药物不良反应课件

8.药物不良反应1药物不良反应8.药物不良反应2一、药物不良反应的

基本概念8.药物不良反应3

●药物不良反应（adversedrugreactionsADRs)：在疾病的预防、诊断或人体的机能恢复期，药物在正常用法和用量时，出现有害和不期望产生的反应（WHO，1968）。●几乎所有药物都可引起不良反应，只是反应的程度和频率有所不同。药物不良反应的定义8.药物不良反应4副作用（sideeffect）：不适的反应，程度较轻毒性作用（toxiceffect）：反应较重，危害较大后遗效性（aftereffect）:药物从机体消除后所留效应变态反应（allergicreaction）：药物在体内产生抗原抗体反应，其发生与药物剂量无关继发反应（secondaryreaction）：药物治疗作用所引起的不良后果药物不良反应的种类与临床表现8.药物不良反应5●特异质反应（idiosyncraticreaction）：个别人对某种或某类药物产生与药物本身药理作用无关的、无法预测的、不取决于剂量的反应，如瞌睡、欣快、脸红，甚至痉挛或呼吸暂停等，系个体异常遗传因素所致。

药物依赖性（drugdependence）精神依赖性（psychicdependence）身体依赖性（physicaldependence）

“三致”

致癌作用（carcinogenesis）致畸作用（teratogenesis)致突变作用（mutagenesis）8.药物不良反应6A型药物不良反应（量变型异常）：由于药物的药理作用过强所致。B型药物不良反应（质变型异常）：与正常药理作用无关的一种异常反应。C型药物不良反应：一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。药物不良反应的分型8.药物不良反应7项目A型ADRB型ADR与剂量关系相关无关可预见性可不可发生率高低死亡率低高肝或肾障碍毒性增加不影响预防调整剂量避免用药治疗调整剂量停止用药A、B型不良反应特点的比较8.药物不良反应8背景发生率高（5

20%）非特异性（指药物）没有明确的时间关系潜伏期较长不可重现药物不良反应的特点8.药物不良反应9药物不良反应发生频率国际医学科学组织委员会（CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，简称CIOMS）推荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率：十分常见（≥10%）常见（≥1%，<10%）偶见（≥0.1%，<1%）罕见（≥0.01%，<0.1%）十分罕见（<0.01%）8.药物不良反应10药物不良反应的程度分级轻度：患者可忍受、不影响治疗、不需非特殊处理，不影响康复；中度：患者不能忍受，需停药或作特殊处理，影响患者康复；重度：危及患者生命、致残或至死，需立即停药，并进行紧急处理。8.药物不良反应111)药理作用2)药物杂质3)药物的污染4)药物的质量5)剂型的影响药物不良反应发生的原因1.药物方面1）种族差异2）性别3）年龄4）个体差异5）病理状态6）营养状态2.机体方面的原因3.给药方法的影响1）误用、滥用2）用药途径3）用药持续时间4）药物相互作用5）首次给药和停药8.药物不良反应12A型药物不良反应发生机制1、药代动力学方面①药物的吸收：非脂溶性药物，如胍乙啶②药物的分布：取决于局部血流和药物穿透过细胞膜的难易，如心力衰竭，利多卡因消除↓③与血浆蛋白的结合：PPBR↓→游离浓度↑，如华法令④与组织结合：如四环素和新形成的骨螯合药物不良反应发生的机理8.药物不良反应13⑤肾脏排泄：婴儿、老人、低血容量休克和肾病患者，肾小球滤过率↓，经肾消除的药物或代谢物排泄↓，t1/2↑⑥药物的生物转化：如苯妥因钠300mg，血药浓度4～40μg/ml，＞20μg/ml时，产生A型ADR。2、由于靶器官敏感性增强个体间受体的敏感可受其他药物影响，如乙诺酮+华法令→后者抗凝作用↑8.药物不良反应14B型药物不良反应发生机制（1）药物的异常性：药物有效成分的分解，药物添加剂、增溶剂、赋形剂和化学合成中产生的杂质（2）机体的异常性：与患者的特异性遗传素质有关；过敏、致癌及致畸等反应也属B型如：葡萄糖6磷酸脱氢酶（G－6－PD）缺乏的患者服用氧化剂（如奎宁，伯安奎宁，阿司匹林，氯霉素等)会出现出血8.药物不良反应15C型药物不良反应发生机制有些与癌症、畸胎的发病机理有关，有些机理不清，尚在探讨之中。8.药物不良反应16二、药物不良反应的发生现状及危害8.药物不良反应171、国际情况：（WHO报告）

