恶性黑色素瘤辅助治疗

AdjuvanttherapyinPatientsWithResectedCutaneousMelanoma梁军

青岛大学医学院附属医院概述恶性黑素瘤(malignantmelanoma)是来源于黑色素细胞的恶性肿瘤,是一类起源于神经嵴的黑色素细胞恶性肿瘤。发病率为全身恶性肿瘤的1%~2%,在癌症死亡病例中，MM约占1%。其恶性程度高,预后差,大多数患者在10年内死亡。流行病学本病好发于30～60岁。年龄小者一般其恶性程度较低，在发病性别上几乎无差别，病灶部位与性别有关，发生在躯干者以男性居多，发生在肢体者女多于男，尤以面部雀斑型黑色素瘤多见于老年妇女发病率呈上升趋势,在我国,每年新发病例已超过10000例美国1996年为12/10万，比1995年增加12%。

上海市1988年为0.37/10万，1998年为0.5/10万。病因学种族和遗传：好发于白种人，多发性恶性黑素瘤患者有家族史的高达44%创伤与刺激：良性色素性皮肤病经刺激发生恶变，约10~60%的患者恶变前有创伤史日光：二级日光灼伤(有水泡形成)作用更大遗传因素：至少有六条染色体非随机缺失,分别是1，6，7，9，10和11号染色体；相关癌基因有RAF基因、CyclinD1和c-myc基因；抑癌基因有Rb基因、p53基因、ras基因免疫缺陷

病理分型

1.浅表扩展型：约占70％，可见于体表任何地方，但以非暴露部位多见，生长缓慢，不易转移2．结节型：约占15％，好发外阴、足底、下肢和头颈，易于发生淋巴转移

3．肢端黑痣型：是我国最常见的类型，约占46％，

4．雀斑痣型：约占5％，发生自老年人面部已长期存在的黑色雀斑，生长缓慢。

恶性黑色素瘤的分期IA期肿瘤厚度≤1.0mm，无溃疡。IA期黑色素瘤的浸润深度未超出皮肤表皮层。

IB期

肿瘤厚度≤1.0mm并且出现溃疡或者浸润至皮肤的真皮层。肿瘤厚度为1.01-2.0mm但未出现溃疡也被划分为IB期。IIA期

肿瘤厚度为1.01-2.0mm并且出现溃疡，或肿瘤厚度为2.01-4.0mm但未出现溃疡IIB期

肿瘤厚度为2.01-4.0mm并且出现溃疡，或肿瘤厚度大于4.0mm但未出现溃疡。IIC期

肿瘤厚度大于4.0mm并且出现溃疡，该期肿瘤是容易扩散的侵袭型肿瘤。

IIIA,IIIB,IIIC期

肿瘤大小不定，病变已扩散（转移）至邻近的淋巴结。转移可能只有通过显微镜（微转移）或通过临床检查以及活检（大体转移）才能发现。

IV期

任意大小的肿瘤，病变已扩散至远处的淋巴结或其它器官如脑、肝和肺*摘自NCCNGuidelines.预后因素恶性黑色素瘤的治疗概况新辅助治疗2

术后辅助治疗3转移性黑色素瘤的治疗41恶性黑色素瘤的治疗概况新辅助治疗2

术后辅助治疗3转移性黑色素瘤的治疗41恶性黑色素瘤的新辅助治疗恶性黑色素瘤的治疗概况新辅助治疗2

术后辅助治疗3转移性黑色素瘤的治疗41NCCN推荐辅助治疗包括：---临床试验；---高剂量-干扰素（2B类）---或观察2008NCCN恶性黑色素瘤的辅助治疗的分层根据复发与死亡的风险分层:(AJCC,stagingmanual,6thed)低危IA-B<1mm有溃疡<2mm无溃疡中危IIA<2mm有溃疡<4mm无溃疡高危IIB-IIIA<4mm有溃疡1个淋巴结极高危IIIB-C,IV2-3个淋巴结以上

