量或就杂质的检测方法或TSE评估未达成一致。拒绝>申诉14/01/202519第十九页，共一百二十三页。更新

1.每5年的例行更新:>6个月2.变更通知小变更大变更随欧洲药典的更新14/01/202520第二十页，共一百二十三页。费用Newapplications

Fee(€)

Simplecertificate(chemical+TSE+herbalproduct)3000Certificateforchemicalpurityandsterility6000Doublecertificate(chemical+TSE)6000Doublecertificate(chemical+TSE)coveringalsosterility9000Revisionsofcertificates

Fee(€)

Simplenotification

500

Multiplenotifications(max3*)

1000

Simpleminorrevision

1000

Multipleminorrevisions(max3*)orMultipleminorrevisions+notifications(max3*)

1500

Simplemajorrevision

1500

Majorrevision(max1*)andMultipleminorrevisions/notifications(max2*)

1500

Consolidatedrevisions(morethan3*)ofmajor,minorornotification

2500

Quinquennialrenewal1500Evaluationofsterilitydata3000Technicaladvice

Fee(€)

Requestfortechnicaladvice

1000

14/01/202521第二十一页，共一百二十三页。目前CEP的关键数据>收到4650份CEP申请>3140个有效CEP>涵盖来自50多个国家的1000个生产地这些数字随着新申请的提出和现有CEP的修订而不断改变14/01/202522第二十二页，共一百二十三页。目前CEP生产厂商的分布〔2022〕印度200家-550个CEP；中国100家-250个CEP；意大利85家-260个CEP；德国60家-190个CEP；美国60家-100个CEP；14/01/202523第二十三页，共一百二十三页。EDMF/ASMF文件编制编制依据公开局部〔申请人局部〕保密局部〔受限局部〕CTD格式为单一制剂申请，重复评审14/01/202524第二十四页，共一百二十三页。CEP与EDMF/ASMF相同点1．支持性材料，制剂药上市申请〔MAA〕；

2．证明原料药质量；3．持有人可以是生产商,贸易商或代理商

4.符合原料药GMPICHQ7

14/01/202525第二十五页，共一百二十三页。CEP与EDMF/ASMF不同点1.CEP只能用于Ph.Eur.收载的原料药EDMF可以用于所有原料药2.CEPEDQM证书，信息网上可查询EDMFEMEA/成员国药管当局登记号3.CEP独立申请,集中评估EDMF依附于制剂申请4.CEP一个文件EDMF两个局部〔application’spart/restrictedpart)5.CEPEDQM执行现场检查EDMF制剂商对GMP符合性负责，自检/第三方审计14/01/202526第二十六页，共一百二十三页。不同申请程序的选择原那么

Ph.Eur.收载的物质,如:

API或药用辅料,由发酵生产的非直接基因产品,有TSE风险的产品,草药及草药制品.CEP(首选)EDMF

Ph.Eur.没有收载的原料药EDMF

14/01/202527第二十七页，共一百二十三页。DMF文件编写要求〔CTD格式〕CTD的背景介绍CTD的组成与区域特点原料药相关局部的详细介绍14/01/202528第二十八页，共一百二十三页。CTD的背景介绍什么是CTD?CommonTechnicalDocumentfortheRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(CTD)人用药品注册通用技术文件；目的：美国，日本，欧盟就药品注册的格式达成统一意见；范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；14/01/202529第二十九页，共一百二十三页。CTD的范围新化学物质新生物制品新用途新剂型新用药途径非专利药非处方药EUFDAMHLW包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括不包括不包括*血液制品例外14/01/202530第三十页，共一百二十三页。CTD的排版要求CTD中信息的表述要明确、清楚，申请人不应修改CTD的整体结构，以利于审查内容和快速查找。纸张大小：欧洲和日本，A4;美国letter纸〔8.5×11``〕文档和表格应留出余地，以方便在纸张上打印。左手边空白局部应保证装订不受影响。字体：文档和表格的字符大小应足以清楚阅读，建议描述性文档采用TimeNewRoman,12的字符。缩写词应在每模块中第一次使用时进行定义。每页必须有编号页码。14/01/202531第三十一页，共一百二十三页。总目录1.1M1目录或总目录,包括M12.1CTD总目录(Mod2,3,4,5)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.7Module23.1M3目录4.1M4目录5.1M5目录14/01/202532第三十二页，共一百二十三页。编号系统1.0 区域管理信息1.1 M1目录或总目录,

