儿童原发肾病综合征诊治进展

小朋友原发肾病综合征诊治进展中国医科大学附属第一医院黄耀国一、诊断原则

１.大量蛋白尿:２４h尿蛋白定量≥50mg/kg或晨尿蛋白/肌酐（mg/mg）≥2.0，1周内3次晨尿蛋白定性（＋＋＋）～（＋＋＋＋）

２.低蛋白血症：血清白蛋白低于25g/L

３.高脂血症：血清胆固醇高于5.7mmol/L

４.不一样程度的水肿以上四项中以1和2为诊断的必要条件

诊断方面二、临床分型１．根据临床体现可分为如下两型：

（１）单纯型NS（simpletypeNS）

（２）肾炎型NS（nephritictypeNS）*有关高血压的原则指南：≥3次于不一样步间点测量的收缩压和（或）舒张压值不小于同性别、年龄和身高的小朋友青少年血压的第95百分位数指南：学龄小朋友≥130/90mmHg（1mmHg=0.133kPa），学龄前儿

童，120/80mmHg指南较为简朴，以便易记，而指南高血压的原则更精确和科学高血压原则参照米杰等刊登的“中国小朋友青少年血压参照原则的研究制定”

诊断方面二、临床分型１．根据临床体现可分为如下两型：

(１)单纯型NS(simpletypeNS)

(２)肾炎型NS(nephritictypeNS)*有关肾功能不全的原则指南只提及“肾功能不全”，未提供详细的数据指标。对应的指南解读中提议参照珠海会议有关小儿肾功能诊断的指标。国内同行和学组委员认为该原则在临床应用实用性不强，也未详细标明哪一期合用第8版《诸福棠实用儿科学》则描述为“持续性氮质血症，BUN＞10.7

mmol/L，并排除由于血容量局限性所致”指南由于目前缺乏有关临床证据支持，尚不能到达共识，提议参照上述肾功能诊断的指标

诊断方面二、临床分型２．按激素的治疗反应可分如下三型：

（1）激素敏感型NS(SSNS)：以泼尼松足量［2mg/(kg.d）或60mg/(m2.d)］治疗≤4周尿蛋白转阴者

（2）激素耐药型NS(SRNS)：以泼尼松足量治疗＞4周尿蛋白仍阳性者。又可分为初治耐药和迟发耐药。后者指激素治疗1次或多次缓和后，再次激素治疗＞4周尿蛋白仍阳性者

(3)激素依赖型NS(SDNS)：对激素敏感，但持续两次减量或停药2周内复发者

*有关激素敏感性的界定指南沿用指南的诊断原则对激素与否敏感界定在足量激素治疗4周尿蛋白与否转阴在判断时应注意：(１)初始激素的使用与否足量；(２）与否存在其他合并药物的影响如利福平、苯妥英钠等

诊断方面三、复发与频复发１.复发：持续3d，24h尿蛋白定量≥50mg/kg，或晨尿的尿蛋白/肌酐（mg/mg）≥2.0，或晨尿蛋白由阴性转为（＋＋＋）～（＋＋＋＋）２.非频复发：初次完全缓和后6个月内复发1次，或1年内复发1～3次３.频复发（FR）：指病程中六个月内复发≥２次，或１年内复发≥4次

*有关有关频复发（FR）的的界定指南将病程中六个月内复发≥2次，或1年内复发≥３次的NS定义为FRNS指南将病程中六个月内复发≥2次，或1年内复发≥４次的NS定义为FRNS

诊断方面四、PNS的转归鉴定

１.未缓和：晨尿蛋白≥（＋＋＋）。

２.部分缓和：晨尿蛋白阳性[≤(＋＋)]和（或）水肿消失、血清白蛋白不小于25g/L

３.完全缓和：血生化及尿检查完全正常

４.临床治愈：完全缓和，停止治疗＞３年无复发

诊断方面五、我国NS患儿肾穿刺活检指征及有关注意事项

1.适应证：（1）迟发激素耐药者（2）高度怀疑病理为非微小病变者（3）接受钙调磷酸酶克制剂治疗过程中出现肾功能下降者２.对尚未开展小朋友肾活检的单位，提议将具有肾活检指征的患儿转诊至已开展小朋友肾活检的医疗机构诊断方面一、初发NS的治疗

