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文档简介

RAS系统药物再认识

——最新临床研究解读中南大学湘雅二院赵水平

RAS系统药物再思考最新会议信息解读ARBs&ACEIs

机理上的不同咪达普利的临床特点讨论主题RAS系统药物的主要用途治疗高血压降低血压减少心脑血管事件

2007ACEI专家共识:高血压治疗高血压可采用利尿剂、

-受体阻滞剂、钙拮抗剂、ACEI或ARB,长期药物治疗能减少心血管病事件血压降低的水平可能比采用哪一类特定药物更为重要许多患者需要联合用药才能控制血压美国高血压指南提出优先使用某些降压药物强适应证,ACEI是适用于全部六种强适应证的唯一的降压药物ACE抑制剂:囊括全部六项强适应证利尿剂

-阻滞剂ACE抑制剂ARB钙拮抗剂醛固酮拮抗剂心力衰竭

心肌梗死后

冠心病高危

糖尿病

慢性肾病

预防再发中风

TheJNC7ReportComparethebeyondbloodpressureloweringeffectsbetweenACE-IandARB[Objective][subject]26clinicaltrialsn=146,838)ACE-I:17trials(n=101,626)AASKABCD(H)ABCD(N)ALLHATANBP2CAMELOTCAPPPDIAB-HYCAREUROPAHOPEJMIC-BPART2PEACEPROGRESSSCATSTOP-2UKPDSARB:9trials(n=45,212)CHARM-AddedCHARM-AlternativeCHARM-ReservedIDNTLIFERENAALSCOPEVal-HEFTVALUEBPLTTC:J.Hypertens2007:25;951-958MeteanalysisofACE-Ivs.ARBConclusionofBPLTTCoverviewCardiovasculareventriskACEinhibitors

ARBStrokeeventriskACEinhibitors=ARBHeartfailure

eventriskACEinhibitors=ARBBeyondbloodPressureloweringeffect⇒CombinationtherapywitharegimenincludinganACEinhibitormayoptimizetreatmentbenefits.

ABCD(H)/caSTOP2/caABCD(N)/caIDNT/pla0.250.501.02.0-8-6-4-2024BPLTTC(coronaryheartdisease)ACE-Icomparison*ACE-Ivs.nonARBregressionline

ARBcomparison*ARBvs.nonACE-IregressionlineJHypertens2007;25:951-958OddsratioVal-HEFT/plaSCOPE/plaCHARMalt/plaLIFE/diur,b-bIDNT/caVALUE/caCHARMpre/plaCHARMadd/plaRENAAL/plaPROGRESS/plaPEACE/plaCAPPP/diur,b-bUKPDS-HDS/diur,b-bJMIC-B/caALLHAT/diurSTOP-2/diur,b-bALLHAT/caANBP2/diurCAMELOT/caDIAB-HYCAR/plaHOPE/plaSCAT/plaEUROPA/plaCAMELOT/plaPART2/plaWithin-trialsystolicbloodpressuredifferencebetweenrandomizedgroup(mmHg)pla:placeboca:CCBdiur:diureticsB-b;bateblocker2007年

美国高血压杂志最新结论

2005年15届

欧洲高血压学会3期结论2003年Lancet杂志2期结论2000年

Lancet杂志1期结论分析表明ACEI具有“超越于血压降低以外的冠状动脉事件抑制效果”,ARB却不具备这些效果。JournalofHypertension2007,Vol252008最新高血压及相关研究ACCOMPLISHTrial(2008.3.ACC)HYVET(2008.3.ACC)ONTARGET(2008.3.ACC)/TRENSCEND(2008.9.ESC)PRoFESS(2008.7.STROKE)IPreserve(2008.11.AHA)ACCOMPLISH:结论ACCOMPLISH研究:证实以ACEI基础的联合治疗能显著提高血压控制率,为高血压患者降低心血管风险提供了新选择。为ACEI/CCB联合方案作为2,3期高血压和/或高危高血压患者的起始治疗提供有力的循证医学证据。HR95%CI0.70(0.49,1.01)0.61(0.38,0.99)0.79(0.65,0.95)0.81(0.62,1.06)0.77(0.60,1.01)0.71(0.42,1.19)0.36(0.22,0.58)0.66(0.53,0.82)所有卒中卒中死亡全因死亡率NCV/不明死亡心血管死亡心源性死亡心衰心血管事件意向治疗分析(ITT)总结

以ACEI为基础的抗高血压治疗降低了老老年患者卒中的病死率和总病死率在减少心衰事件和复合心血管事件方面有非常明显的益处早期即可看到疗效所用的治疗方案是安全的HYVET-总结BeckettN.NEnglJMed.2008;358:epub.March31,2008.ONTARGET:血压变化(mmHg)雷米普利组替米沙坦组两药联合组收缩压-6.0-6.9-8.4舒张压-4.6-5.2-6.0

ONTARGET:ARB≈ACEIARB+ACEI≯ACEIONTARGET:联合用药对eGFR的影响Vol372August16,2008–2·82(17·2)–4·12(17·4)–6·11(17·9)ONTARGET/PRoFESS/TRANCEND

