2024慢性乙型病毒性肝炎的实验室检查、临床诊断、治疗

2024慢性乙型病毒性肝炎的实验室检查、临床诊断、治疗

说起病毒性肝炎，乙肝毫无疑问是危害最大的，随着乙肝疫苗的使用和治

疗药物的开发，乙型肝炎病毒（HBV）感染率逐年下降。但由于我国人口

基数大，目前依然没有摘掉〃肝炎大国〃的帽子并面临巨大的挑战。

作为肝病科或传染病专业专科医生，掌握各型病毒性肝炎发病机制、流行

病学史、流行过程及影响因素、实验室检查、临床诊断以及治疗，有助于

更好的开展临床工作。

一、实验室检查

1、HBV血清学检测

传统HBV血清学标志物包括HBsAg、抗・HBs、HBeAg、抗・HBe、抗-HBc

IgM,以上五项合成为乙肝五项，俗称为''乙肝两对半

表1HBV血清学指标的定义

■目名粽酶意义

乙肝表面抗原HBsAgHBV-

定量检测反映长痛分明与疲的风脸，蹲8干扰哂7

乙肝表面抗体fit-HBs保护性抗体,H箭HBV免疫力,见于乙亶肝炎康蝮期及按K乙

肝肝炎及的

乙肝病毒e抗原HBeAg体内痛■蝮制活联.传染性餐

乙肝病毒e抗体I.eM原消失，e抗体出现.乙肝翕■震制活动曲；

2第c区变异.无去产生由原,但修•活动并没有茶少

乙肝痛易核心抗体抗・HBcIgM见于急性乙31肝炎，可持亦约,慢性性液作

抗-HBcIgG主要是IgG抗体,只要必1HBV.不论■•蜃否被清险.此

抗体通常为阳性

表2乙肝五项的临床意义

HBsAgHBsAbHBcAgHBeAbHBeAb临床意义

—————未感染HBV

——一—急性HBV感染早期：慢性HBV携带者

—一——染过乙肝或注射过疫苗,现已具有免疫

力

———急性HBV感染早期，HBV更制活跃，传染

性强

———♦急性或慢性乙肝

—♦—HBV感架恢灾阶段

——一HBV感染恢灾阶段

———♦♦乙肝感染恢复期,HBsAb出现前阶段,HBV

低度复制

——大三阳,急性或慢性乙肝，HBV发制活跃.

传染性强

——小三阳,急性或慢性乙肝,HBV发制减弱.

传染性较弱

2、HBV病毒学检测

（1）HBVDNA定量

主要用于评估HBV感染者病毒复制水平，是抗病毒治疗适应证选择及疗

效判断的重要指标；

HBVDNA定量采用实时定量聚合酶链反应法（PCR），随着检测试剂灵

敏度的提高,目前检测下限可达10〜20IU/ml甚至更低;

