第十五章 肝功能不全课件

第十五章肝功能不全

第十五章

肝功能不全第十五章肝功能不全

一、肝功能不全（hepaticinsufficiency）

当各种致肝损伤因素使肝细胞发生严重损害，使肝细胞代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体出现黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、脑病等一系列临床综合症，此种综合症被称为肝功能不全。第十五章肝功能不全

肝炎病毒：

化学性致病物质：

酒精

遗传因素：

:酒精性肝病乙肝,丙肝肝豆状核变性

致肝损伤因素

药物、工业毒物第十五章肝功能不全二、肝功能衰竭(hepaticfailure）

一般是指肝功能不全的晚期阶段。肝功能衰竭的临床主要表现是肝性脑病与肾功能衰竭（肝肾综合征）,患者几乎都以肝性脑病而告终。第十五章肝功能不全三、肝性脑病（hepaticencephalopathy）

肝性脑病是继发于严重肝病的一组神经精神综合征。一期：轻度的性格和行为改变：二期：精神错乱、睡眠障碍和行为失常

三期：精神错乱加重，嗜睡；四期：意识丧失，进入昏迷状态。第十五章肝功能不全

肝性脑病肝昏迷

肝昏迷多半是肝性脑病的最后阶段；

肝性脑病不一定都发生肝昏迷：

如慢性门脉性肝硬化第十五章肝功能不全

（一）肝性脑病的发生机制

假性神经递质学说

血浆氨基酸失衡学说

综合学说GABA学说氨中毒学说第十五章肝功能不全1.氨中毒学说基本观点：肝功能严重受损时，可从多个方面引起血氨水平升高。增高的血氨通过血脑屏障进入脑组织，从而引起脑功能障碍。

（ammoniaintoxication

hypothesis）第十五章肝功能不全⑴肝性脑病与血氨水平有密切关系：

80－90％的肝性脑病的病人，有血氨升高。

肝硬化病人在血氨升高时，可发生与肝性脑病类似的症状和体征，有时血氨增高与神经精神症状严重程度相平行。

血氨水平下降后，病人病情有所好转。

给动物注入氨化铵可引起中枢神经系统机能障碍。第十五章肝功能不全氨基酸脱氨基

肾小管上皮细胞产生肠道内形成氨

与谷氨酸合成谷氨酰胺

在肝脏形成尿素

以铵盐形式随尿排出

血氨

100g％

生成清除清除生成生理情况氨的生成与清除生成清除肝性脑病第十五章肝功能不全氨的清除—鸟氨酸循环NH32ATPCO2氨基甲酰磷酸2ADP+Pi

-H2O-H2OAMPNH3

ATPH2O尿素鸟氨酸精氨酸瓜氨酸第十五章肝功能不全⑵氨的清除不足的原因:

肝内酶系统受损害

ATP供给不足

门体侧支循环形成第十五章肝功能不全⑶氨生成过多的原因：

肠道产氨增多

肾生成的氨向血液弥散增多

肌肉产氨增多第十五章肝功能不全①肠道产氨增多：

A.肠道细菌合成释放的酶增多—

肝功能发生障碍常使消化吸收功能减弱，为肠道细菌生长繁殖创造了条件；

第十五章肝功能不全B.肠腔内产氨的原料增多—

a.肝功能衰竭患者常伴上消化道出血，血液蛋白质在肠道聚集

b.肝硬变晚期可因合并肾功能障碍而发生氮质血症，弥散至胃肠道的尿素大增。。第十五章肝功能不全肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞肾小管管腔NH3+H+NH4+H+（水溶性）CO2+H2O碳酸酐酶H2CO3

H

HCO3+-（脂溶性）NH3

NH3

NH4+随尿排出入血NH3的去向与小管液的pH密切相关

乙酰唑胺

第十五章肝功能不全②肠道中氨的吸收与肠道的Ph

也有密切关系：

A.肠道pH较低时，NH3与H+结合成不被吸收的NH4+而随粪便排出体外。

第十五章肝功能不全B.

肠腔内pH降至5.0时，不但不再从肠腔吸收氨，反而可向肠道内排氨，称此情况为酸透析。

C.

