冠状动脉微血管病变诊断和治疗的中国专家共识和建议

冠状动脉微血管病变诊断和治疗

中国专家共识和提议王宇彬阜外医院“2前，人们就已经发现心外膜冠脉的阻塞性病变是导致心绞痛的原因；1前人们发现忽然的血栓形成是导致心肌梗死的原因;可是直到近，我们才认识到冠脉微血管功能障碍是导致心肌缺血的重要原因……”“未来冠心病治疗的突破，取决于我们对于冠脉微血管病变的理解和干预”1.CamiciPG,etal.NatRevCardiol.Jan;12(1):48-62.ESCSCAD指南：明确微血管病变是冠心病的基础机制之一心肌缺血的发病机制固定的或动态的心外膜冠状动脉狭窄微血管功能障碍局灶性或弥漫性心外膜冠脉痉挛以上机制也许重叠，并可随时间的迁移而变化ESC公布的指南在关注大血管病变的基础上，强调小血管和微血管病变在冠心病发病机制中的作用2.ESCguidelinesonthemanagementofstablecoronaryarterydisease共识由权威专家精心制作文献中出现冠脉微血管疾病的汇报已半个世纪，但迄今为止，国际尚无针对冠脉微血管病变的指南／共识，而临床工作中对于此病存在一定的误区。，欧洲心脏病学会稳定性冠状动脉疾病治疗指南中正式将此病列入冠心病的临床类型，并提出了初步诊断和治疗提议。自3月起，中华医学会心血管病学分会基础研究学组、介入心脏病学组、女性心脏健康学组及动脉粥样硬化和冠心病学组等四大学组的专家，着手编辑共识。专家组在广泛搜集文献的基础上，通过度工撰写、集体讨论、反复修改并征求资深专家的意见，历经17个月，最终定稿。冠状动脉微血管病变CMVD定义：在多种致病原因的作用下，冠状前小动脉和小动脉的构造和/或功能异常所致的劳力性心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征。注：欧洲心脏病学会稳定性冠状动脉疾病治疗指南中正式将此病命名为微血管功能异常(CMD)。本专家组认为，微血管功能异常一词未能涵盖本病的微血管构造异常，因此提议命名为冠状动脉微血管病变。CMVD:coronarymicrovasculardisease,CMD:coronarymicrovasculardysfunctionCMVD的流行病学目前尚无大样本人群CMVD发生状况的流行病学资料。既往小样本临床研究显示，具有心肌缺血症状但冠脉造影显示非阻塞性病变的患者中，CMVD发生率约为45%-60%。欧洲11223例稳定型心绞痛患者的7.5年随访研究显示：入院时近1／3男性和2／3的女性患者冠脉造影未发现阻塞性冠脉疾病，但这些患者的重要心血管事件和全因死亡率明显高于对照组，推测CMVD也许是导致不良预后的重要原因。在无冠心病病史、心梗、血运重建、冠脉血运重建病史的，PET检查，无心肌灌注显像异常的405例男性和813例女性患者中，以PET测量的冠状动脉血流储备（coronaryflowreserve,CFR）<2作为诊断CMVD的原则。成果显示：51%的男性及54%的女性患者出现心肌负荷灌注显像异常。3.Circulation.Jun17;129(24):2518-27.冠脉循环系统构成4.JoergHerrmann,etal.EuropeanHeartJournal(2012)33,2771–2781冠脉循环系统心外膜动脉+传导动脉（0.5-5mm）毛细血管静脉容量血管10%10%前小动脉（心肌外血管）（200-500um）小动脉（心肌内血管）（﹤200um）25%55%大型小动脉（100-200um）血流刺激中型小动脉（40-100um）管腔内压小型小动脉（﹤40um）心肌代谢冠脉微循环系统

pre-arterioles(200-500μm)

largearterioles(100-200μm)Smallerarterioles(＜40μm)

