医院培训课件：《多发性骨髓瘤》

多发性骨髓瘤

概述病因和发病机制病理生理和临床表现实验室和其他检查诊断和鉴别诊断治疗概述定义是浆细胞克隆性增生的恶性肿瘤。骨髓瘤细胞在骨髓内克隆性增殖，引起溶骨性骨骼破坏，骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白，正常的多株免疫球蛋白合成受抑，本周蛋白随尿液排出。常伴有贫血，肾衰竭和骨髓瘤细胞髓外浸润所致的各种损害。流行病学我国骨髓瘤发病率约为1/10万。发病年龄大多在50~60岁之间，40岁以下者较少见。男女比例为3:2。病因及发病机制病因尚不明确。慢性感染、炎症、病毒、电离辐射目前认为异常浆细胞（或称骨髓瘤细胞）起源于B记忆细胞或幼浆细胞，有C-myc基因重组和部分N-ras基因高表达，呈单株性浆细胞无限制增生，骨髓中IL-6异常增高与骨髓瘤的发病有关。病理生理和临床表现（一）骨髓瘤细胞大量增生引起的临床表现：骨骼疼痛和破坏：骨髓瘤细胞对骨骼的浸润和破坏，常导致骨质疏松、溶骨性破坏和骨折，骨痛为早期主要症状，主要病变在扁骨，而成人不再造血的四肢长骨较少受侵犯。胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者为本病特征。髓外浸润：肝、脾、淋巴结及肾脏等受累器官肿大。髓外骨髓瘤，即侵犯口腔和呼吸道等软组织。神经浸润。浆细胞白血病。贫血表现：除因大量骨髓瘤细胞排挤正常造血组织外，还与肾功能不全、慢性病性贫血和营养因素等有关。病理生理和临床表现（一）病理生理和临床表现（二）M蛋白引起的临床表现：感染：易发生细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症。也可有病毒感染。高粘滞综合征：临床出现头晕、眼花、手足麻木、心绞痛和慢性心功能不全等。出血倾向：原因是M蛋白致血管壁和血小板功能异常，凝血功能障碍，还有血小板减少等。淀粉样变性和雷诺现象。病理生理和临床表现（三）肾功能损害：临床出现蛋白尿、管型尿、急性肾衰等，是本病仅次于感染的致死原因。肾功能损害的发生机制是：游离轻链（本周蛋白）和蛋白管型损伤肾小管；高血钙；高尿酸血症等。9实验室检查——筛选检查血常规和涂片60％正细胞正色素贫血，红细胞呈缗钱状排列骨痛部位X线病理骨折或溶骨性损害血清ALB、G，Ca、ALP、尿酸ALB减低，G大部分明显增高，20％高钙血症，ALP大致正常，尿酸可能增高血清免疫球蛋白监测免疫缺陷血清蛋白电泳80％出现异常蛋白血症尿常规90％有蛋白尿尿本周蛋白22％有本周蛋白出现MM重点10实验室检查——确诊检查骨穿/活检浆细胞浸润，可能是发现不分泌型的唯一手段骨骼放射线检查80％有溶骨损害、骨折，5％～10％仅有骨质疏松，15％正常免疫固定测定异常M成分：IgG52％，IgA21％，IgD2％，IgM0.5％，IgE<0.01％，轻链型15％，不分泌型1％MM重点实验室和其他检查（一）血象有正常细胞和正常色素性贫血，血涂片中红细胞有缗钱现象；血沉增快；晚期呈全血细胞减少，若血中浆细胞＞2.0×109/L，则称浆细胞白血病。骨髓象浆细胞＞15%，可分化良好，但常有原、幼浆细胞，核内可见核仁1~2个，并可见双核或多核浆细胞。实验室和其他检查（一）实验室和其他检查（二）M蛋白测定高球蛋白血症和M蛋白出现血浆蛋白电泳约75%病人显示球蛋白区呈窄底高峰的单株Ig，Ig测定可确定其种类和含量，如IgG、IgA、IgD、IgE和轻链κ或λ型。本病示某种Ig呈单株性增高，而其他Ig合成受抑，水平低于正常，偶有双株型和不分泌型，一般不分泌型和轻链型病人的全部Ig均低于正常。免疫电泳实验室和其他检查（三）血钙、磷测定因广泛骨质破坏而血钙增高，晚期肾功能不全出现血磷增高。血尿酸增高血清β2微球蛋白、乳酸脱氢酶和C反应蛋白均可升高，常提示预后或预测治疗效果。尿和肾功能检查90%以上尿蛋白增高，约半数尿中本周蛋白阳性，肾功能检查可有血清尿素氮和肌酐增高。50~60℃90~100℃50~60℃室温尿本-周蛋白实验室和其他检查（四）X线检查有四种改变：溶骨性改变。弥漫性骨质疏松。病理性骨折。骨硬化，极少见。