临床上应用乳果糖治疗，就是根据酸透析原理。第十五章肝功能不全⑷氨对脑组织的毒性作用：

干扰脑组织的能量代谢

使脑内神经递质发生改变

神经细胞膜的抑制作用

刺激大脑边缘系统

第十五章肝功能不全磷酸果糖激酶草酰乙酸

-酮戊二酸琥珀酸柠檬酸谷氨酸+NH3NADHNAD谷氨酰胺

NH3ATP

-氨基丁酸

NADHNAD丙酮酸乙酰辅酶A

NADNADH胆碱+乙酰胆碱

乳酸

6-磷酸葡萄糖葡萄糖谷氨酸脱羧酶丙酮酸脱氢酶361245789第十五章肝功能不全⑸氨中毒学说存在的问题：肝性脑病患者约有20%血氨是正常的；部分患者是否发生昏迷与血氨浓度无关：脑耗氧量减少究竟是昏迷的原因还是结果。第十五章肝功能不全⒉假性神经递质学说

（falseneurotransmitterhypothesis）基本观点：肝性昏迷的发生是由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍而导致昏迷。第十五章肝功能不全⑴脑干网状结构中的神经递质:

乙酰胆碱

单胺类（去甲肾上腺素、多巴胺）氨基酸类（GABA、天门冬氨酸、谷氨酸）

①结构第十五章肝功能不全兴奋性NT（Ach、NE、多巴胺、天门冬氨酸、谷氨酸）抑制性NT（GABA、谷氨酰胺）②作用第十五章肝功能不全⑵假性神经递质

（falseneurotransmitterFNT）

一些物质与正常真性神经递质有着相似的化学结构，因此，它们可被脑干网状结构中的神经元摄取，并贮存在突触小体的囊泡中，即这些物质可取代真性神经递质而被神经元摄取、贮存和释放，但它们的生理效应远较真性神经递质弱。将这些在结构上与真性神经递质相似，但不能完成真性神经递质功能的物质称为假性神经递质。第十五章肝功能不全

HO

HOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOHOCH2CH2NH2CHOHCH2NH2HO去甲肾上腺素苯乙醇胺多巴胺羟苯乙醇胺⑶真性神经递质与假性神经递质结构比较

TF第十五章肝功能不全单胺氧化酶门静脉门静脉苯丙氨酸食物酪氨酸酪胺脱羧酶脱羧酶苯乙胺肝降解清除肝功能不全门-体分流门-体分流

FNT的生成-来源于食物中芳香族氨基酸

血脑屏障脑血浆苯乙胺酪胺β-羟化酶β-羟化酶苯乙醇胺羟苯乙醇胺第十五章肝功能不全⒊血浆氨基酸失衡学说

（plasmaaminoacidimbalance

hypothesis）

基本观点：严重的肝脏疾病时，血浆氨基酸失衡，主要是BCAA/AAA比值下降，从而导致脑内神经递质的改变，并引起神经系统的功能障碍而导致昏迷。第十五章肝功能不全支链氨基酸（缬、亮和异亮氨酸）

BCAA芳香族氨基酸（苯丙、酪和色氨酸）AAA

3-3.51.2-0.6

⑴分类第十五章肝功能不全⑵BCAA/AAA下降的原因：肝脏清除骨骼肌清除-分解

合成BCAA

AAA

胰岛素

胰高血糖素

肝衰胰高血糖素胰岛素+BCAAAAA第十五章肝功能不全

血脑屏障脑血浆β-羟化酶酪氨酸酪胺脱羧酶苯丙氨酸脱羧酶苯乙胺苯丙氨酸酪氨酸苯丙氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶多巴多巴胺NE

FNT、苯丙氨酸色氨酸多巴脱羧酶β-羟化酶FNT、5-HT

FNT苯乙胺脱羧酶苯乙醇胺

β-羟化酶酪胺脱羧酶羟苯乙醇胺

+-色氨酸色氨酸5-HT

色氨酸羟化酶5-羟色氨酸

脱羧酶⑶脑内FNT的生成（血浆氨基酸失衡学说）

第十五章肝功能不全⑷血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展：

FNT不仅来自肠道，脑组织本身在AAA

浓度很高的情况下也可合成；肝性昏迷的发生可能是FNT取代了真性神经递质的作用，也可能是真性神经递质的合成减少，也可能是两者共同作用的结果。

第十五章肝功能不全⑸假性神经递质学说和血浆氨基酸失衡学说的存在的问题：

在动物实验中从未证明神经递质改变会引起昏迷这一推测；口服大量色氨酸可引起头痛、眼球震颤、昏睡，但肝性脑病与昏迷并未发生；

第十五章肝功能不全

用输注BCAA给有脑病的肝硬化患者，矫正了血浆氨基酸失衡，但脑病未改善；不同病因与严重程度的慢性肝病患者不管有无脑病，其BCAA/AAA均明显降低。第十五章肝功能不全⒋GABA学说