1.诱导缓和阶段:足量泼尼松2mg/(kg.d)(按身高的原则体重计算)或60mg/(m2.d)，最大剂量60mg/d，先分次口服，尿蛋白转阴后改为晨顿服，共4～6周

2.巩固维持阶段：泼尼松2mg/kg（按身高的原则体重计算），最大剂量60mg/d，隔日晨顿服，维持4～6周，然后逐渐减量，总疗程9～12个月

治疗方面一、初发NS的治疗

*有关初发NS激素使用的最大剂量指南提及激素的用量有性别和年龄的差异：对>4岁的男童激素最大剂量可用到80mg/d指南将指南中NS前6周诱导缓和期激素最大剂量“80mg/d”修订为“60mg/d”

治疗方面一、初发NS的治疗

*有关NS诱导缓和期的激素疗程指南强调“足量、足疗程（即6周）”原则，并且指出尽管6周的激素诱导治疗会增长不良反应的发生几率，但肾病的复发率下降指南提议足量激素诱导2周内尿蛋白就已完全缓和的患儿，诱导缓和期的疗程可为4周；若足量激素诱导治疗>２周尿蛋白才完全缓和的患儿，诱导缓和的疗程为6周

治疗方面一、初发NS的治疗

*有关维持缓和期的激素疗程指南仍提议参照指南，将激素总疗程维持在9～12个月*有关初发NS使用激素联合环孢素A指南提议对部分初发NS患儿使用该方案指南取消推荐该方案

治疗方面二、非频复发NS的治疗

１.积极寻找复发诱因，积极控制感染，部分患儿控制感染后可自发缓和

２.激素治疗：(1)重新诱导缓和：泼尼松２mg/(kg.d)或60mg/m2，最大剂量60mg/d，分次或晨顿服，直至尿蛋白持续转阴3d后改为1.5mg/kg或40mg/m2，隔日晨顿服４周，然后用４周以上的时间逐渐减量

（2）在感染时增长激素维持量：患儿在巩固维持阶段患上呼吸道或胃肠道感染时改隔日口服激素治疗为同剂量每日口服，连用7d，可减少复发率治疗方面三、FRNS/SDNS的治疗治疗目的：防止复发、防止激素严重不良反应

治疗方面三、FRNS/SDNS的治疗１.激素的使用（1）拖尾疗法：同非频复发重新诱导缓和后泼尼松每４周减量0.25mg/kg，予以能维持缓和的最小有效激素量（0.25～0.5mg/kg），隔日口服，连用9～18个月（2）若隔日激素治疗出现反复，可用能维持缓和的最小有效

激素量（0.25～0.5mg/kg），每日口服治疗方面三、FRNS/SDNS的治疗

１.激素的使用（3）有关上呼吸道或胃肠道感染时激素的使用指南和指南均指出：在巩固维持阶段发生上呼吸道或胃肠道感染时，改隔日口服激素治疗为同剂量每日口服，持续５～７d，可有效减少复发率在呼吸道或胃肠道感染时未及时改隔日激素口服为每日口服，出现尿蛋白阳性。指南提议：发生上述状况时，仍可改隔日激素为同剂量每日顿服，直到尿蛋白转阴2周后减为隔日剂量。如尿蛋白持续不转阴，重新开始诱导缓和或加用其他药物治疗治疗方面三、FRNS/SDNS的治疗

１.激素的使用：（４）纠正肾上腺皮质功能不全：对SDNS患儿可予ACTH0.4U/(kg.d)（总量不超过25U）静滴3～5d，然后激素减量，同步再用1次ACTH以防复发。每次激素减量均按上述处理，直至停激素近年国内报道的ACTH使用方法:1U/(kg.d)（最大剂量控制在50U如下），静滴3～5d为1疗程，每月１疗程。用2个疗程后，激素每月减量1.25～５mg。一般ACTH用６个疗程或激素减停后继续用ACTH治疗２个疗程

治疗方面三、FRNS/SDNS的治疗

2.免疫克制剂治疗（1）环磷酰胺(CTX)：①口服疗法：2～3mg/(kg.d)，分2～3次，疗程8周；②静脉冲击疗法：8～12mg/(kg.d)，每２周连用２d，总剂量≤168mg/kg或500mg/m2，每月1次，共6次；用药期间需水化碱化治疗（用1/4～1/5张力液30～50ml/kg，液体量控制在1000ml/m2，以维持足够尿量，防止出血性膀胱炎），应注意多饮水