药物不良反应发生率高达5

20%；

住院病人中药物不良反应发生率为10

15%；

世界死亡人群中有近1/3死于药源性疾病。8.药物不良反应182、根据发展中国家的调查资料

住院患者住院期间药物不良反应发生率10%-20%

以ADR为入院病因的住院患者占5%；

全世界1/3死亡病例的死因非疾病本身，而系不合理用药。8.药物不良反应19

3、美国ADR发生情况

住院患者中28%发生药品不良反应（AmJHospPharm，1973;30:584）

儿童住院患者，17%发生与药品相关的不良事件（AmJEpid，1979;110:196）

美国每年>200万患者因ADR导致病情恶化其中10.6万患者因ADR致死（美国150家医院39项报告综合结论，1998）

1995年，美国报道，全美一年用于不良反应花费，高达766亿美元8.药物不良反应20

4、我国ADR发生情况的估计

我国1996年统计，全国医院诊疗人数达22亿人次以上，住院人数5023万。其中5%产生不良反应，0.26%因不良反应死亡

1996年住院患者人数5023万因ADR住院人数250万住院病人中发生ADR者500万。（根据WHO对发展中国家ADR发生率的估算）

听力残疾者2670万，其中60%-80%系氨基甙类抗生素所致

根据145份ADR病例报告，ADR平均延长住院6.6天，每日住药费45.3元，500万病人因ADR和DID，所耗医药费715亿元8.药物不良反应21年代药物毒性表现受害人数53非那西丁肾损害、溶血2000人，死亡500人56三苯乙醇白内障、阳痿、1000人，死亡占%56反应停海豹样畸胎>1万人，死亡5千人67氨苯唑啉肺动脉高压70%用药者60异丙肾气雾剂心律失常、心衰死亡3500人63氯碘喹啉脊髓变性、失明>7856人，死5%33已烯雌酚下代阴道腺癌>300人68心得宁角膜、心包、腹膜损害>2257人5、近半个世纪国外发生的重大要害事件8.药物不良反应22乙双吗啉—白血病壮骨关节炎—肝损害清开灵注射液—过敏反应双黄连注射液—过敏反应苯甲醇—儿童臂挛缩症

……6、国家药品不良反应监测中心发布药品不良反应信息通报8.药物不良反应23药名类别上市年代撤出时间芬氟拉明（fenfluramine）减肥药19931997.6.17右芬氟拉明（dexfenfluramine）减肥药97.9.151998.4.29特非那定（terfenadine）抗组胺药19851998.2.27米贝拉地尔（mibefradil）钙拮抗药97.6.201998.6.8西沙必利（cisapride）胃动力药00.2.292000.77、近期从美国市场上撤出的处方药（1）8.药物不良反应24药名类别上市年代撤出时间曲格列酮（troglitazone）胰岛素增敏药1997.1.292000.3.2阿洛司琼（alosetron）5-HT拮抗药2000.2.92000.11.28格帕沙星（grepafexacn）抗菌药1997.11.61999.11.1溴芬酸钠（bromfenacsodium）镇痛药1997.7.151998.6.22西立伐他停（cerivastatin）降脂药1999.12.122001.8.8近期从美国市场上撤出的处方药（2）8.药物不良反应25三、新药安全性研究的

重要性和局限性8.药物不良反应26新药安全性研究新药临床前毒理学研究（申报临床研究要求）1.一般药理研究的试验2.急性毒性试验3.长期毒性试验资料及文献资料。4.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究5.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验6.致突变试验7.生殖毒性试验8.致癌试验9.依赖性试验10.动物药代动力学试验8.药物不良反应27新药临床毒理学研究（申报生产要求）类别研究内容受试者试验例数与要求Ⅰ期临床试验耐受性试验健康自愿者10~30例分组进行药动学研究健康自愿者6~10例Ⅱ期临床试验随机对照试验病人样品与对照各100例扩大临床试验病人样品开放试验200例Ⅲ期临床试验扩大临床试验病人特殊临床试验特殊对象补充临床试验病人根据评审结论要求不良反应观察病人流行病学调查临床验证随机对照试验病人样品与对照各100例8.药物不良反应281.临床前毒理学研究的意义