（γ-aminobutyricacid，GABA）

基本观点：在严重肝脏疾病时，脑内抑制性神经递质GABA增多，造成中枢神经系统功能抑制而发生肝性脑病。第十五章肝功能不全⑴

GABA的正常代谢途径：菌、脆弱类杆菌等均可合成大量GABA，它们经肠粘膜吸收，在肝脏代谢清除；由突触前神经元利用谷氨酸合成，贮存在突触前神经元的细胞质囊泡内。

血中GABA主要来自肠细菌丛：大肠杆

脑内GABA主要来自谷氨酸：脑内GABA第十五章肝功能不全实验性肝昏迷的家兔其外周血清GABA水平明显升高，为正常值的12倍；

在急性病毒性肝炎与代偿性肝硬化患者未见血清GABA水平升高，而急性与慢性肝衰竭引起的肝昏迷患者血清GABA水平明显升高；

在测定脑切片中同位素标记的14C-α-氨基丁酸（14C-AIB）从血液运输到脑中之量时，发现在肝昏迷发生前数小时内14C–AIB输入恼中的量已明显增加，表明此时血脑屏障对GABA的通透性增加；

在发生肝昏迷的动物和死于肝昏迷的患者均发现GABA受体结合位点亲和力不变，但受体数增加近40%。胰岛素胰高血糖素

肝功能不全胰岛素

胰高血糖素

分解

合成蛋白质分解

血BCAA

血AAA

在肝脏清除骨骼肌清除

1、GABA的正常代谢途径：实验性肝昏迷的家兔其外周血清GABA水平明显升高，为正常值的12倍；

在急性病毒性肝炎与代偿性肝硬化患者未见血清GABA水平升高，而急性与慢性肝衰竭引起的肝昏迷患者血清GABA水平明显升高；

在测定脑切片中同位素标记的14C-α-氨基丁酸（14C-AIB）从血液运输到脑中之量时，发现在肝昏迷发生前数小时内14C–AIB输入恼中的量已明显增加，表明此时血脑屏障对GABA的通透性增加；

在发生肝昏迷的动物和死于肝昏迷的患者均发现GABA受体结合位点亲和力不变，但受体数增加近40%。胰岛素胰高血糖素

肝功能不全胰岛素

胰高血糖素

分解

合成蛋白质分解

血BCAA

血AAA

在肝脏清除骨骼肌清除

1、GABA的正常代谢途径：

实验性肝昏迷家兔外周血清GABA水平明显升高至正常值的12倍；急性与慢性肝衰竭引起的肝昏迷患者血清GABA水平明显升高；⑵GABA学说的相关研究：第十五章肝功能不全实验性肝昏迷的家兔其外周血清GABA水平明显升高，为正常值的12倍；

在急性病毒性肝炎与代偿性肝硬化患者未见血清GABA水平升高，而急性与慢性肝衰竭引起的肝昏迷患者血清GABA水平明显升高；

在测定脑切片中同位素标记的14C-α-氨基丁酸（14C-AIB）从血液运输到脑中之量时，发现在肝昏迷发生前数小时内14C–AIB输入恼中的量已明显增加，表明此时血脑屏障对GABA的通透性增加；

在发生肝昏迷的动物和死于肝昏迷的患者均发现GABA受体结合位点亲和力不变，但受体数增加近40%。胰岛素胰高血糖素

肝功能不全胰岛素

胰高血糖素

分解

合成蛋白质分解

血BCAA

血AAA

在肝脏清除骨骼肌清除

1、GABA的正常代谢途径：实验性肝昏迷的家兔其外周血清GABA水平明显升高，为正常值的12倍；

在急性病毒性肝炎与代偿性肝硬化患者未见血清GABA水平升高，而急性与慢性肝衰竭引起的肝昏迷患者血清GABA水平明显升高；

在测定脑切片中同位素标记的14C-α-氨基丁酸（14C-AIB）从血液运输到脑中之量时，发现在肝昏迷发生前数小时内14C–AIB输入恼中的量已明显增加，表明此时血脑屏障对GABA的通透性增加；

在发生肝昏迷的动物和死于肝昏迷的患者均发现GABA受体结合位点亲和力不变，但受体数增加近40%。胰岛素胰高血糖素

肝功能不全胰岛素

胰高血糖素

分解

合成蛋白质分解