包括M12.1 CTD目录(Mod2,3,4,5)2.2 引言2.3 质量概述2.4 非临床研究回顾2.5 临床研究回顾2.7 临床研究总结2.6 非临床研究的文字及表格总结Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.71.0质量非临床研究报告临床研究报告Module214/01/202533第三十三页，共一百二十三页。申请文件的构成模块1：行政信息和法规信息本模块包括那些对于各地区或国家特殊的文件要求，例如申请表，声明信，总的要求等，其内容和格式可以由各个地区和法规当局的相关注册机构自行指定。14/01/202534第三十四页，共一百二十三页。模块2局部模块2CTD文件综述本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称专家报告，必须由合格的和有经验的人员编写该局部文件。14/01/202535第三十五页，共一百二十三页。编号系统:M214/01/202536第三十六页，共一百二十三页。编号系统:M2〔续〕14/01/202537第三十七页，共一百二十三页。模块3模块3：质量局部提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息14/01/202538第三十八页，共一百二十三页。模块M314/01/202539第三十九页，共一百二十三页。模块4模块4：非临床研究报告提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容14/01/202540第四十页，共一百二十三页。模块5模块5：临床研究报告提供制剂在临床实验方面的内容14/01/202541第四十一页，共一百二十三页。模块514/01/202542第四十二页，共一百二十三页。原料药局部的详细介绍M1:行政信息M2:专家报告M3:质量信息14/01/202543第四十三页，共一百二十三页。美国DMF文件M1要求对于美国DMF文件，模块1的要求应包括〔1〕COVERLETTER(首页〕〔2〕STATEMENTOFCOMMITMENT(声明信〕〔3〕AdministrativePage〔行政信息〕〔4〕USAgentAppointmentLetter〔美国代理人的指定〕〔5〕LetterofAuthorization〔授权信〕〔6〕HolderNameTransferLetter〔证书持有人转移〕〔7〕NewHolderAcceptanceLetter〔新持有人的接受函〕〔8〕REQUESTTO(WITHDRAW,CLOSE)aDMF〔DMF的取消与关闭〕〔9〕Patentstatement〔专利声明〕14/01/202544第四十四页，共一百二十三页。欧洲CEP申请的M1要求欧洲CEP证书申请：〔1〕申请表〔2〕letterofAuthorisation〔授权信〕〔3〕declarationincaseswherethemanufacturerisnottheintendedholderofaCertificateofSuitability〔证书持有人与生产商不同的声明信〕〔4〕letterofdeclarationofwillingnesstobeinspected〔愿意接受检查的声明〕〔5〕declarationontheuseofsubstancesofanimal/humanorigin〔TSE风险的声明〕〔6〕letterofcommitmenttoprovidesamplesuponrequestbytheEDQM〔愿意提供样品的声明〕14/01/202545第四十五页，共一百二十三页。模块M2：质量综述2.3.S.1根本信息2.3.S.1.1药品名称2.3.S.1.2结构2.3.S.1.3理化性质2.3.S.2生产信息2.3.S.2.1生产商2.3.S.2.2生产工艺和过程控制14/01/202546第四十六页，共一百二十三页。模块M2：质量综述2.3.S.2.3物料控制2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制2.3.S.2.5工艺验证和评价2.3.S.2.6生产工艺的开发14/01/202547第四十七页，共一百二十三页。模块M2：质量综述2.3.S.3.

结构确证2.3.S.3.1结构和理化性质2.3.S.3.2杂质2.3.S.4原料药的控制2.3.S.4.1质量标准2.3.S.4.2分析方法2.3.S.4.3分析方法的验证14/01/202548第四十八页，共一百二十三页。模块M2：质量综述2.3.S.4.4批检验报告2.3.S.4.5质量标准制定依据2.3.S.5对照品2.3.S.6