不同危险度,其辅助治疗不同恶性黑色素瘤的辅助治疗低危黑色素瘤:IA-B---未进行相关的临床试验---无推荐的辅助治疗方案----更倾向于预防新的原发灶的出现中危黑色素瘤:IIA----复发与死亡的危险达到25%----需要辅助治疗恶性黑色素瘤的辅助治疗高危黑色素瘤:

IIB-IIIA

---可以进行干扰素治疗以减少复发率极高危黑色素瘤:IIIB-C,IV---可以进行干扰素治疗以减少复发率。---可以进行化疗。---可以进行放疗IIB/III期黑色素瘤的辅助治疗Study N Comparison EnrolldatesE1684 287 HDIvsObs 1984to1990E1690 642 HDIvsObs 1991to1995 LDIvsObsE1694 880 HDIvsGMK 1996to1999E16971402HDIvsObs1998to2008具有里程碑的意义，最终将IFN-

2b确立为恶性黑色素瘤的辅助治疗证实大剂量IFN-

2b治疗1年可明显改善患者的无复发生存及总生存时间患者入选标准:---患者原发肿瘤>=4mm(IIB期

)---或原发肿瘤切除后病理证实有淋巴结浸润(III期)---或病理证实的淋巴结复发KirkwoodJM.StrawdermanMH,ErnstoffMS,SmithTJ,BordenEC,BlumRH,Interferonalfa-2badjuvanttherapyofhighriskresectedcutaneousmelanoma:theEasternCooperativeOncologyGroupTrialEST1684.JClinOncol.1996;14:7-17.东部肿瘤协作组ECOG1684临床试验

E1684:研究设计——KirkwoodJM,etal.JClinOncol.1996;14:7-17.Randomization

N=287

(within56days)ObservationMaintenanceInduction52wk48wk4wkIFN-

2bInduction: 20MIU/m2IV5×weekly×4wkMaintenance: 10MIU/m2SCTIW×48wkDesign: ExponentialmodelStratification: AJCCstagegroupingsSUR

GERY(withELND)E1684:Relapse-FreeSurvival(中位随访6.9年) No. No. Median 5-yr

patients relapsed yr Pvalue RFSIFN-

2b 143 90 1.72 37%Observation 137 103 0.98 26%0123456781.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1Time,yrProbabilityofrelapse-freesurvival——KirkwoodJM,etal.JClinOncol.1996;14:7-17.<.01Treatmentgroups(n=280)IFN-

2bObservationC-20IFN-

2b组，无复发生存期（RFS）*提高了42%（P=0.0023）42%E1684:OverallSurvival

(中位随访6.9年)IFN-

2b组，总生存期（OS）*提高了24%(P=0.024)KirkwoodJM.StrawdermanMH,ErnstoffMS,SmithTJ,BordenEC,BlumRH,Interferonalfa-2badjuvanttherapyofhighriskresectedcutaneousmelanoma:theEasternCooperativeOncologyGroupTrialEST1684.JClinOncol.1996;14:7-17.IFN-

2b组Observation140106341.0High-doseIFN14695511.7MedianAliveor

relapsed-freeDeador

relapsedTotalE1684:RFS(ITT人群中位随访12.6年)Log-ranktest:P2=.02;P1=.010.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time,yr012345678910111213141516Proportionaliveandrelapse-freeC-22ObservationHigh-doseIFNTreatmentgroups(N=286)RFS在16年时仍有优势ObservationMedianAliveDeadTotalObservation14095452.7High-doseIFN14693533.8Log-ranktest:P2=.18;P1=.090.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time,yr012345678910111213141516ProportionaliveE1684:OverallSurvival

(中位随访12.6年)C-23High-doseIFNTreatmentgroups(N=286)长期随访未见总体生存优势E1690:研究设计进一步证实和扩展ECOG1684试验中大剂量

-干扰素的确切作用High-doseIFN-2b×1yrLow-doseIFN-2b×2yrObservationRandomizationN=642(within70days)——KirkwoodJM,etal.JClinOncol.2000;18:2444-2458.SUR

GERY——KirkwoodJM,etal.JClinOncol.2000;18:2444-2458.1.000.850.700.550.400.2501234567ProbabilityTime,yrTimeintervalandno.events/no.atriskGroup0-170/203