midium-size

Arterioles(40-100μm)神经原因去甲肾上腺素肾上腺素乙酰胆碱积极脉近端BP毛细血管微静脉远端BP物理原因血管外压迫LVEDPRVEDP血管反应性控制机制内皮细胞肌源性代谢性NOET-1,AngⅡPLC腺苷EDHF凝血恶烷PKCNO前列环素前列腺素H2K+ATPK+ATP决定因素血流量/剪应力腔内压力心肌代谢冠脉微血管（直径<500μm）:冠状动脉血流量是由积极脉和毛细血管床之间的压力差驱动，并通过多种影响微循环的物理和神经原因深入调整;微循环中最重要的生理机制在于通过心脏代谢控制血管张力。5.HerrmannJ,etal.EurHeartJ.Nov;33(22):2771-2782b.调控冠脉微血管的重要通路冠状动脉微循环障碍病理生理学功能改变血管舒张功能受损、收缩功能增强7栓塞8结构改变

血管壁增厚6--平滑肌细胞肥大--中膜胶原沉积--内膜增厚血管外机制--外部挤压--组织水肿--心脏舒张时间减少--动脉粥样硬化的斑块碎片--微栓子--中性粒细胞-血小板聚集物6.Camici,P.G.etal.Nat.Rev.Cardiol.;12(1):48-627.Crea,F.etal.CoronaryMicrovascularDysfunction[M].Italia:Springer,：35-36.8.PrasadA,HerrmannJ.NEnglJMed.;364(5)453-64.CMVD的诊断技术评价冠状动脉微血管功能的血管活性药物评价冠状动脉微血管功能的无创技术评价冠状动脉微血管功能的创伤性技术目前的技术尚无法在人体直接观测微血管既有的技术通过测定心肌血流量、冠脉血流量和冠脉血流储备、微血管阻力来反应冠脉微血管功能冠状动脉血流储备（CFR）1974年Gould初次提出冠脉血流储备(CFR)概念。CFR(Max／Basal,＜2.0为异常）指冠脉靠近最大程度扩张时，冠脉血流量（coronarybloodflow，CBF）或心肌血流量（myocardialbloodflow，MBF）与静息状态下对应指标的比值，是测量冠脉储备功能的整体指标。CFR受到4个原因的影响：-静息状态的冠脉血流量（静息状态血流量增大可使CFR减少）-单位体积心肌内阻力血管的横截面积（管壁增厚可使CFR减少）-冠脉血管外的压力（室壁张力增长可使CFR减少）-冠脉灌注压（血压下降可使CFR减少）CFR：coronaryflowreserv评价冠状动脉微血管功能的血管活性药物

剂量及用法作用机制半衰期副作用内皮非依赖性血管扩张剂

腺苷140μg/Kg/min，静脉内2-16μg/Kg/min，冠状动脉内激活SMC的A2受体10s心动过缓、支气管痉挛双嘧达莫0.56–0.84mg/Kg,静脉内磷酸二酯酶抑制剂（抑制腺苷降解）α=3.4minβ=40minγ=15h心动过缓、支气管痉挛、头痛、脸红、低血压内皮依赖性血管扩张剂

乙酰胆碱10–50μg/min,冠状动脉内激活毒蕈碱性受体，促进一氧化氮释放2min心动过缓、低血压、支气管痉挛通过检测冠脉微血管对血管扩张剂的反应来评估其功能，常用指标是CFR血管扩张剂包括：内皮非依赖型（作用血管平滑肌细胞）及内皮依赖型（作用血管内皮细胞）；乙酰胆碱的双重性：刺激内皮释放NO-扩张血管；结合乙酰胆碱M受体-刺激平滑肌细胞收缩血管（取决于内皮功能正常／异常）；-日本循环器学会&ESC推荐：乙酰胆碱溶于5ml37℃的生理盐水，冠脉内剂量递增式注射。评价冠脉微血管功能的无创性技术经胸多普勒超声(TTDE)--测量LAD远端CFR--与冠脉内多普勒CFR有关良好单光子发射断层扫描（SPECT）--检测CMVD所致的节段性灌注异常正电子发射断层扫描（PET）--测量MBF和CFR心脏磁共振（CMR）--测量MBF和CFR，检出MVO评价冠脉微血管功能的创伤性技术选择性冠状动脉造影-TIMI血流分级-TIMI血流计帧法（TFC）-TIMI心肌显影分级（TMBG）