包装材料和容器2.3.S.7稳定性2.3.S.7.1稳定性总结2.3.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案2.3.S.7.3稳定性数据总结14/01/202549第四十九页，共一百二十三页。模块2欧洲CEP证书申请模块2按照欧洲EDQM的要求，关于CEP申请有对于模块2的专家报告的编写模板，具体要求每一项内容。14/01/202550第五十页，共一百二十三页。模块3：质量局部3.1目录3.2.SDRUGSUBSTANCE原料药3.2.S.1GeneralInformation一般信息3.2.S.1.1命名3.2.S.1.2化学结构3.2.S.1.3一般特性14/01/202551第五十一页，共一百二十三页。模块3：质量局部3.2.S.2.1生产商●生产商名称:地址:邮政编码:联系电话:传真号码:电子邮件:●DMF持有人名称:地址:邮政编码:联系电话:传真号码:电子邮件:●生产地址名称:地址:邮政编码:联系电话:传真号码:电子邮件:14/01/202552第五十二页，共一百二十三页。模块3：质量局部3.2.S.2.2生产工艺和过程控制的描述3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4关键工艺步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证3.2.S.2.6生产工艺的改进与变更控制14/01/202553第五十三页，共一百二十三页。模块3：质量局部3.2.S.3结构表征3.2.S.3.1结构表征和其他特性3.2.S.3.2杂质无机杂质有机杂质遗传毒性杂质

14/01/202554第五十四页，共一百二十三页。模块3：质量局部残留溶剂ICH1类溶剂：苯等ICH2类溶剂：甲醇〔3000ppm〕；ICH3类溶剂：乙醇。14/01/202555第五十五页，共一百二十三页。模块3：质量局部3.2.S.4原料药控制3.2.S.4.1质量标准3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法验3.2.S.4.4批分析报告3.2.S.4.5质量标准合理性分析14/01/202556第五十六页，共一百二十三页。模块3：质量局部3.2.S.5对照品对照品的信息3.2.S.6包装容器和密封方式包装密封系统的描述。提供包材的质量标准和检查方法。14/01/202557第五十七页，共一百二十三页。模块3：质量局部3.2.S.7稳定性实验3.2.S.7.1稳定性实验概述和结论包括实验条件和具体方法。ICHQ13.2.S.7.2申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证3.2.S.7.3稳定性实验结果列表稳定性实验分析方法及必要的验证。稳定性实验结果。14/01/202558第五十八页，共一百二十三页。原料药现场检查要求

及检查实践

14/01/202559第五十九页，共一百二十三页。主要议题现场检查的程序现场检查的检查重点与检查实践现场检查的常见问题14/01/202560第六十页，共一百二十三页。FDA对原料药检查的依据对于非无菌原料药和无菌原料药的非无菌局部的现场检查：Q7用于活性药物成分(原料药)的GMP指南

GuidanceforIndustry

Q7GoodManufacturingPractice

Guidancefor

ActivePharmaceuticalIngredients

14/01/202561第六十一页，共一百二十三页。FDA对原料药检查的依据对于无菌原料药无菌局部－－除菌过滤后CurrentGoodManufacturingPractice〔cGMP〕.发表在联邦法规〔CodeofFederalRegulations)的第210和第211条款中.14/01/202562第六十二页，共一百二十三页。欧洲EDQM对原料药检查的依据对于非无菌原料药和无菌原料药的非无菌局部的现场检查：Q7用于活性药物成分(原料药)的GMP指南

EUGMPTheRulesGoverningMedicinalProductsintheEuropeanUnionVolume4GoodManufacturingPracticeMedicinalProductsforHumanandVeterinaryUsePartII:BasicRequirementsforActiveSubstancesusedasStartingMaterials14/01/202563第六十三页，共一百二十三页。欧洲EDQM对原料药检查的依据对于无菌原料药无菌局部－－除菌过滤后EUGMP附录114/01/202564第六十四页，共一百二十三页。检查组成员美国FDA现场检查：

1或2名检查员，4-5天

FDA每次派一位检查官到我国原料药厂进行2－3日的检查。近年来，改为每次派两人(一位检查官和一位药物审查化学家或微生物学家)到药厂进行4－5日的检查。

预备会议约2－3小时

现场检查约2.5－3日

文件检查约1－1.5日

总结会议约半天。14/01/202565第六十五页，共一百二十三页。检查组成员欧洲EDQM现场检查：欧洲药典成员国内的检查：2名PhEur成员国检查员+1名被检查者所在国检查员非欧洲药典成员国的检查：1或2名PhEur成员国检查员+被检查者所在国地方检查员〔邀请参加〕1名EDQM证书处官员14/01/202566第六十六页，共一百二十三页。检查时流程重大缺陷中止或取消证书通知相关部门现场检查书面通知确认安排确认行程递交SMF