69/203

78/2021-224/127

22/132

24/1122-39/100

12/110

10/873-46/77

5/86

6/714-50/53

3/56

1/455-60/28

2/21

2/226-70/9

0/5

0/3HDI

LDI

ObsE1690:Relapse-FreeSurvival(EligibleCases)High-doseIFNLow-doseIFNObservationTreatmentgroups(n=608)C-25平均随访4.3年大剂量IFN-

2b组，无复发生存期（RFS）*提高了28%低剂量组与观察组比较复发生存期（RFS）无明显提高——KirkwoodJM,etal.JClinOncol.2000;18:2444-2458.GroupHDI

LDI

Obs0-121/203

15/203

31/2021-237/182

32/188

31/1702-320/14326/155

12/1373-410/109

11/118

11/1154-53/71

4/77

1/755-63/36

0/30

1/376-70/11

0/9

0/87-80/1

0/1

0/0ProbabilityTime,yr1.000.850.700.550.400.25012345678E1690:OverallSurvival(EligibleCases)High-doseIFNLow-doseIFNObservationTreatmentgroups(n=608)Timeintervalandno.events/no.atriskC-26HDI和LDI均未见总体生存优势High-doseIFN215120952.7Low-doseIFN215129862.4Observation212128841.6MedianAliveor

relapse-freeDeador

relapsedTotalE1690:Relapse-FreeSurvival(ITTat6.6yr)High-doseIFNvsObs:P2=.09;P1=.05Low-doseIFNvsObs:P2=.31;P1=.160.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time,yr012345678910Proportionaliveandrelapse-freeC-27ObservationTreatmentgroups(N=642)High-doseIFNLow-doseIFN平均随访6.6年大剂量IFN-

2b组，无复发生存期也提高低剂量组与观察组比较复发生存期（RFS）无明显提高MedianAliveDeadTotalHigh-doseIFN2151081076.0LowdoseIFN2151041117.7Observation2121031096.8E1690:OverallSurvival(ITTat6.6yr)1.0High-doseIFNvsObs:P2=.98;P1=.49Low-doseIFNvsObs:P2=.78;P1=.390.00.10.20.30.40.50.60.70.80.9Time,yr012345678910ProportionaliveC-28ObservationTreatmentgroups(N=642)High-doseIFNLow-doseIFNHDI和LDI均未见总体生存优势KirkwoodJM,IbrahimJG,SondakVK,etal.High-andlow-doseinterferonalfa-2binhigh-riskmelanoma:firstanalysisofintergroupTrialE1690/S9111/C9190.JClinOncol.2000;18:2444-2458.E1690：小结大剂量IFN-