对筛查出的HBsAg阳性者,以及已经开始抗病毒治疗的CHB患者,采用

高灵敏的实时定量PCR方法检测HBVDNA，有助于筛选出低病毒载量的

患者，以便尽早开始抗病毒治疗或及时调整治疗方案。

（2）HBV基因型

目前，可鉴定出至少9种基因型（A型至I型）和1种未定型（J型），

一些基因型可分数种基因亚型；

我国以B基因型和C基因型为主；

检测HBV基因型有助于预测干扰素疗效，判断疾病预后。

（3）耐药突变株检测

HBV可以在慢性持续性感染过程中发生自然变异，也可因抗病毒药物治疗

诱导而产生病毒变异，以上均可导致对抗病毒药物敏感性下降从而发生耐

药；

HBV突变率较高，逆转录酶区的突变多与核甘（酸）类似物（NAS）耐药

有关,前S/S区、基本核心启动子区、前C/C区的部分突变可能与发生急

，的干功能衰竭和肝细胞癌（HCC）有关。

3、HBV新型标志物检测

（1）HBVRNA:被认为与肝胞内cccDNA转录活性有关。是否可以作为

替代指标反映NAs治疗中（病毒学抑制）或HBsAg消失后肝内病毒的

转录活性仍有待探索。

（2）HBcrAg:包含HBcAg、HBeAg、p22蛋白质的复合标志物，与肝

细胞内cccDNA转录活性有关。有研究探讨区分疾病分期及预测干扰素抗

病毒疗效、核甘(酸)类似物(NAs)停药后复发和HBsAg消失、HCC

发生风险等应用。

(3)抗-HBc定量：有研究其水平与肝组织炎症和纤维化程度正相关。此

外有研究讨论了其在划分疾病分期、预测抗病毒疗效、停药后复发、预测

预后等方面的应用价值。

4、血清生物化学检测

(1)ALT和AST:可在一定程度上反映肝细胞损伤程度。对于长期病毒

抑制但仍有ALT升高者，应进一步分析其原因。

(2)总胆红素：与胆红素生成、摄取、代谢和排泄有关，胆红素升高的

主要原因包括肝细胞损伤、肝内外胆管阻塞、胆红素代谢异常和溶血。

应注意鉴别其他原因所致胆红素异常，特别是Gilbert综合征引起的非结

合胆红素升高和Dubin-Johnson综合征引起的结合胆红素升高，可以通

过基因检测和肝脏病理测定进行鉴别。

(3)血清白蛋白：反映肝脏合成功能，肝硬化和肝衰竭患者可有血清白

蛋白水平下降。白蛋白水平同时也受到营养状况等因素的影响。此外，还

应注意鉴别蛋白丢失所致的白蛋白水平降低，如肾病综合征和蛋白丢失性

肠病。

(4)血清Y-谷氨酰转移酶(GGT):正常人血清中GGT主要来自肝脏,

酒精性肝病、药物性肝病、胆管炎和肝内外胆汁淤积时可显著升高。

(5)血清碱性磷酸酶(ALP):缺乏肝脏特异性，胆汁刺激ALP合成,

其升高是否为肝源性需参考GGT或ALP同工酶水平升高加以确认。

(6)甲胎蛋白及其异质体L3:是诊断HCC的重要指标。

应注意甲胎蛋白升高的幅度、动态变化，以及其与ALT和AST的消长关

系，并结合临床表聊口肝脏影像学检查结果进行综合分析。

(7)凝血酶原时间(PT)、凝血酶原活动度(PTA)及国际标准化比值

(INR):反映肝脏凝血因子合成功能，对判断疾病进展及预后有重要价

值。

(8)维生素K缺乏或拮抗剂-诱导蛋白(PIVKA-H):诊断HCC的另一

个重要指标，可与甲胎蛋白互为补充。

5、肝纤维化无创检查技术

表3肝纤维化常见的血清学指标

检壹项目用于公式优点缺点

AST顺i箱肝纤(AST/AST正m1±JR易获取，准确定较低

ffitt(APRI)评分堆化碗xlOO)/PIT简隼、实用

肝纤维化4因子指评估肝纤FIB-4-*ft»(^)vAST/»3J5肝杆维化和简单、实用动态变化不帧准

数(FIB-4)维化理S(PLTxALT1/2)MetaviriF3蝌纤雄化

<1.45网铝F3逆转及卷床结局

肝纤四项透明质酸、m型前胶原肽、W型胶原、期施蜜白等

均可反映肝纤雌发生情况

其他指标GGT-PU比值.胞体积分硒度-血4板比值、

GP73联合ASIGGT、血清壳多糖酹辨蛋白1

(CHI3L1)

表4常用的无创检查方法

目■于M于优点

“超声技枷(TE)•dMHE炎症砒1

LSM一点剪切®删El(P-SWE)<€IO9IMHWt£5用广泛汁於安

“二雄剪切及Atl成像(2D-多并因K2)

SWE)-TE络事削谈和合

SBAH&TB水平等

*

磁共明•性成像(MR£)评小肝肝检化程度更全面nuts*.人员.价1

耽，未WM曲

WA值TE除外(<21kPa)凶«事・学©«勤面肝■化.