检查日程和文件实施检查宣读检查发现确认整改/正式缺陷信授予证明信通过14/01/202567第六十七页，共一百二十三页。执行检查〔首次会议〕第一天首次会议检查官陈述检查范围和目的企业进行公司整体介绍〔15分钟〕－公司总体情况公司，包括历史沿革；－公司GMP方面取得的成绩；－被检查产品的相关信息；确定检查的日程和安排14/01/202568第六十八页，共一百二十三页。执行检查现场检查〔物料仓库，公用设施，溶剂回收，生产一般区，洁净区，实验室〕检查员现场信息的收集方式a)记录“日志〞〔笔记本〕b)照片〔人员、设备等〕c)文件副本14/01/202569第六十九页，共一百二十三页。执行检查〔末次会议〕最后一天结束会议〔检查员内部碰头会〕检查员将宣布检查缺陷；公司可就不能接受的提法提出异议和解释,在双方取得一致意见后，公司作出接受检查结果的表态。检查官的正式书面报告将在检查结束后6周内提供给厂方，后要求厂方提供整改报告。14/01/202570第七十页，共一百二十三页。检查重点与ICHQ7的符合性/EUGMP指南partII与CEP申请文件的符合性与CGMP的符合性，与申报DMF文件的一致性14/01/202571第七十一页，共一百二十三页。FDA系统检查法对于API，FDA现场检查按照7356.002F〔APIPROCESSINSPECTION)指南执行现场检查。六大系统包括：质量系统，厂房设施与设备系统，物料管理系统，生产系统，包装与贴签系统，实验室控制系统。14/01/202572第七十二页，共一百二十三页。质量系统－必查内容〔1〕产品质量回忆〔至少每年一次〕1)SOP与具体内容的逐项比照检查；2〕对于具体的变更的回忆，核对变更记录。3〕检查回忆是否彻底，调查是否充分，是否有最终的结论14/01/202573第七十三页，共一百二十三页。质量系统－必查内容〔2〕投诉审查〔质量与物料〕1〕审查台帐，最近一年的，以及以前的记录；2〕相应品种投诉少，其它品种的审查；3〕根据台帐，SOP查具体的处理记录；4〕投诉SOP中的调查，解决的时间规定；5〕现场取证和解决问题的相关记录检查；14/01/202574第七十四页，共一百二十三页。质量系统－必查内容〔3〕偏差处理1〕查重大偏差的记录，调查报告，处理结果；2〕稳定性实验失败的处理；3〕出现偏差后的整改和预防性措施〔CAPA)4〕明确责任人，跟踪偏差完成。14/01/202575第七十五页，共一百二十三页。质量系统－必查内容〔4〕变更控制1〕由投诉和偏差处理等信息，进一步检查变更控制；2〕变更后的评估，记录，培训，跟踪。3〕已经发生变化，没有履行变更控制程序。4〕公司地址的变更，厂房扩建；平面图的变更；文件的变更等情况的重视；14/01/202576第七十六页，共一百二十三页。质量系统－必查内容〔5〕重加工/返工1〕检查确定的返工工艺；2〕实际是否发生返工；3〕重加工是否出现；4〕结合退货成品的处理；14/01/202577第七十七页，共一百二十三页。质量系统－必查内容〔6〕退货与销毁1〕检查物料仓库，退货的位置，记录，销毁记录；2〕成品的投诉后的退货处理；14/01/202578第七十八页，共一百二十三页。质量系统－必查内容〔7〕不合格品管理1〕不合格物料；2〕不合格中间体；3〕不合格成品；4〕与投诉，退货，召回，返工的结合检查。14/01/202579第七十九页，共一百二十三页。