-心肌显影密度分级（MBG）-TIMI心肌灌注帧数（TMPFC）：我国学者提出温度稀释法

-测量CBF和CFR

-测量微血管阻力指数（IMR）冠状动脉内多普勒血流导丝

-测量CFR

-合用压力导丝测量冠脉微血管阻力（CMR）微循环阻力指数（IMR）（心外膜动脉）（微血管）可进行干预，例如PCI或CABG（微循环阻力指数）)（血流储备分数）心外膜微血管（冠状动脉血流储备）TIMI心肌灌注帧数（TMPFC）我国何奔专家提出的指标，系测量从造影剂进入心肌至排空所需的帧数，可定量评价PCI术后即刻心肌的再灌注水平。TMPFC：TIMImyocardialperfusionframecount9.DingS,PuJ,QiaoZQ,BenHe.etal.CatheterCardiovascInterv.;75:722-32.微循环阻力指数（IMR）IMR是反应微循环阻力高下的指数，IMR值不是阻力的绝对值；冠状动脉充血状态下狭窄病变远端的压力Pd除以传导时间的倒数（1/T）；计算公式：IMR=Pd•T；Pd和T可用带有温度感受器的压力导丝来测量。微血管阻力指数（indexofmicrovascularresistance，IMR）冠脉血流储备（CFR）CFR=最大血流／静息血流--一般使用腺苷或ATP诱发最大充血血流衡量指标：--冠脉血流速度CBFVcm／s--冠脉血流CBFml／min--心肌血流MBFml／min／g反应大血管与微血管功能--在大血管没有明显病变时，CFR减少显示CMD--但大血管微血管疾病并存是，解读成果具有挑战性受年龄／性别／心脏负荷的影响，可做校正冠状动脉微血管功能评价的技术比较技术实用性经济性安全性可重复性操作者依赖性冠状动脉微血管功能完整评价冠状动脉血流定量测定TTDE++++++++++++——+MCE+++++++++++SPECT++++++++++——PET——±+++++++++CMR+++++++++++++++CAG++±+++++—IMR±±±±++++++ICD±±±—+++++++（—）=差；（+）=足够；（++）=好；（+++）=非常好TTDE：经胸多普勒超声；MCE：心肌声学造影；SPECT：单光子发射断层扫描；PET：正电子发射断层扫描；CMR：心脏磁共振；CAG：选择性冠状动脉造影；IMR:冠状动脉微血管阻力指数；ICD：冠状动脉内多普勒在临床疑诊CMVD的患者，在排除心外膜下冠脉狭窄和痉挛病变后，应首先采用静脉注射腺苷或双嘧达莫的措施并选用TTDE、CMR或PET等无创性影像技术测量CFR，目前PET是测量CFR的无创性技术金原则；在上述患者中，如无创性技术测量的CFR≥2.0，可在冠脉注射腺苷前后，采用冠脉内多普勒血流导丝技术测量CFR和CMR，目前冠脉内多普勒血流导丝是测量CFR的创伤性技术金原则；如临床疑诊CMVD但冠脉内多普勒血流测量的CFR≥2.0,应选择冠脉内注射乙酰胆碱的措施，如心外膜下冠脉无痉挛但出现心绞痛症状和缺血型ST-T变化，可诊断为CMVD，同步应立即冠脉内注射硝酸甘油或尼可地尔对抗冠脉微血管的痉挛专家提议（一）不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD（原发性稳定型微血管心绞痛）--原发性稳定型微血管心绞痛--原发性不稳定型微血管心绞痛合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD--稳定型心绞痛--急性冠脉综合征--冠状动脉急诊介入术后CMVD其他类型的CMVD--多种心肌病，积极瓣膜狭窄等冠状动脉微血管病变（CMVD）的分类专家提议（二）原发性稳定性微血管心绞痛的提议诊断原则经典劳力性心绞痛症状但硝酸甘油疗效不佳；静息或负荷状态下心肌缺血的客观证据（ST段压低、心肌灌注缺损或心肌代谢产物增多）但无节段性室壁运动异常；无创或创伤性影像技术测量的CFR<2.0；冠脉造影或CTA检查无明显心外膜下冠脉狭窄(<20%)；排除非心源性胸痛和其他心脏疾病；以上5点为必备条件。如其他条件均具有但CFR≥2.0，可行冠脉内注射乙酰胆碱的激发试验，如心外膜下冠脉无痉挛但出现心绞痛症状和心电图缺血型ST-T变化，可确诊原发性稳定性微血管心绞痛。不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD原发性不稳定型微血管心绞痛定义:临床体现为不稳定型心绞痛或非ST段抬高型AMI并伴有冠脉微血管功能异常的试验室证据，同步排除心外膜下阻塞性和痉挛性冠状动脉病变、一过性冠脉血栓形成、心肌病变或其他心血管疾病的综合征。临床体现：反复发生的胸痛，常出目前静息状态，胸痛时间可长达1～2h，含服硝酸甘油无效，胸痛发作时可记录到缺血型ST-T变化并呈动态演变。5%~10%非ST段抬高急性冠脉综合征患者冠脉造影正常或靠近正常，女性患者这一比例可高达30%，微血管心绞痛是导致这些患者症状的重要原因。专家提议（三）原发性不稳定性微血管心绞痛的提议诊断原则患者有经典不稳定性心绞痛或非ST段抬高型AMI症状但硝酸甘油疗效不佳；心电图缺血型ST-T变化并呈动态演变，血清肌钙蛋白水平可有轻度升高；冠脉造影检查无明显心外膜下冠脉狭窄；冠脉内注射腺苷或静脉注射双嘧达莫测量CFR<2.0；排除冠脉痉挛、一过性血栓形成和急性心肌炎；以上5点为必备条件。如其他条件均具有但CFR≥2.0，可行冠脉内注射乙酰胆碱的激发试验，如心外膜下冠脉无痉挛但出现心绞痛症状和心电图缺血型ST-T变化，可确诊原发性不稳定性微血管心绞痛。合并阻塞性冠脉疾病的CMVD稳定型心绞痛临床体现心绞痛发作时间较长，诱发心绞痛的体力活动阈值变异较大，含服硝酸甘油无效；心绞痛发作程度重于冠狭窄程度所预期的症状；在成功的冠脉介入治疗后初期负荷试验仍呈阳性，提醒存在CMVD，而晚期负荷试验阳性常提醒存在再狭窄病变；在冠脉介入治疗解除心外膜冠脉狭窄病变后，如CFR<2.0或冠脉内乙酰胆碱激发试验后心外膜下冠脉无痉挛但出现经典心绞痛和心电图缺血型ST-T变化，可确诊合并存在的CMVD。急性冠状动脉综合征斑块破裂后激活血小板，导致微栓塞或释放缩血管、促炎和促粘附因子，使微血管阻力升高，而抗血小板药物可改善微血管灌注。合并阻塞性冠脉疾病的CMVD冠脉急诊介入术后CMVD在接受直接PCI治疗的ST段抬高型AMI患者中，如术后心外膜下冠脉再通但心肌再灌注未恢复，称