骨质破坏诊断主要标准：①组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查：浆细胞>30%，常伴有形态改变。②单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中单克隆K或λ轻链>1g/24小时，并排除淀粉样变。诊断的次要标准①骨髓检查：浆细胞10%～30%。②单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准。③X线检查有溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松。④正常免疫球蛋白量降低：IgM<0.5g/L,IgA<1.0g/L,IgG<6.0g/L。临床分型

根据免疫球蛋白分型分为:IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。根据轻链类型分为κ、λ型多发性骨髓瘤Durie-Salmon分期I期：符合以下各项标准

1．血红蛋白>100g/L

2．血钙正常

3．X线检查正常或只有孤立的溶骨性病变

4．M蛋白水平：IgG<50g/LIgA<30g/L

尿中轻链<4g/24h

III期：符合下列至少任何一项

1.血红蛋白<85g/L

2．血钙>2.98mmol/L

3.X射线多发性溶骨性病变

4.M蛋白水平：IgG>70g/LIgA>50g/L

尿中轻链>12g/24h

II期介于I期和III期之间亚型标准A肾功能正常血清肌酐水平<176.8mol/L[2mg/dL]）B肾功能异常（血清肌酐水平≥176.8mol/L[2mg/dL]）国际分期系统（ISS）分期β2-M、ALB中位生存I期β2-M<3.5mg/L，ALB>35g/L62msII期β2-M<3.5mg/L，ALB<35g/L或β2-M3.5~5.5g/L44msIII期β2-M>5.5mg/L29ms重点MM鉴别诊断需与下列疾病鉴别：反应性浆细胞增多。意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）。原发性巨球蛋白血症。其他疾病引起的单株Ig如慢性肝炎、结缔组织病、淋巴瘤、白血病等。骨病变需与转移癌、老年性骨质疏松、肾小管酸中毒及甲状旁腺功能亢进症鉴别。反应性浆细胞增多:存在原发病：如慢性炎症、伤寒、SLE、肝硬化、转移癌等浆细胞<30%且无形态异常免疫表型：反应性浆细胞的免疫表型为CD38+,CD56-,而MM为CD38+CD56+M蛋白鉴定：无单克隆免疫球蛋白或其片断意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）血中M蛋白<30g/l骨髓克隆性浆细胞<10%没有ROTI、没有其他B细胞增殖性疾患或轻链相关的淀粉样变性以及其他轻链、重链或是免疫球蛋白相关的组织损伤。原发性巨球蛋白血症血中IgM型免疫球蛋白呈单克隆性增高，同时其他免疫球蛋白正常或轻度受抑制。影像学：X线摄片较少见骨质疏松，溶骨性病变极为罕见浆细胞形态：骨髓中以淋巴细胞及浆细胞样淋巴细胞多见免疫表型：多为IgM+，IgD-,CD19+,CD20+转移性癌的溶骨性病变骨痛以静止及夜间明显血清ALP常升高多伴有成骨表现，在溶骨缺损周围有骨密度增加骨髓涂片或活检可见成堆癌细胞多数患者可查见原发灶，但部分患者可找不到原发灶治疗原则无症状骨髓瘤或D-S分期I期，可观察，3个月复查1次有症状的MM或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的应尽早治疗年龄<65岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物适合临床试验者，应考虑进入临床试验196219831986199619992000+双磷酸盐MPVAD高剂量Dex高剂量化疗联合ASCT蛋白酶体抑制剂和其它免疫调节药物高剂量马法兰1984沙利度胺ABMT1998硼替佐米临床试验1998Lenalidomide临床试验2002硼替佐米

2003年5月美国上市2004年4月欧盟上市2005

硼替佐米用于治疗初次复发MM美国(3月)&欧洲(4月)批准2003/42005

MM治疗的发展历程Primaryinductiontherapyfortransplantcandidates(NCCN2007)VAD地塞米松反应停＋地米DVD(脂质体ADM+VCR+DXM)雷诺利度胺＋地米(category2B)万珂＋地米(category2B)PAD(category2B)-万珂Primaryinductiontherapyfornon-transplantcandidatesMPMPT(category1)VMP(category2B)VAD地米反应停＋地米DVD(category2B)MaintenancetherapySteroids(category2B)Interferon(category2B)

适用于IgA型与合并肝炎SalvagetherapyRepeatprimaryinductiontherapy(ifrelapseat>6mo)Bortezomib(category1)VD雷诺利度胺＋地米雷诺利度胺C-VAD大剂量环磷酰胺反应停反应停＋地米DT-PACE地米Supportivecare骨骼病变–双磷酸盐贫血-EPO肾功能-Plasmapheresisinlightchaindisease感染-Prophylacticantibiotics,intravenousgammaglobulin疼痛