质量系统－必查内容〔8〕培训/QU人员资格确认1〕人员的职责以及人员资格的文件规定，特别是QA人员；2〕培训SOP中关于GMP的内容要求〔每年持续〕，相应记录中GMP培训；3〕特定操作培训；4〕培训每年的逐步增加；5〕各种变更后的培训。14/01/202580第八十页，共一百二十三页。质量系统－必查内容〔9〕自检1〕自检的依据，时间和方案；2〕自检SOP及自检人员的培训；3〕交叉自检；4〕自检的整改与CAPA；14/01/202581第八十一页，共一百二十三页。质量系统－必查内容〔10〕风险管理1〕风险的相应SOP；2〕风险分析报告；14/01/202582第八十二页，共一百二十三页。质量系统－必查内容〔11〕物料，中间产品，成品的放行1〕放行的SOP；2〕放行人员确实定与职责；3〕放行人员的委托函14/01/202583第八十三页，共一百二十三页。质量系统－必查内容〔12〕成品召回1〕召回的SOP；2〕模拟召回记录；14/01/202584第八十四页，共一百二十三页。物料系统－检查重点〔1〕培训/人员的资格确认起始物料，容器的标识储存条件〔温湿度控制，防虫鼠〕所有APIs和物料的储存，包括已返工物料，在待验状态下直到经检验或测试并准予放行代表性样品的取样，检验或测试应使用恰当的方法并与质量标准相对照14/01/202585第八十五页，共一百二十三页。物料系统－检查重点〔2〕关键物料供给商的评价系统起始物料，中间体或容器不符合可接受要求判断为不合格起始物料，中间体或容器的复验/复检物料、容器先进先出的原那么不合格物料的隔离和及时处理容器和密封物不应释放，起反响或吸附14/01/202586第八十六页，共一百二十三页。物料系统－检查重点〔3〕执行变更的控制系统API的批销售记录任何偏差的文件〔关键偏差的调查应包含在质量系统内〕计算机化或自动化工艺确实认/验证和平安性用于API生产的工艺用水是否适用，包括水系统设计，维护，验证和运行14/01/202587第八十七页，共一百二十三页。物料系统－检查重点〔4〕用于API生产的工艺用气体是否适用〔例如用来喷入反响罐的气体〕，包括气体系统设计，维护，验证和运行14/01/202588第八十八页，共一百二十三页。物料系统仓库现场检查：1.防鼠设施；2.初验和取样问题，取样SOP；3.产品的出入库log；4.关于取样证的核对；14/01/202589第八十九页，共一百二十三页。物料系统仓库现场〔续前〕：1.看各仓库的温度计的位置和具体温度标准，查校验的合格证；2.看物料标签是否有储存特殊要求的物料，仓库的温度分布图；3.记录成品批号，原料批号，查产品的COA；4.取样间，清洁问题，位置问题；5.不合格品库的位置；6.取样工具的位置，维保，清洁问题；7.提供近期的各仓库的温度记录；8.仓库的卫生；14/01/202590第九十页，共一百二十三页。物料系统溶剂储存；溶剂回收系统；回收溶剂的批号，COA，质量标准，使用位置；过滤器上的压力表的检查，溶剂分装，清洁SOP；产品批号，尾料批号；14/01/202591第九十一页，共一百二十三页。厂房设施与设备系统－检查重点〔1〕设施系统清洁和维护设施布局，防止交叉污染的人流和物流用于高致敏物料〔如青霉素，β-内酰胺类，类固醇类，激素类，细胞毒素类等〕的专用区域或污染控制14/01/202592第九十二页，共一百二十三页。厂房设施与设备系统－检查重点〔2〕公用设施如蒸汽，气体，压缩空气，加热，通风以及空气调节应进行确认并进行恰当的监测照明，污水和垃圾处理，洗手和盥洗设施