SSMCM(>50kP»)lSM<20kP1.PLT>1S0M101A

且SSMS46kP«可除州MM

S:免去H■蒲鱼.

6、影像学检查

影像学检查的主要目的是监测慢性HBV感染的疾病进展，包括了解有无

肝硬化及门静脉高压征象,发现占位性病变并鉴别其性质，通过动态监测

及时发现和诊断HCCO

表5肝占位性病变评估

7、病理学检查

慢性HBV感染者肝组织检查的主要目的是评价肝脏炎症坏死及纤维化程

度，明确有无肝硬化并排除其他肝脏疾病，从而为确定诊断、判断预后启

动治疗和监测疗效提供客观依据；

免疫组织化学染色可检测肝组织内HBsAg和HBcAg的表达；

核酸原位杂交法或PCR法可检测组织内HBVDNA或cccDNAo

对于慢性HBV感染者的肝组织炎症坏死分级和纤维化分期，国际上常采

用基于KnodelLScheuer评分系统基础上细化的Metavir或Ishak评分

系统。其中»2为显著肝纤维化，全F3为进展期肝纤维化。

我国沿用的评分系统为慢性肝炎分级（G0~4）、分期（S0~4）系统。

Laennec肝硬化分期根据再生结节大小和纤维间隔宽度及疏密情况，将肝

硬化（MetavirF4）细分为4A、4B和4C三期。

表7国内外纤维化程度评分对照表

分期中国慢性肝炎分级分蜩系统Metavirif分系统Ishak停分系统

so无肝阡悔化。分无肝纤飨化。分Jtfffftt化

册骗"推性"”.但无"瘫

SI汇管区阡憧性/大।分1分部分汇看区"惟住少大.伸或不伸蚯忏懵川・

工管区・m阡椎化.忏飨■胆电.工管火忏爆性/大♦少U忏值

S22分2分IfH汇优区纤缗性V大.伴或不伸败”维阿・

但小叶皓构保留MRI

”值网■伸小叶m构豪乱,但无牧U轩雄同■.伴耳时储构承乱.名U汇管K纤It性少大.偶HICUK-M：管区

S33分3分

肝硬化影唆但£肝硬化再成

汇H区阡维性/大.传X■的P-PKiT管区•中

S4口则肝硬化分肝硬化分

44央QH（P-C）纤

肝硬化HII的冉P或P/纤傅IMRI.U更硬化ft»节（拿

ftANH5分完全肝硬化）

肝健化6分・I・或自定的肝硬化

表8国内外常用慢性肝炎组织学炎症程度评分对比表

中—X/分bhak

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二、临床诊断

表9HBV感染不同状态下的临床特征和病理特征

临床诊断临床特征病理特征

雌HBV携带痛“HBV-DNA较高(>2x107IU/ml)无明显炎症坏死或纤维化

•・血清HBsAg较高(>1xlO<lU/ml)

“HBeAg阳性，血清ALTIQAST持续正常

非:勘性H8sAg-HBsAg阳性、HBeAg蝌、抗-HBe阳组织活动指数（HAI）评分<4或根据其

携带状态性他半定量计分系统判定病变轻微

-HBVDNA阴性、HBsAg<1000IU/ml

•,AIT和AST持续正常；影像学无肝硬化

HBeAgPBUCHB-HBsAgPEH.HBeAg雌、HBV

DNA阳性有明显炎症坏死，或肝组织学/无创端

」伴有ALT持续或反复异常提示有明显纤维化QF2）

HBeAg阴性CHB-HBsAgPE性、HBeAg艇、HBV

DNA阳性

“多同时伴有抗-HBe阳性

」伴有AIT持续或反复异常

隐匿性HBV感染HBsAg阳性，但血清和/或肝组织中HBVDNA阳性.