-有症状的椎体压缩性骨折可行椎体整形Supportivecare－高钙血症的治疗水化/速尿双磷酸盐激素和/或降钙素Supportivecare－高粘滞症的治疗有症状的高粘滞症：血浆置换症状：头晕、眩晕、眼花、耳鸣、突发意识障碍、手指麻木、冠脉供血不足、慢性心衰等骨髓瘤常用联合治疗方案方案药物一般剂量用法说明MP美法仑(马法兰)10mg/(m2·d)口服共4天每4~6周重复一次，至少一年泼尼松2mg/(kg·d)口服共4天VAD长春新碱0.4mg/d静滴共4天每4周重复给药阿霉素10mg/d静滴共4天地塞米松40mg/d口服共4天M2卡莫司汀(卡氮芥)20mg/m2静滴第1天21天为1疗程，疗程间歇14天，共6个疗程，泼尼松在第3或第4疗程逐渐停用环磷酰胺400mg/m2静滴第1天美法仑(马法兰)4mg/(m2·d)口服第1~7天泼尼松40mg/d口服第1~7天20mg/d口服第8~14天长春新碱2mg静注第21天预后因素CRP肿瘤进展评价LDH年龄>65预后不良体力状态3级或4级外周血浆细胞骨髓浆细胞>33%有浆母细胞出现t（4；14）、t（14；16）del（17p）、del（13）亚二倍体t（11；14）预后良好MM拓展内容患者，女，71岁因“右髋部疼痛2月余”于2012.9.4-2012.10.15先于骨科后转血液科住院治疗2012.11.12因“确诊多发性骨髓瘤2月，再次化疗”入院典型病例现病史患者4月余前无诱因下感右侧髋部酸胀不适，反复发作，逐渐加重，无畏寒发热，无胸痛腰酸等不适。2月余前患者右髋部疼痛明显加重，自觉右髋部逐渐肿胀，压痛明显，局部皮温不高，不发红，至当地医院行CT检查示右髂骨见溶骨性破坏，局部见较大软组织肿块。遂诊为“右髂骨恶性肿瘤”收住骨科。既往史、个人史、家族史均无殊。查体神清，精神可，皮肤巩膜无黄染。皮肤粘膜无出血点。双侧颌下，颈部，腋窝未及明显肿大淋巴结。胸骨无压痛。心肺听诊无殊。腹平软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未及。T11、T12、L1椎体棘突压痛、叩痛明显，右髂部肿胀，无发红，扪及约11*9cm肿块，质地偏硬，活动度差，压痛明显，右下肢4字试验阳性，右下肢肌力正常，皮肤感觉正常，足背动脉搏动可。双下肢无水肿。神经系统检查阴性。辅助检查9.8骨盆CT平扫：右髂骨恶性肿瘤考虑。9.7髋关节MRI：右侧髂骨恶性肿瘤。9.8骨骼ECT：右侧4-7前肋、左侧第7前肋、多个胸腰椎、右髂骨可见放射性异常浓聚。

9.16腰椎MRI：腰1、2椎体变扁及信号异常，腰4/5椎间盘突出。（9.5）骨穿：浆细胞骨髓瘤骨髓象骨髓象描述：有核细胞增生明显活跃，浆细胞占近2/3(浆细胞61.5%)，以成熟和小型居多；粒红比1.3：1，两系造血受抑，未见原始细胞和明显的病态造血现象;巨核细胞少见。活检：基本浆细胞骨髓瘤和缺铁骨髓组织象描述：浆细胞异常增生，呈散在性和片状浸润，细胞以幼稚型为主；粒系、红系和巨核细胞造血中度受抑

CT引导下病灶穿刺病理：（右髋）小圆细胞肿瘤，倾向恶性，建议活检，进一步明确诊断。血常规（9.5）：RBC2.42百万/ul，Hb7.6g/dl，WBC4.7千/ul，Plt74千/ul；（10.13）：RBC2.88百万/ul，Hb9.2g/dl，WBC4.4千/ul，Plt179千/ul(11.13):RBC3.47百万/ul，Hb11.1g/dl，WBC5.3千/ul，Plt205千/ulESR：>140mm/h(9.5；9.12)34mm/h（9.29）8mm/h（11.13）Ig（g/l）+C3IgGIgAIgM9.125.6926.670.30

9.225.1118.900.3010.67.129.260.3110.137.767.560.3011.136.922.320.4424小时尿轻链（mg/l）尿kapp