治疗方面三、FRNS/SDNS的治疗

2.免疫克制剂治疗（1）环磷酰胺(CTX)：*有关CTX时需注意和指南均指出：CTX治疗FRNS疗效优于SDNS7岁以上者优于年幼儿

：年龄＞5.5岁效果很好，缓和率为34%，而＜5.5岁缓和率为9%

：＜3.8岁２年缓和率为17.2%，3.8～7.5岁的缓和率为30%，＞7.5岁缓和率可达45%指南环磷酰胺累积总剂量应≤168mg/kg；指南环磷酰胺累积总剂量应≤200mg/kg指南推荐最佳在患儿处在缓和期，尿量可且能耐受水化的状况下使用环磷酰胺治疗，由于当环磷酰胺用量不小于10mg/(kg.d)时，考虑到环磷酰胺引起的不良反应，需注意水化

治疗方面三、FRNS/SDNS的治疗

2.免疫克制剂治疗（1）环磷酰胺(CTX)：*有关CTX时需注意指南CTX累积总剂量应≤168mg/kg；指南CTX累积总剂量应≤200mg/kg指南推荐最佳在患儿处在缓和期，尿量可且能耐受水化的状况下使用CTX治疗，由于当CTX用量不小于10mg/(kg.d)时，考虑到CTX引起的不良反应，需注意水化Fu等31最新荟萃分析显示CTX应用后复发率低于TAC、CsA和MMF1[1]FuHD，QianGL，JiangzY．Comparisonofsecond-lineimmunosuppressantsfhchildhoodrefractor)，nephmticsyndmme：asystematicreviewaIldnetworkmeta-analysis[J]．JInvestingMed，，65(1)：65．71治疗方面三、FRNS/SDNS的治疗

2.免疫克制剂治疗（2）他克莫司（TAC）：0.05～0.15mg/(kg.d)，1次/12h，空腹，维持血药谷浓度5～10μg/L，疗程12～24个月

*应用TAC时需注意指南提议从小剂量开始，0.05mg/(kg.d)，1次/12h，于服药后1周查TAC血药谷浓度，维持谷浓度在5～10μg/L，本次修订将监测血浓度时间由1～2周改为1周，是由于根据药代动力学服药3d即可到达稳态浓度，监测血浓度时间改为1周时，既能到达血浓度检测规定，又可以尽早实现必要的剂量调整，节省患儿等待调整药物的时间治疗方面三、FRNS/SDNS的治疗

2.免疫克制剂治疗（2）他克莫司（TAC）：0.05～0.15mg/(kg.d)，1次/12h，空腹，维持血药谷浓度5～10μg/L，疗程12～24个月

*应用TAC时需注意诱导期6个月，治疗6个月如未获得完全缓和则可停药，如获得部分缓和可继续使用药物至12个月；蛋白尿缓和后渐减量，每3个月减25%，低剂量维持12～24个月病情稳定期，TAC小剂量维持期间不需要测浓度，最长报道使用时间为80个KDIGO肾小球肾炎指南提议TAC联合小剂量激素，疗效高于单独使用TAC治疗方面三、FRNS/SDNS的治疗

2.免疫克制剂治疗（2）他克莫司（TAC）：0.05～0.15mg/(kg.d)，1次/12h，空腹，维持血药谷浓度5～10μg/L，疗程12～24个月

*应用TAC时需注意TAC疗效与服药时间、高脂血症、TAC代谢的基因型等亲密有关。故规定服药时间为进食前1h或进食后2～3h，限制高脂肪饮食；同步可在用药前检测患儿的TAC代谢酶细胞色素P450（CYP3A5）基因第三内含子A6986G，突变型为3/3型（即G/G）较1/1（即A/A）与1/3型（即A/G）浓度更轻易到达治疗浓度当肾功能迅速下降、血肌酐增长与尿蛋白减少相分离、接受TAC2年以上时应考虑肾活检及时发现肾毒性的组织学根据治疗方面三、FRNS/SDNS的治疗

2.免疫克制剂治疗（2）他克莫司（TAC）：0.05～0.15mg/(kg.d)，1次/12h，空腹，维持血药谷浓度5～10μg/L，疗程12～24个月

*应用TAC时需注意TAC不良反应包括：腹泻、惊厥发作、严重感染、可逆性后白质脑病等，当发生上述不能耐受的不良反应时应停药TAC治疗过程中要注意监测肾功能（包括肾小管功能），诱导期6个月，假如血Cr较基础值增高>30%(即便这种增长在正常范围内)或伴有肾小管功能异常时，应将TAC剂量减少25%～50%或停用；当肾功能迅速下降、血肌酐增长与尿蛋白减少相分离、接受TAC2年以上时应考虑肾活检治疗方面三、FRNS/SDNS的治疗

