三章药物效应动力学课件知识讲解

第三章药物效应动力学第一节药物的基本作用1/12/20251一、药物作用与药物效应1、药物作用:(drugaction)

指药物与机体细胞间的初始作用。2、药理效应:(pharmacologicaleffect)

药物作用的机体反应。例：阿托品阻断虹膜M-R瞳孔扩大药物作用药理效应1/12/20252药物效应基本表现形式兴奋(excitation):机体功能提高（亢进），HRBP，中枢兴奋抑制(inhibition):机体功能降低（麻痹）：HRBP，中枢抑制1/12/202533、药物作用的选择性对某些器官有明显作用，对其它器官作用弱或无作用。例如：强心甙

增强心肌收缩力。不增强其它肌肉收缩力。

1/12/20254二、治疗效果(therapeuticeffect)概念：即能达到预防、诊断、治疗疾病的效果。治疗效果根据其用药目的可分为：1/12/202561、对因治疗：消除原发病因，彻底治愈疾病。2、对症治疗：改善症状，减轻痛苦。3、补充治疗：补充营养的物质或内源性活性物质的不足。又称替代治疗。注意：对因与对症治疗的辨证关系。1/12/20257三、不良反应(adversereaction)概念：不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。根据不良反应的性质可分为：1/12/20258(一)、副反应(sidereaction)：治疗剂量下出现与用药目的无关的作用。阿托品解痉止痛治疗作用口干，心悸，便秘副反应特性：不太严重（可逆性），难以避免。1/12/20259(二)、毒性反应（toxicreaction)：剂量过大或蓄积过多时发生的机体损害或病理改变。

特性：一般比较严重，可以预知，可以避免。1/12/202510毒性反应急性毒性反应：一次应用中毒剂量即刻发生的危及生命的毒性反应，多见循环、呼吸、中枢N系统损害。慢性毒性反应：反复多次应用非中毒剂量，蓄积后发生的毒性反应，多见肝、肾、骨髓、内分泌系统损害和三致反应。1/12/202511（三）、后遗效应(residualeffect)：血药浓度降至有效浓度之下，但尚未完全排除所残存的药物效应。有效血药浓度后遗效应如：催眠药次日晨嗜睡、乏力、精神不振。1/12/202512（四）停药反应(withdrawalreaction)：突然停药后原有疾病反跳加剧。某些抗高血压药物突然停药血压肾上腺皮质激素治疗肾病综合症突然停药症状复发，加重。1/12/202513(五)、变态反应(allergicreaction)：药物所引起的异常免疫反应。药物（半抗原）+机体蛋白质全抗原刺激产生免疫反应。特性：不可预知，发生与否与剂量和给药途径无关。

1/12/202514预防措施：1、询问药物过敏史；2、皮肤过敏试验：应注意有假阳性与假阴性发生。1/12/202515（六）、特异质反应(idiosyncrasy)：生化遗传缺陷G-6-PD缺乏：氧化性药物溶血反应。血浆Ach-E缺乏：司可林呼吸衰竭。1/12/202516第二节药物剂量与效应关系1/12/202517一、量-效关系：

dose-effectrelationship即药物效应与剂量在一定范围内成比例。量-效关系常用量-效曲线表示1/12/202518二、量反应量-效曲线

(gradedresponse)效应（E）以数量分级表示BPmmHgKapHR次/min尿量Ml/h1/12/2025191/12/202520三、质反应量-效曲线

(all-or-noneresponse)

效应以全或无，阳性或阴性表示存活与死亡，抽搐与不抽搐。1/12/2025211/12/202522四、研究量-效关系的实际意义常用量全数致死量半数致死量最小致死量最小中毒量极量最小有效量（治疗量）D或CED1TD1LD1LD50LD100Lethaleffect

toxiceffectE1、确定各种剂量：1/12/2025232、确定药物的最大效应和药物效应强度：最大效应（效能）maximumefficacy：药物所能达到的最大效应。ED1/12/202524效应强度（效价）（potency)：引起等效反应的相对药物剂量（浓度）（一般常用50%的效应量）。值越小，强度越大（成反比）。50D甲乙丙100E1/12/2025253、评价药物的安全性：（1）治疗指数（therapeuticindex.TI）：