OBI

乙型肝炎肝硬化的诊断应符合下列（1）和（2）（病理学诊断），或（1）

和（3）（临床诊断）。

图1乙型肝炎肝硬化的临床诊断

肝硬化分期：临床上常根据是否曾出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血

和肝性脑病等严重并发症，将肝硬化分为代偿期及失代偿期。

表10肝硬化分期

代偿期肝硬化失代偿期肝硬化再代偿

腹水XV病因消除或控制的基础上，

至少1年

食管胃底前脉曲张破裂出血X一耐水（不用利庇剂）

一无肝性脑病（不用乳果糖或

X利福昔明）

一无消化道出血

病理或临床诊断肝硬化V

V一伴稳定的肝功能改善

Child-Pugh颂B级或C级A级

三、慢性乙型病毒性肝炎的治疗

总体目标：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏

纤维组织增生。延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发

症的发生改善患者生活质量，延长其生存时间。对于部分适合条件的患者,

应追求临床治愈（又称功能性治愈）。

（-）抗病毒治疗

1、适应证

依据血清HBVDNA（推荐使用高灵敏度检测技术）、水平和肝脏疾病严

重程度，同时结合年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进

展风险，决定是否需启动抗病毒治疗。

图2慢性HBV感染抗病毒治疗适应证的选择流程图

2、需要关注的问题

排除ALT升高的其他原因：其他病原体感染、药物或毒物服用史、乙醇服

用史、脂肪代谢紊乱、自身免疫性肝炎、肝脏淤血或血管性疾病、遗传代

谢性肝损伤、全身性系统性疾病等。

ALT治疗阈值目前仍较难达成共识。从扩大治疗、提高治疗覆盖率的角度

出发，建议降低ALT治疗阈值，以进一步减少相关的肝脏炎症、纤维化、

肝硬化、HCC及肝病相关死亡。国际多部指南将ALT治疗阈值定为男性

30U/L、女性19U/L,但该ALT治疗阈值是否适用于中国CHB患者尚待

进一步证实。

HBVDNA阴性的代偿期肝硬化患者，如果不抗病毒治疗HCC累积发生

率显著高于接受抗病毒治疗的其他患者，建议积极抗病毒治疗。

3、推荐意见

推荐意见1:对于血清HBVDNA阳性,ALT持续异常,且排除其他原因

所致者，建议抗病毒治疗。

推荐意见2:对于血清HBVDNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合

下列情况之一，建议抗病毒治疗：（1）有乙型肝炎肝硬化家族史或HCC

家族史；（2）年龄>30岁；（3）无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存

在明显炎症（G>2）或纤维化（F>2）;（4）HBV相关肝外表现（如HBV

相关性肾小球肾炎、血管炎等）。

推荐意见3:临床确诊为代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，无论其

ALT和HBVDNA水平及HBeAg阳性与否，均建议抗病毒治疗。同时应

注意寻找并治疗肝硬化的其他病因（如酒精、肥胖、糖尿病、自身免疫或

遗传代谢性肝病等）。

（二）NAs治疗

表11常用药物

・马酸・诺福有一强效皿制病・黛制极低

STDF8年素积耐药发生率为0

其他NAs耐丹者TDF1#毒

源怒著震需.13以髭学应答70-80%

富马酸丙酚替诺-蹩效即制病易震制一较好ETV部分病■学音者帙

福韦TAF-长期应用TAF治疗的疗效与在野代谢和。徽安全性方用TAF后完全病毒学应答

TDF相比：丽学应答率相"而优于TDF,但可卿戒率和AIE常事物8续

生幅化学应答率更优响却HFOWETV治疗显著开高

艾米«H8福天一较好