2.免疫克制剂治疗（3）环孢素A（CsA）：4～6mg/(kg.d)，1次/12h，维持血药谷浓度80～120ng/ml，疗程12～24个月*应用CsA时需注意提议CsA用于不能耐受TAC治疗的患儿指南：CsA用量3～7mg/(kg.d),调整剂量使血药谷浓度维持在80～120ng/ml，诱导期3～6个月，疗程12～24个月指南：诱导期即前６个月，维持CsA的谷浓度为80～120ng/ml，之后缓慢减量，每月减少0.5mg/kg或每3个月减25%，减至1mg/(kg.d)时维持，维持谷浓度为60～80ng/ml

治疗方面三、FRNS/SDNS的治疗

2.免疫克制剂治疗（4）霉酚酸酯（MMF）：20～30mg/(kg.d)，每12小时口服1次，每次最大剂量不超过１g，诱导期4～6个月，诱导剂量后每3～6个月减少10mg/(kg.d)维持治疗，总疗程12～24个月。

*MMF诱导期4～6个月，指持续使用MMF4个月尿蛋白减少者，需继续持续使用6个月*如持续使用MMF4个月无效者可列为MMF耐药

治疗方面三、FRNS/SDNS的治疗

2.免疫克制剂治疗（5）利妥昔单抗：国内外指南均提议当其他免疫克制剂无效或引起不良反应严重时可考虑使用，详细使用措施及疗程无统一规范①专家共识提议使用措施：375mg/(m2.次），静脉输注，每周1次，共1～4次；也可每六个月1次静脉输注。②监测CD20阳性细胞计数，初次检测低于100个/ml暂不输注，治疗过程中注意过敏反应及生命体征监测，六个月内监测继发少见菌感染。治疗方面三、FRNS/SDNS的治疗

2.免疫克制剂治疗（6）长春新碱：1mg/m2，每周1次，连用4周，然后1.5mg/m2，每月1次，连用4个月*指南和指南在霉酚酸酯、利妥昔单抗、长春新碱三种免疫克制剂上的使用方法、适应症及注意事项上无变化治疗方面三、FRNS/SDNS的治疗

2.免疫克制剂治疗（7）其他免疫克制剂：①咪唑立宾：5mg/(kg.d)，分两次口服，疗程12～24个月。近年研究表明，咪唑立宾能减少SDNS或FRNS患儿的尿蛋白，减少激素用量，提高缓和率。*指南不提议使用咪唑立宾

②硫唑嘌呤：与单纯激素治疗和安慰剂治疗相比，其治疗在6个月时的复发率无差异，及指南均不提议应用③苯丁酸氮芥：指南“很少推荐应用临床”，指南将其删除。治疗方面三、FRNS/SDNS的治疗

３.免疫调整剂：左旋咪唑：2.5mg/kg，隔日口服，疗程12～24个月。应用左旋咪唑时需注意：①一般作为激素辅助治疗，合用于常伴感染的FRNS和SDNS②与单纯激素治疗相比，加用左旋咪唑可减少SDNS和FRNS复发风险③左旋咪唑治疗6个月以上，其降复发效果与口服CTX治疗相似，可减少6、12、24个月复发风险④左旋咪唑在治疗期间和治疗后均可减少复发率，减少激素的用量，在某些患儿可诱导长期的缓和

*指南和指南在左旋咪唑的使用方法及注意事项上无变化

治疗方面四、SRNS治疗

治疗目的：诱导和维持蛋白尿缓和而防止药物不良反应

治疗方面四、SRNS治疗

１.激素的使用激素序贯疗法：以大剂量甲泼尼龙[15～30mg/(kg.d)]冲击治疗，每天1次，连用3d为1疗程，提议最大剂量不超过1.0g，冲击治疗结束后继续使用泼尼松2mg/(kg.d)11d（大剂量甲泼尼龙冲击+足量口服共2周），假如尿蛋白转阴，参照SSNS进行泼尼松减量；如尿蛋白仍阳性，提议行肾活检，再根据不一样病理类型选择免疫克制剂，同步泼尼松隔日晨顿服2mg/kg（泼尼松最大剂量不超60mg），随即每2～4周减5～10mg，再以一种较小剂量长期隔日顿服维持，少数可停用