TI=TI大毒性？疗效？安全性？TI小毒性？疗效？安全性？LD50ED501/12/202526（2）、药物的安全范围：如果ED95TD5，TI指标就不可靠。501001/12/202527有效量效曲线与中毒量量效曲线首尾重叠时，应用安全范围较为可靠：ED95—TD5之间的距离。501001/12/2025281/12/202529第三节药物作用机制了解药物作用机制，有助于阐明治疗作用和不良反应的本质。一、理化反应：如抗酸药中和胃酸治疗溃疡病甘露醇血浆渗透压脱水治疗脑水肿1/12/202530二、参与或干扰细胞代谢：铁剂参与Hb合成抗贫血。胰岛素参与糖代谢抗糖尿病。青霉素干扰细胞壁合成。5-氟尿嘧啶掺入癌细胞DNA及RNA中干扰DNA和蛋白质合成。

氨基甙类抑制蛋白质合成。1/12/202531三、影响生理物质转运：影响体内金属离子，神经递质等物质的转

运抑制Na离子重吸收利尿作用。如：利尿药产生药物效应利血平减少NA释放抗高血压1/12/202532四、对酶的影响：新斯的明抑制AchE

骨骼肌收缩增强。奥美拉唑抑制胃壁细胞H+–K+ATP酶抑制H+

分泌抗溃疡。解磷啶促进AchE复活解救有机磷中毒。1/12/202533五、作用于细胞膜的离子通道：抑制心肌细胞Na+内流降低自律性，减慢传导速度抗心律失常。促进心肌细胞K+外流降低自律性抗心律失常。抑制心、血管细胞Ca2+

内流抗心律失常，抗高血压、抗心绞痛。

1/12/202534六、影响核酸代谢：干扰细菌DNA合成杀灭细菌。干扰肿瘤细胞DNA，RNA合成杀灭肿瘤细胞。1/12/202535七、非特异性作用：作用与药物化学结构无关，不同化学结构的药物可产生相同的药物作用。 如：全麻药、局部麻醉药、消毒防腐药。

八、作用于受体

1/12/202536第四节、药物与受体一、受体研究的历史：

1878年N末梢、腺细胞中存在与药物langley

结合物质

1905年提出效应器官存在接受物质（receptivesubstance)

Ehrlich(1908)首先提出受体（receptor)及配体（ligand）概念。受体与药物相互作用学说：占领学说；速率学说；二态模型；1/12/202537Ahlquist(1948)受体亚型（Adr-R分为、亚型），1955年得到证实。Sutherland(1972)创立了第二信使学说（cAMP）近20年大量受体结构被阐明促进了作用机理研究及新药的研制，推动了医学与生命科学的发展。1/12/202538二、受体的概念和特性

（一）受体的概念：

位于细胞膜、浆、核内能与某种微量化学物质（包括药物）首先结合，并能传导信息，引起效应的功能蛋白质。1/12/202539（二）受体的特性：

1、高度选择性：能准确识别及结合与之相适应的配体。

2、高度敏感性：微量药物（1pmol/L—1nmol/L）

引起效应。

L+RLR第二信使触发药理效应

3、遵循质量作用定律：产生的效应强度与LR数量成正比。

L+RLRE4、具有饱和性和竞争性抑制。

1/12/202540三、受体与药物的相互作用（一）受体动力学基本公式及推导：

D+RDR

当反应达到平衡时：

KD=[D][R][DR]KD—解离常数设Rr=[R]+[DR]代入上式：KD=[DR][D]（[Rr]-[DR]）1/12/202541上式经推导得[Rr][DR]KD+[D]=[D]因只有DR产生效应，故DR量与E成正比，Emax与[Rr]成正比，故：EEmax=[D]KD[DR][Rr]=+[D]1/12/202542（二）通过E[Rr]Emax[D]=[DR]+[D]KD=公式可说明的问题：1、当[D]﹥﹥KD时，E=Emax（即达效能）2、当药物占领50%受体，[DR]/[Rr]=50%，KD=[D]3、KD与[DR]成反比，KD大，D与R结合力小。（亲和力小）。令亲和力指数PD2=-logKD，则PD2与亲和力成正比。1/12/2025435、内在活性（）：即单位DR产生的效应力。（0≤≤1）上公式中加入，则EmaxE=