血压降低,心衰住院没有影响RamiprilN=8576TelmisartanN=8542CombinationN=8502Telmisartanvs.RamiprilRiskRatio(95%CI)ONTARGET354(4.1%)394(4.6%)332(3.9%)1.05(0.93-1.03)NEngJMed2008;358:1547-59NeworworsenheartfailureTelmisartanN=10146placeboN=10186ProFESS121(1.2%)117(1.1%)NEngJMed2008;359AnyHeartFailureTelmisartanN=2954PlaceboN=2972HazardRation(95%CI)pTRANCEND191(6.5%)197(6.6%)0.98(0.80-1.19)0.828LancetPublishedonlineAug31,20082.4/1.4mmHg4/2.2mmHg3.8/2.0mmHgBPindependent?TRANSCEND和PRoFESS

荟萃分析

(CV死亡,心梗,卒中,CHF住院)0.70.80.91.01.11.2OR(95%CI)替米沙坦更好安慰剂更好PRoFESSTRANSCEND事件发生数/随机人数替米沙坦1367/10146(13.5%)

466/2954(15.7%)安慰剂1463/10186(14.4%)

505/2972(17.0%)p-值0.0670.205TRANSCEND:-4.0/2.2mmHgPRoFESS:-5.4/4mmHgBPindependent?终止使用研究药物的原因RamN=8576Ram+TelN=8502Ram+Telvs.RamRRP低血压1494062.75<0.0001晕厥15291.950.032咳嗽3603921.100.1885腹泻12393.280.0001血管性水肿25180.730.30肾功能损伤60941.580.0050任何原因终止209924951.20<0.0001ONTARGET:TRANSCEND:永久停用研究用药的原因替米沙坦N=2954(%)安慰剂N=2972(%)替米沙坦vs安慰剂RRP低血压29(0.98)16(0.54)1.820.0493晕厥1(0.03)0--咳嗽15(0.51)18(0.61)0.840.6127腹泻7(0.24)2(0.07)3.520.094血管性水肿2(0.07)3(0.10)0.670.660肾功能异常24(0.81)13(0.44)1.860.067任意永久中断639(21.6)705(23.7)0.910.055ONTARGET,TRANSCEND:总结与ACEI组相比,ARB组(降低0.9/0.6mmHg)和联合治疗组(降低2.4/1.4mmHg)平均血压更低,但ARB在主要终点上并未优于ACEI。有全身血流动力学调节障碍的患者中,血压的过度下降可能导致不良结果在良好降压的基础上,接受ARB,很难获得额外的心血管效益I-PRESERVE-主要终点

死亡或特定的心血管原因住院MonthsfromRandomization累计主要终点事件发生率

(%)40-0-10-20-30-06121824364230486054206719291812173016401513129115691088497816206119211808171516181466124615391051446776No.atRiskIrbesartanPlaceboHR(95%CI)=0.95(0.86-1.05)Log-rankp=0.35安慰剂厄贝沙坦启示和思考证实了ACEI不可逾越的临床地位

(ACCOMPLISH,HYVET)优化联合降压方案:ACEI+CCB/D血压下降为什么没有获益?对ARB的疑惑,研究对象低危?重视低血压与心血管预后的关系安慰剂组的心血管死亡率和总死亡率EUROPA(Placebo)TRANSCEND(Placebo)HOPE(Placebo)心血管死亡率4.1%7.5%8.1%总死亡率6.9%11.7%12.2%治疗药物培哚普利替米沙坦雷米普利ARBs&ACEIs

机理上的不同讨论主题1.ACEI抑制缓激肽降解:曾被忽略ACEI增强缓激肽一氧化氮↑改善纤溶稳定易损斑块缓激肽促使NO释放,保护内皮功能;此外,改善纤溶系统和缺血预适应,均有利于稳定易损斑块缺血预适应ACEI

vsARB机制的区别促使NO释放,保护内皮功能内皮细胞乙酰胆碱缓激肽活性血管紧张素I血管紧张素IIACE血管紧张素IIACEMB2EDHFPGl2NO超极化作用GMPcAMPc平滑肌细胞舒张NO和前列环素协同作用,防止血小板聚集和粘附cGMP平滑肌细胞内皮细胞抗血小板聚集R1R2NOPGl2NOPGl2增强cAMP舒张内皮细胞内皮细胞平滑肌细胞平滑肌细胞2.ACEI抑制AT4受体,降低PAI-1激肽原缓激肽ACEI非活性肽血管内皮细胞血管平滑肌细胞血管紧张素原AIAIIAT1AT4PAI-1╳╳╳╳ACEI作用╳ARB的作用ARBACEI

vsARB机制的区别PAI-1:ST段抬高MI中死亡的

独立预测因子Colletetal.Circulation,108/4/3912003多元分析显示,仅再灌注后TIMI3级血流和

PAI-1是30天死亡的独立预测因子将TnI引入,去除TIMI3级血流后,PAI-1仍是死亡的最强的独立预测因子AmHeartJ134:961(1997)051015202535308162448(hr)35714(day)*:p<0.01vs安慰剂