治疗方面四、SRNS治疗

１.激素的使用*指南解读指出：在实际操作中，由于大剂量甲泼尼龙

冲击治疗也许导致严重后果，如感染、高血压、惊厥等，故提议严格控制剂量，提议不超过500mg，掌握适应证与禁忌证治疗方面四、SRNS治疗

2.在缺乏肾脏病理检查的状况下的治疗

采用小剂量泼尼松与钙调神经磷酸酶克制剂（CNIs）联合作为SRNS的首选治疗药物，疗程至少6个月，如无效则停止使用；此外可选择大剂量环磷酰胺（CTX）冲击治疗

*指南将CTX作为CNIs之后的选择，是根据近6年的多种RCT及回忆性分析的结论，CTX的缓和率低于CNIs*荟萃分析显示CTX疗效不优于单用激素，口服与静脉疗效相似、较钙调磷酸酶克制剂差

治疗方面四、SRNS治疗

3.根据不一样病理类型的治疗方案

SRNS病理类型：微小病变(MCD)局灶节段性肾小球硬化(FSGS)系膜增肾小球肾炎(MsPGN)膜增生性肾小球肾炎(MPGN)膜性肾病(MN)*MCD初治时见，少部分患儿出现激素耐药，但由于小朋友NS大部分体现为MCD，基数较大，部分反复肾活检成果显示MCD也许为FSGS的初期变化，故MCD在SRNS中约占10%～20%治疗方面四、SRNS治疗

3.根据不一样病理类型的治疗方案

（1）微小病变(MCD)首选钙调神经磷酸酶克制剂（CNIs）如他克莫司或环孢素A进行初始治疗环磷酰胺（CTX）作为CNIs之后的选择

治疗方面四、SRNS治疗

3.根据不一样病理类型的治疗方案

（2）局灶节段性肾小球硬化(FSGS)首先采用CNIs进行治疗激素联合CTX治疗：大剂量甲泼尼龙冲击1～3疗程后，序贯泼尼松口服联合CTX静脉治疗（疗程6个月～1年），17%的患儿获完全缓和；不推荐口服环磷酰胺治疗

治疗方面四、SRNS治疗

3.根据不一样病理类型的治疗方案

（2）局灶节段性肾小球硬化(FSGS)利妥昔单抗(RTX)：RTX对SRNS疗效有限，完全缓和率约为30%2最新荟萃分析显示RTX联合CsA与单用CsA比较疗效无明显差异3RTX对CNIs治疗有效者似乎疗效很好4

[2]GulatiA，SinhaA，JordanSC，eta1．Emcacyandsafety，0ftreatmentwithrituimabfordifficultsteroid-resistantanddependentnephmticsyIIdrome：multicentricreport[J]．clinJAmsocNephml，，5(12)：2207-2212．[3]HodsonEM，Wongsc，WillisNs，eta1．Interventionsforidiopathicsteroid-resistantnephmticsyndromeinchildren[J/CD]．CochmneDatabaseSystRev，，10：[4]sinhaA，BhatiaD，GulatiA，eta1．Efficacyandsafetyofrituximabinchildrenwitlldifficult-to-treatnephroticsyndrome[J]．NephrolDialTransplant，，30(1)：96-106．

治疗方面四、SRNS治疗

3.根据不一样病理类型的治疗方案

（2）局灶节段性肾小球硬化(FSGS)尚有以长春新碱冲击、吗替麦考酚酯（MMF）口服等治疗的报道，有一定的临床疗效，但目前尚无很好的临床证据

治疗方面四、SRNS治疗

3.根据不一样病理类型的治疗方案

（3）系膜增肾小球肾炎(MsPGN)目前国内外尚缺乏有效的治疗方案，可参照选用激素联合静脉CTX冲击、CsA、TAC等治疗。（4）局灶节段性肾小球硬化(FSGS)可选用大剂量甲泼尼龙冲击序贯泼尼松和CTX冲击，也可以考虑选用其他免疫克制剂如CsA、TAC、MMF，前述几种药物的选择有待于多中心研究

治疗方面四、SRNS治疗

3.根据不一样病理类型的治疗方案

（5）膜性肾病(MN