TMF一-・学史答率与TDF相似

面优于TDF,血阴界常发

-AIT宜常率略优于TDF

生率高于TDF

1、耐药的预防和处理

初始治疗患者：首选强效低耐药药物；

治疗中患者：定期检测HBVDNA定量，以便及时发现病毒学突破、低病

毒血症及应答不佳者，并尽早给予挽救治疗；

NAs耐药者改用Peg-IFN阴关合治疗的应答率较低。

表12核甘（酸）类似物耐药挽救治疗推荐

推律用打

LAM或瞥比天足耐的柒MTDF或TAF

AD\JH行.之前未使用LAM或替比夫定帙JflETV.TIW或TAF

ADl耐用.11WI.AM或瞥比夫定耐仍JMITDF或TAF

ET\,酎行柒用TDF或TAF

ETVWADVWftETV融合TDF.或ETV我介TAF.或接用TDF或TA，m”'••⑼

注/AM：拉米夫定.ADVtPHBHKMiiETVtStt，LTD叫富吗酸I♦诺福l>

2、疗程、停药

大部分患者需要长期NAs治疗，停药后病毒学复发率高；

对HBeAg阳性CHB,HBVDNA检测不至I」、HBeAg血清学转换后如果

达到HBsAg<1001U/ml可以降低停药后复发风险；

对HBeAg阴性CHB，一般需要更长期治疗出BVDNA检测不至kHBsAg

消失和/或出现抗-HBS,并且经过巩固治疗至少6个月后才可考虑停药。

（三）干扰素8台疗

我国已批准Peg・IFN-丽］干扰素相于CHB治疗。

Peg-IFN-a可能降低HBV相关HCC发生率:有研究显示，应用Peg-IFN-

区台疗可降低CHB患者长期随访中HCC的发生率，但仍需进一步证实。

表13Peg-IFN-R台疗的方案及疗效

方案适应症优得人群

Peg-IFN-a初治CHB患者基线：HBVDNA<2x10fl|U/ml

单药治疗ALT高水平(2-10xULN)

或肝组织炎症2G2

A或B基因型

HBsAg<25000IU/ml

抗-HBc定・高水平

Peg-IFN-a与NAsNAs经治CHB•,干扰素治疗前HBsAg<1500IU/ml目HBeAg阴性序贯Peg-IFN-a

联合治疗患者中符合条治疗一-更有可能临床治愈

件的优势人群一治疗早期病毒学应答情况（治疗24周时HBsAg<200IU/ml或下

降>1log10IU/ml）可预测联合治疗48~96周后获益患者

3台疗结束时低水平HBcrAg和高水平抗-H8s可预测Peg-IFN-a停

药后能获得持久的临床治愈

表14干扰素常见的不良反应

不良反向痕状tti

次样症候肿常见发机头翕.肌痛m乏力等在注«干扰索丽s用药时晶用E眼体抗炎

ftww常见中性粒蜘期0血，」阪E-WBCi0.75*1(r/l«V«PtT<50x10»A.

囱♦低干扰素剂,；1~遍后n,如恢

MttUOSM.

-WBCsOSx1OVLftVSEPLT<25,15/1,

则应IB停使用干扰..

可试用加SIS集落第

仇

自身免皮翕少见囹观自•先体.少数出现甲优■疾立期停止干加法台疗，必量时至专科ifl-

«.嗝斯血4版计tm少.忸步诊治.

陶病.白遗痛.炎风湿关节炎.系

统性tlMBM的合征等

精神田就少见卬郁.妄思.重度焦虑等

一的不!I反应少见视月H病变.同质性肺炎.听力下

降.穹蹴现伤.心面道并发靛等

表15干扰素的禁忌证

绝对禁忌证相对禁忌证

一妊娠或短期内有妊娠计划1甲状腺疾病

1精神病史：一既往抑郁症史

具有精神分裂症或严重抑郁症等病史、未能控制的耐

1未控制的糖尿病

一失代偿期肝硬化

一未控制的高血压

1未控制的自身免疫痛

一未控制的心脏病

1严重喀染

1视网腺疾病

1心力衰福、慢性阻塞性肺^等基础疾病

表16cHB抗病毒治疗一一推荐意见

■透也可透

NAs(ETV.TDF.TAFSTMF)治疗PeglFNa治疗

HBeAgKBnCHB一大多li患者需要长期用的，■好至一治疗24周时，gHBVDNAT