药品临床前毒理学研究的重要性

通过受试药的毒理学试验，确定受试药的剂量与毒性作用的相关性以及药物的安全剂量范围；

认识药物毒性作用的靶器官和靶组织，以确定药物毒性作用的选择性；

观察药物毒性作用的发生、临床特征及发展过程是否可逆，以判断药物毒性的性质。这些研究结果是预测药品临床应用安全性的重要依据。

8.药物不良反应29

例:50年代中期，法国上市外用药二碘二乙基锡，因动物毒性研究不充分，缺乏初期临床安全性评价，药品仓促上市应用造成207例中毒，110人死亡，再次提醒人们认识新药研究中临床前毒理学研究的重要性。8.药物不良反应30人体临床用药的不良反应和药品动物毒性研究的相关率不及25%。实施GLP是提高药品毒理学研究质量的重要保证。2、药品临床前毒理学研究的局限性8.药物不良反应31

实验动物缺乏人所具有的对药物毒性作用的主觉反应；

毒理试验动物数量有限，发生率低的毒性反应，难以经小样本实验得以发现；

所用动物均系实验室培养品系，且多为健康动物，对药物的反应性多较单一。

人体的疾病因素，可能影响人体对药物的反应性，以致产生在临床前毒性试验中难以观察到的毒性现象。

人与实验动物在药物代谢动力学方面的差异，亦会造成人与实验动物对药物毒性反应的差异。（1）药品临床前毒理学研究局限性的原因：8.药物不良反应32

反应停（沙利度胺）：五十年恩怨例:60年代初，德国镇静药沙利度胺（thalidomide,反应停）作为控制母亲妊娠早期反应的治疗药物，造成胎儿短肢畸形（phocomelia）在欧洲的流行，社会为之震惊。8.药物不良反应33马丁·施奈德斯是荷兰第一个“反应停儿童”。在年纪很小的时候，他就已学着以残疾之身生活下去，并逐渐掌握了一系列技能，包括弹奏电风琴。美国的一个反应停受害女孩，已经学会用她仅有的一只手绘画。8.药物不良反应34◆调查显示，孕妇怀孕时末次月经后第34到50天是反应停作用的敏感期，在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的出生缺陷。

◆

在大鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显的副作用（事后的研究显示，其实这些动物服药的时间并不是反应停作用的敏感期）。1957年10月1日联邦德国一家制药公司将反应停正式推向了市场。

治疗癫痫→抗过敏→妊娠呕吐（镇静安眠）8.药物不良反应351960年，欧洲地区畸形婴儿的出生率明显上升。1961年，澳大利亚3名患儿的海豹样肢体畸形与他们的母亲在怀孕期间服用过反应停有关。1961年11月底将反应停从联邦德国市场上召回。

但此举为时已晚，反应停已经被销往全球46个国家！此后陆续发现了1万到1·2万名因母亲服用反应停而导致出生缺陷的婴儿！其中有将近4000名患儿活了不到一岁就夭折了。令人恐怖的不良反应8.药物不良反应36

1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，ChemieGruenenthal公司同意向控方支付总额1·1亿德国马克的赔偿金。

1971年12月17日，联邦德国卫生部利用赔偿的款项专门为反应停受害者设立了一项基金，并邀请兰兹博士作为此项基金的监管人之一。此后数年间，在兰兹博士的努力下，联邦德国有2866名反应停受害者得到了应有的赔偿。支付巨额赔偿金8.药物不良反应37

美国以此为据，对1962年颁布的食品、药品和化妆品管理法规，提出Harris-Kefauver修正案，强调药品在进行人体试验前，务必进行充分的实验药理和毒理学研究。8.药物不良反应382.上市前药品临床安全性评价存在局限性的原因2)

上市前临床试验疗程一般较短，观察期亦较短。一些需经较长时间应用才能发生的反应，或停药后的滞后不良反应，难以在临床试验期间被观察到；1)

上市前药品临床试验病例数相对较少，一些低频度不良反应，很难在此期间被发现；8.药物不良反应393)

II期和III期临床试验，受入选条件的限制（入选病例年龄、合并症均有限制），不可能观察到受试药品对特殊人群的毒性作用4)

对照性临床试验的观测指标只限于实