2b组提高了无复发生存期，但无总体生存优势观察组复发后接受IFN-

2b补救治疗的患者复发后生存期为

2.2年，而对照组仅为0.8年（两组有显著性差异）小剂量IFN-

2b组无复发生存期无显著延长低剂量IFNa-2临床试验有多个中心组织了低剂量IFNa-23MU皮下注射,对中危和高危患者的作用WHOTrial,3年IFNa-23MU皮下注射与观察组比较,结果DFS与OS与对照组无区别1.UKTrial同样证明在无复发生存和总生存上与观察组无区别FMGTrial和AMGTrial说明使用1.5-2年的患者,短暂延长了无复发时间,但总生存无区别1.CascinelliN,etal.Lancet2001;358:8662.CameronD,etal.BrJCancer2001;84:11463.KirkwoodJM,etal.JClinOncol1996;14:7KirkwoodJM,IbrahimJG,SondakVK,etal.High-andlow-doseinterferonalfa-2binhigh-riskmelanoma:firstanalysisofintergroupTrialE1690/S9111/C9190.JClinOncol.2000;18:2444-2458.E1694：GangliosideGM2Vaccine(GMK)VersusHigh-DoseIFN-2b随机分组N=880（70天内）GMK皮下注射在第1，8，15，22天及第12，24，36，48，60，72，84，96周VS大剂量干扰素20MIU/m2静脉注射，共4周，每周5次；10MIU/m2皮下注射，共48周，每周3次美国首次将大剂量干扰素治疗作为高危黑素瘤辅助治疗的参考标准试验目的：判断GMK是否优于大剂量干扰素治疗试验性疫苗GM2-KLH/QS-21(GMK)74/38519/1783/842/250/1110/38932/1887/902/230/1E1694:Relapse-FreeSurvival(EligibleCases)GroupIFN-2bGMK0-1010-2020-3030-4040-50Monthsandno.events/no.atrisk1.00.80.60.40.20.00510152025303540Probability45Timeinterval,moIFN-2bGMKTreatmentgroups(n=774)平均随访1.3年大剂量IFN-2b组无复发生存期（RFS）*提高47%（P=0.0015）1.00.80.60.40.20.0051015202530354045ProbabilityTimeinterval,moGroupIFN-2bGMK0-1010-2020-3030-4040-5011/38529/25811/1251/380/123/38942/26414/1322/380/2E1694:OverallSurvival(EligibleCases)IFN-2bGMKTreatmentgroups(n=774)Monthsandno.events/no.atrisk平均随访1.3年大剂量IFN-2b组总生存期（OS）*提高52%(P=0.009)GMK4392022372.3High-doseIFN4381592793.9MedianAliveor

relapse-freeDeador

relapsedTotalE1694:Relapse-FreeSurvival(ITTat2.1yr)Log-ranktest:P2=.007;P1=.00350.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time,yr012345Proportionaliveandrelapse-freeC-34GMKHigh-doseIFNTreatmentgroups(n=743)平均随访2.1年大剂量IFN-2b组无复发生存期（RFS）仍有提高MedianAliveDeadTotalGMK4391273123.8High-doseIFN438102336NRE1694:OverallSurvival(ITT中位随访2.1年)Log-ranktest:P2=.04;P1=.020.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time,yr012345ProportionaliveC-35GMKHigh-doseIFNTreatmentgroups(n=743)平均随访2.1年大剂量IFN-2b组总生存期（OS）仍有提高E1694小结和试验性疫苗GMK比较，HDI组显著提高了RFS(HR1.33;P2=0.006)和OS(HR1.32;P2=0.04)但有不足：缺少一个对照组随访时间短2007ASCO：IFNα-2b1500万iu/m2

ivgttd1-5Qw×4w

versus

IFNα-2b1500万iu/m2

d1-5QW×4w续贯IFNα-2b1000万iutiw×48wRandomizationN=355(ⅡB,ⅡC,Ⅲ)——.H.Gogasetal.JCO.25(18S),2007:8505SUR

GERY结论：高剂量IFN-2b治疗1年与1个月的OS和DFS无统计学差异辅助治疗的经典模式已受到很大冲击,但是4周大剂量IFNα22b的作用仍需进一步验证。正在进行的E1697试验将告诉我们明确的结论。

E1697：1monthofHigh-DoseIFN-2bVersusObservation验证中危患者,4W的高剂量IFNa-2b是否与1年方案结果相同.2008年完成HDI20MIU/m2IV5×weekly×4wk

versus

ObservationRandomizationN=1420SUR

GERY高剂量干扰素辅助治疗：小结与观察或者GMK治疗相比--高剂量IFN-2b治疗能够在RFS及OS获益--目前唯一能够得到多个临床试验确认淋巴结受侵能够从高剂量IFN-2b治疗获益治疗1年与1个月，效果相似，而不良反应降低长效IFNα-2b高剂量干扰素辅助治疗2008NCCN

一项随机对照研究，观察了674例ⅡB和Ⅲ期可切除患者，评价辅助性

2b干扰素vs观察，发现干扰素组并未改善总体生存或无复发生存。（EORTC)研究了1388例ⅡB和Ⅲ期患者比较

2b干扰素vs观察，报道PFS改善无显著意义。在HDI组发生了严重的和/或不可逆的不良反应，这些不良反应影响了患者的生活质量。因此，辅助性高剂量

2b干扰素对Ⅱ和Ⅲ期恶黑患者的生存影响无定