执行变更的控制系统

厂房的卫生，包括灭鼠剂，杀真菌剂，杀虫剂，清洁和消毒剂的使用

培训和人员资格确认14/01/202593第九十三页，共一百二十三页。厂房设施与设备系统－检查重点〔3〕设备系统适宜的设备安装，运行，性能确认符合预期用途的恰当的设计，足够大小以及适宜的位置在工艺条件下，设备外表不应因起反响，释放或者吸收物料而改变物料质量设备〔如反响罐，储罐〕和固定安装的工艺管路应进行适当的标识14/01/202594第九十四页，共一百二十三页。厂房设施与设备系统－检查重点〔4〕与设备操作有关的物质〔如润滑剂，加热液或冷却剂〕不应与起始物料，中间体，最终的APIs以及容器接触应审核清洁程序、清洁验证和消毒方法，以确认残留，微生物，适宜时内毒素的污染已被减少到低于按科学方法建立的恰当的水平设备确认，校准和维护，包括计算机确认/验证和平安14/01/202595第九十五页，共一百二十三页。厂房设施与设备系统－检查重点〔5〕用可追溯到已检定标准的标准来进行校验设备发生变更时的控制系统任何偏差的文件〔关键偏差的调查应包含在质量系统内〕培训和人员资格确认14/01/202596第九十六页，共一百二十三页。公用工程系统饮用水系统：储罐，清洁记录，检验报告；纯化水系统：1.系统验证；2.系统安装；平面系统介绍；3.质量标准和分析方法；4.系统的清洁与消毒；5.系统的取样点位置和盲管，排空点；6.过去6个月的纯化水的趋势分析报告；7.取样SOP；14/01/202597第九十七页，共一百二十三页。公用工程系统空调系统：1.洁净空气的标准；2.系统图；3.控制要求；4.空调系统验证；5.系统监控；压缩空气系统：质量标准，终端过滤无菌空气系统14/01/202598第九十八页，共一百二十三页。生产系统－检查重点〔1〕培训/人员的资格确认生产工艺规程建立与执行工艺变更的控制关键操作的明确和控制关键偏差的记录与调查实际收率与理论收率的比较对于特定生产步骤的生产时限要求14/01/202599第九十九页，共一百二十三页。生产系统－检查重点〔2〕中间体和原料药的质量标准合理性过程控制的执行和记录过程取样的控制母液回收，批准的规程，确定的质量标准溶剂的回收和再利用，确定的质量标准，再利用和与原有溶剂混合前的检验多功能的设备预防交叉污染的措施14/01/2025100第一百页，共一百二十三页。生产系统－检查重点〔3〕工艺验证，包括计算机系统批生产记录任何偏差的记录〔关键偏差的调查在质量系统中涵盖〕14/01/2025101第一百零一页，共一百二十三页。生产现场系统和设备专用的问题；生产现场全部内容，与申报文件中工艺描述对照检查现场；现场设备的清洁问题；设备的维保记录；备品备件的位置〔过滤袋〕；现场的管理问题；14/01/2025102第一百零二页，共一百二十三页。生产现场洁净区1.物料传递问题；2.洁净度要求；3.更衣程序，现场操作；4.物料的开口和污染的防护；5.枯燥设备的检查；6.粉碎设备检查；7.清洁间检查；14/01/2025103第一百零三页，共一百二十三页。包装与贴签系统－检查重点〔1〕培训/人员的资格确认包装和贴签的变更控制标签的储存〔待验问题〕不同API使用的，外观相似的标签的管理包装的记录，包括标签的样张标签的控制，使用标签与法定标签的比较贴签后的成品的最终检查14/01/2025104第一百零四页，共一百二十三页。包装与贴签系统－检查重点〔2〕进厂标签的检查标签数量的核对，包括使用，销毁和剩余数量与发放数量的比较不同批次产品同时包装的控制标签上的有效期和复验期包装操作的验证任何偏差的记录14/01/2025105第一百零五页，共一百二十三页。实验室控制系统－检查重点〔1〕培训/人员的资格确认实验室的设备，仪器管理分析仪器和设备的计量与维保计算机系统的验证标准品分析方法验证，色谱系统的系统适用性取样及样品的管理14/01/2025106第一百零六页，共一百二十三页。实验室控制系统－检查重点〔2〕任何偏差的记录；完整的分析记录，分析结果总结OOS结果的处理杂质研究稳定性实验微生物限度检查管理14/01/2025107第一百零七页，共一百二十三页。文件检查批生产记录；验证主方案；工艺验证报告；偏差报告；变更报告；投诉处理记录；不合格品的处理SOP，记录；14/01/2025108第一百零八页，共一百二十三页。文件检查现场记录的原料，中间体，成品的批号的COA；批号的编制SOP，包括尾料；自检SOP；成品放行程序；饮用水的COA；关键设备确实认〔验证〕；设备清洁验证14/01/2025109第一百零九页，共一百二十三页。文件检查原料取样SOP，水取样SOP；母液处理的SOP；纯化水质量标准，检验SOP；微生物检验SOP;〔沉降菌的测定，取样〕OOS调查SOP，记录；空气过滤器使用，维护记录；压缩空气确实认；14/01/2025110第一百一十页，共一百二十三页。文件审查灭菌锅的SOP与验证；培养基灵敏度实验的SOP，记录；