为无复流或冠脉微血管阻塞（CMVO）。PCI仅为开通手段，开通要到达有效的心肌微循环水平灌注；PCI治疗自身也是以微循环灌注损伤为代价的血管成形治疗；任何PCI都应注意围术期心肌微循环的保护；外膜血管再通≠内膜血管灌注改善。恢复心肌微循环再灌注尽早、完全、持续AMI／PCI治疗关键挽救濒死心肌、缩小梗死范围制止心室重构，保护心室功能减少恶性心率失常发生防止心衰、心源性休克事件减少死亡率，改善临床预后有微循环才有灌注，有灌注才有心肌微循环功能障碍是PCI围术期心梗的关键环节原发性斑块破裂医源性斑块破裂血管活性肽血栓栓塞微栓子斑块碎片心外膜侧支闭塞血小板活化中性粒细胞活化血管收缩微血管功能障碍心脏标记物释放血流减少心肌损伤10.PrasadA,HerrmannJ.NEnglJMed.;364(5)453-6411.JAmCollCardiol;37:9-18AMI再灌注中，微血管功能障碍涵盖原因急性心梗冠脉梗阻心肌再灌注再灌注损伤微血管功能障碍内皮功能局限性血小板／纤维蛋白微血管微血管梗阻动脉痉挛心肌细胞坏死组织炎症释放细胞因子类物质激活黏附物质等变化细胞代谢嗜中性粒细胞释放氧自由基专家提议（四）在阻塞性冠脉病变所导致稳定型心绞痛的患者，如心绞痛发作时间较长、发作程度较重、诱发心绞痛的体力活动阈值变异较大且舌下含服硝酸甘油无效，应考虑到合并CMVD的也许性在冠脉介入治疗解除狭窄病变后，如注射腺苷或双嘧达莫后测量的CFR<2.0或冠脉内注射乙酰胆碱后心外膜下冠脉无痉挛但出现经典心绞痛和缺血型ST-T变化，可诊断合并阻塞性冠脉病变的CMVD在接受直接或择期PCI术后的患者，如TIMI血流分级<3级和/或TMPG<3级，应考虑CMVO的也许性PCI术后出院前SPECT显示心肌局部无灌注区或MRI显示心肌灌注缺损或延迟显像增强，可诊断为CMVO专家提议（五）不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD治疗对于原发性稳定性冠脉微血管疾病的治疗，首先应控制动脉粥样硬化的危险原因，然后可选用β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、尼可地尔、伊伐布雷定、雷诺嗪和ACEI控制心绞痛症状。对于原发性不稳定性冠状动脉微血管疾病的治疗，可选用咪贝拉地尔和法舒地尔治疗。需要开展大样本、随机、双盲、以心血管事件为观测终点的临床研究，以明确原发性冠状动脉微血管疾病的最佳治疗措施。原发性微血管心绞痛的治疗危险原因的控制--高血压首选ACEI、ARB治疗，奈比洛尔和卡维地洛也可改善冠脉微血管功能。--高胆固醇血症应用他汀，口服降糖药或应用胰岛素控制血糖可改善冠脉微血管内皮功能。肥胖患者可通过减重改善CFR。抗心肌缺血的经典药物--一线治疗药物β阻滞剂或非二氢吡啶类钙拮抗剂。若不能耐受β阻滞剂可用伊伐布雷定替代--钙离子拮抗剂对以微血管痉挛为主的心绞痛疗效好，而增长CBF的效果较差。--硝酸酯类药物对合并存在心外膜下冠脉狭窄和痉挛的患者效果好，但对单纯的CMVD疗效较差。抗心肌缺血的其他药物--尼可地尔可有效扩张心外膜下冠脉和冠状小动脉，改善心绞痛症状和心电图运动试验成果，应作为冠脉微血管心绞痛治疗的首选推荐药物。专家提议（六）在接受直接PCI治疗的STEMI患者，如冠脉血栓负荷较重可使用血栓抽吸术；在大隐静脉桥血管介入术中可使用远端和近端保护装置，以减少无复流的发生。在接受直接PCI治疗的STEMI患者，术前或术中应用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂、腺苷、尼可地尔、维拉帕米、地尔硫卓、硝普钠、山莨菪碱、前列地尔、曲美他嗪、通心络等药物可减少CMVO的发生率。在接