+:p<0.01vsadmission

Mean±SE0(IU/mL)*****++++

:咪达普利(达爽):安慰剂血浆

PAI-1活性subjects:30patientswithin12hrsaftertheonsetofAMImethods:imidapril2.5~5mg/dorplacebotreatmentfor2wks咪达普利对单纯心梗病人的血浆PAI-1的作用ACEI降低

PAI-1ARB选择性阻滞AT1,

而不能抑制AT4;还因反馈性AII增加,反而增强AT4ARB通过增强的AT4,可使PAI-1增高而ACEI阻滞AII生成,抑制AT4,进而抑制PAI-1生成

ACEI和ARB在纤溶方面有重要差别。这些差别可能与我们认识到的二者对心肌梗死发生危险性的影响有关

DoughlasE.Vaughan,2002

3.对AT2和AT4受体的新认识血管紧张素IIAT1AT2AT3AT4PAI-1释放

血凝增强血管收缩炎症细胞肥大增生AII的有害作用大部分与AT1相关胎儿期对血管新生和胎盘形成有重要作用随心血管病情进展,AT1介入其中,便与炎症和动脉硬化相关:细胞肥大/纤维化/抗血管新生刺激刺激阻滞

?ARB阻滞AT1后,AT2和AT4都将错误地打开通道!Circulation,2004,109:9-13ARB刺激ACEI

vsARB机制的区别血管紧张素Ⅱ2型受体对心血管疾病具有不良的作用吗?

阻滞RAS系统的治疗意义

BemardI,Levy,MD.phDConclusionsTheexperimentalfindingsreviewedinthisarticlepointtoaneedforeamorein-depthunderstandingoftheroleofAT2inthecardiovascularsystem.Ontheonehand,selectiveblock-adeofAT1andresultantoverstimulationof

AT2byARBsmaybepredictedtohaveabeneficialeffectinmediatingvasodilationandcontrollingBPinhypertension.However,accumulatingevidencenowsuggeststhatlong-termAT2stimulationmightalsoexertahypertrophicandantiangio-genicinfluenceoncardiovasculartissues.Thusthelong-termconsequencesofARBtherapymightbelessbeneficialthanhasbeenpreviouslysupposedandcouldevenbeharmfulinsomecircumstances.Thepotentialconsequencesofsucheffects,iffoundtobeclinicallyimportant,mightincludecardiachypertrophy,vascularfibrosis,andadecreaseinneovascularrizationinhypoxictissuessuchasthemyocardium长期AT2刺激可能具有促进肥大和抗血管生成的作用。因此,长期的ARB治疗可能不如预期的那样有益,甚至可能是有害的。潜在的临床作用包括心脏肥大,血管纤维化,新生血管生成减少Circulation,2004,109:9-13咪达普利的临床特点讨论主题对肾素-血管紧张素系统(RAS)高度

的选择性对缓激肽蓄积的平衡作用达爽独特的临床机制达爽高选择作用于RAS系统激肽原激肽释放酶缓激肽(BK)BKB2

受体血管舒张一氧化氮前列腺素EDHFtPA无活性肽血管紧张素原肾素血管紧张素IAngIIAT1

受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡?血管完整性PAI-1AT2受体AT3受体AT4受体肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)

受体ACEACEI激肽酶II=ACEACEIRef:MasamiKubo.etal:Jpn.J.Pharmacol.57:517,19910515(nmol/min/mgprotein)蒸馏水(10ml/kg/天)咪达普利(1mg/kg/天)依那普利(5mg/kg/天)卡托普利(5mg/kg/天)n=7~8Mean±SE*:p<0.05(与蒸馏水比较)*10方法:给药10周,测量最后一次给药24hr间对胸主动脉ACE活性的抑制作用胸主动脉ACE的活性达爽对组织中ACE活性的抑制作用达爽具有较低的IC50

10mg剂量即可达到较高ACE抑制率达爽对KKS的作用—适量的蓄积达爽(咪达普利)其他ACEI缓激肽浓度NO浓度前列腺素浓度咳嗽发生率高低材料:狗肺中提取的ACE方法:

分别向含有ACE、血管紧张素I、缓激肽的液体中加入卡托普利、雷咪普利和咪达普利,测量血管紧张素II的蓄积和缓激肽的水解量M.Sasagurietal:Hypertens.Res.1993:17;253

咪哒普利与卡托普利、雷米普利比较达爽对KKS的作用——适量的蓄积Prof.JoseL.Palma-Gamiz,MD,PhD

DirectorofHeartandHypertensionUnit,

RamónyCajalUniversityHospital,Madrid,Spain

IMISH研究结果的启发IberianMulticentreImidaprilStudyonHypertensionRef:ClinicalTherapeutics/Volume28,Number12,2006IMISH主要终点;

比较两组治疗药物(咪达普利vs坎地沙坦)对于轻中度原发性高血压患者血压的降低

次要终点;同基线值比较,ABPM变化(24小时-动态血压监测)-ABPM比较随机血压测

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