[DR][Rr]表明：当二种药物PD2相等时，E强弱取决于。当二种药物相等时，E强弱取决于PD2。1/12/2025441/12/202545四、作用于受体的药物分类依药物与受体结合后产生效应不同，分为激动药与拮抗药。（一）激动药（agonist）

基本概念：有亲和力，有内在活性。

1、完全激动药（fullagonist）：

=1如吗啡。

2、部分激动药（partialagonist）：＜1如喷他佐辛（镇痛新）1/12/202546（二）拮抗药（antagonist)基本概念：有亲和力，无内在活性（=０）１、竞争性拮抗药（competitiveantagonist)(1)特性a、使激动药PD2

不变，Emax？b、与Ｒ系可逆性结合，增加激动药剂量，可达原效应水平。1/12/202547(2)量－效曲线特点；a、使激动药量－效曲线平行右移。（何故？）b、竞争性拮抗剂浓度越高，右移越远。c、激动药最大效应（Emax）不变。（何故？）

1/12/202548（2）、拮抗参数（PA2）的概念及意义：

A、PA2定义：使加倍浓度的激动药只能引

起原浓度激动药的E，此时拮抗药的摩尔浓度的负对数即为PA2。

100502

10-6mol/LC（Ach）10-9.2mol/LAtropin10-6mol/L无Atropin1/12/202549即Atropin抗Ach的PA2值是9.2。意义：大：拮抗作用大a、PＡ2值小：拮抗作用小b、依据PＡ2值判断激动药的性质。1/12/2025502、非竞争性拮抗药与R结合牢固，解离很慢或不可逆结合，使激动药结合R数减少或降低激动药的内在活性。非竞争性拮抗药量-效曲线特点：1）、量-效曲线右移（非平行右移）；2）、最大效应下降，浓度越高，下降越甚。1/12/2025511/12/202552二态模型（tow-statemodel）学说

RR※1/12/202553五、受体类型根据受体蛋白质结构，信息传导过程，效应性质，受体位置等特点分为四型：1、门控离子通道型受体（离子通道型受体）1/12/2025541/12/202555受体激动离子通道开放细胞膜去极或超极化产生兴奋或抑制。产生效应的过程：属该类受体的有：胆碱型N﹣R；-氨基丁酸-R；甘氨酸-R及谷氨酸，天门冬氨酸-R.1/12/2025562、G-蛋白偶联受体1/12/202557兴奋受体激活第二信使AC(Gs,Gi)GCPLA2PLCIonCh产生效应属该类受体数量最多：肾上腺素Ｒ；多巴胺-Ｒ；５-HTR；Ach-R(M);阿片类R；PG-R；多肽类激素Ｒ等。产生效应的过程：1/12/2025583、具有酪氨酸激酶活性的受体1/12/202559激活受体胞内区段酪氨酸残基自我磷酸化酪氨酸激酶活性促进酪氨酸磷酸化激活蛋白激酶促进DNA、RNA合成细胞生长、分化产生效应的过程：属该类受体：胰岛素样生长因子Ｒ；上皮生长因子Ｒ；BPC生长因子-Ｒ；淋巴因子Ｒ。1/12/202560４、细胞内受体1/12/202561DRＲ脱去一个磷酸化蛋白暴露出Ｒ与DNA结合区段

促特殊蛋白质合成DR与DNA结合转录特殊mRNA产生效应的过程：产生效应属该类受体：甾体激素Ｒ；甲状腺Ｒ。1/12/202562六、第二信使

增强药物激活受体第二信使获取的信息分化整合传递给效应机制产生效应(一)第二信使种类：1/12/2025631、G蛋白(鸟苷酸结合调节蛋白）1/12/2025642、CAMP（环磷酸腺苷）激活ACcAMP合成激活PKA(蛋白激酶A）

磷酸化酶蛋白酶磷酸化脂酶产能（活化）糖原合成酶钙离子通道磷酸化Ca2+内流

3、cGMP(环磷酸鸟苷)

激活GC（鸟苷酸环化酶）cGMP

激活PKG

产生效应1/12/202565

4、肌醇磷脂（phosphatidylinositol)：

G蛋白介导激活PLC（磷酯酶C）

使PIP2（二磷酸肌醇酯）分解