检测在不孕不育症诊疗中的临床意义

性激素检测(jiǎncè)在不孕症诊疗中的

临床意义

ThespeechissponsoredbyRoche共三十七页性激素与不孕症相关的妇科内分泌疾病(jíbìng)ART周期中性激素变化特点及临床意义如何解释卵泡期的孕酮水平和个体化治疗精确激素监测的重要性内容(nèiróng)共三十七页3下丘脑促性腺激素释放(shìfàng)激素(GnRH)垂体(chuítǐ)促性腺激素FSHLH孕激素雌激素雌激素中枢皮层生殖内分泌轴？垂体分泌：LH、FSH、PRL卵巢分泌：E2、P、T共三十七页相关(xiāngguān)妇产科内分泌疾病--高泌乳素血症

高泌乳素血症任何原因导致血清泌乳素（prolactin，PRL）水平(shuǐpíng)升高超过实验室标准上限数值者（一般>1.14nmol/L，或25μg/L），称为高泌乳素血症（hyperprolactinemia）。(持续性、多次复查)泌乳素是一种应激激素，多种生理状态下，如怀孕、哺乳、应激、锻炼、睡眠等，泌乳素均可升高；而许多病理状态和药物也可导致泌乳素高于正常，如下丘脑垂体疾病，甲状腺功能减低和精神疾病的药物治疗等。在闭经患者中，约15%存在高泌乳素血症；而在闭经伴有溢乳的患者中，其发生率达70%。15%的无排卵妇女伴有高PRL，43%无排卵伴有溢乳者存在血清PRL升高。约10%~25%无排卵的多囊卵巢综合征患者有高PRL血症。JanetA.JClinEndocrinolMetab2007.92:2861-28654共三十七页相关(xiāngguān)妇产科内分泌疾病—垂体疾病

垂体疾病(jíbìng)原发性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）席汉综合征（继发）激素特征：FSH、LH、E2均降低庄广伦.现代辅助生育技术[M].北京:人民卫生出版社,2005:1215共三十七页相关妇产科内分泌疾病(jíbìng)—多囊卵巢综合征（PCOS）

多囊卵巢综合征诊断标准稀发排卵或无排卵。高雄激素的临床表现和(或)高雄激素血症。卵巢多囊性改变:一侧或双侧卵巢直径2～9mm的卵泡≥12个,和(或)卵巢体积≥10mL。上述(shàngshù)3条中符合2条。并排除其他高雄激素病因:先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤。2003年欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会的(ESHRE/ASRM)鹿特丹会议6共三十七页相关(xiāngguān)妇产科内分泌疾病—多囊卵巢综合征（PCOS）

多囊卵巢综合征相关的性激素高雄激素（在正常上限到正常2-3倍之间水平(shuǐpíng)）10%~25%的PCOS患者PRL水平轻微升高

LH/FSH比值>2高胰岛素血症以上内分泌异常与PCOS相关，但尚不能作为诊断标准LegroRS.MolCellEndocrinol2001;184:87–937共三十七页相关(xiāngguān)妇产科内分泌疾病—卵巢早衰（POF）

隐匿性POF<40岁,月经周期缩短，FSH>12或15U/L，E2>60-80pg/mlPOF<40岁，继发性闭经，两次检查FSH>40U/L抗米勒激素（AMH）浓度低于1.0ng/Ml者可认为卵巢(luǎncháo)储备不足LamlT.GynecolEndocrinol,2000Aug,14:292-3028共三十七页9性激素与不孕症相关的妇科内分泌疾病ART周期(zhōuqī)中性激素变化特点及临床意义如何解释卵泡期的孕酮水平和个体化治疗精确激素监测的重要性内容(nèiróng)共三十七页10控制性超排卵（COH）药物：GnRHa，FSH....目的(mùdì)：减少内源性LH峰、高质量卵子和胚胎监测：B超

性激素（隐形的翅膀）环节：垂体降调节--------LH、E2、FSH促排卵治疗--------E2、LH、PHCG扳机--------E2、P、LHART（AssistedReproductiveTreatment)周期(zhōuqī)中性激素检测意义FertilSteril.2000Sep;74(3):518-24共三十七页11垂体(chuítǐ)降调节标准：LH＜5mIU/mlFSH＜5mIU/mlE2值＜50pg/ml卵泡直径＜5mm子宫内膜厚度≤5mmGn启动状态：内分泌达标，卵泡直径5mm清晰饱满有生长趋势ART周期(zhōuqī)中性激素检测意义李东娅等，长方案中长效与短效达菲林的垂体降调节效果比较，昆明医科大学学报2014，35(2):63-66共三十七页12GnRHa降调抑制90%LH血浆LH浓度监测以确定降调是否达到(dádào)标准及监测内源性LH峰降调的COH周期LH值一般在0.1-5mIU/ml由于GnRH-a的剂量、剂型、降调方案的不同以及个体间的差异，部分患者可能出现卵巢过度抑制，表现为降调后LH水平过低,卵泡生长缓慢LH为卵泡发育及雌雄激素生成所必需LH不足可能影响卵泡生长发育及妊娠率，但降调节后LH阈值大小尚存争议LH过高提示内源性LH峰出现，可能导致卵泡提前破裂ART周期中LH检测(jiǎncè)意义

Women‘sHealth2006;2:375-384共三十七页13基础E2水平与IVF结局的关系密切，D3血清E2>60（80）或<20pg/mL预示IVF取消率增加

降调节后监测血清E2水平以确定垂体是否已降调达标，E2低于50pg/ml可确定卵巢的活性已被抑制E2的合成与主导(zhǔdǎo)卵泡的发育相关血浆E2水平是评估卵泡成熟度的有效指标，每成熟卵泡分泌的E2约为250pg/mlCOH中，多卵泡发育E2水平与双侧卵巢内的卵泡数量及大小有关，代表卵巢对控制性超排卵的反应程度，间接反映卵母细胞的质量ART周期中E2检测(jiǎncè)意义

OzdegirmenciO.etal.GynecolEndocrinol,2011,27(4)共三十七页14E2<100pg/ml/卵可影响受精率及妊娠率1,2

hCG扳机前E2大幅下降（>20%）则常常伴有P升高，预示着成熟卵泡的过早黄素化、卵泡提前破裂、卵子质量下降等风险2COH过程中晚卵泡期高E2水平预测OHSS发生,负面影响子宫内膜容受性，不影响胚胎质量3不论采用(cǎiyòng)何种方案，血浆E2水平处于平台期超过3天常预示ART结局不良4ART周期中E2检测(jiǎncè)意义

VarT.GynecologicalEndocrinology,2011;27(8):558–561MarkkerG.JClinEndocrinolMetab2006;91:3181–8NgEH.Hum.Reprod.2006;21:1062-1069PenaJE.Hum.Reprod.2002;17:83-87共三十七页15ART周期(zhōuqī)中P检测意义

孕酮的来源卵巢(luǎncháo)肾上腺P值（COH周期平均0.5-1ng/ml）COH促排卵过程中，在高水平FSH的作用下，大量募集的生长卵泡会产生和分泌较正常单卵泡更多的孕酮获卵数、总Gn剂量和hCG日E2水平与晚卵泡期孕酮的升高呈正相关孕酮升高对卵母细胞质量、子宫内膜容受性的影响：

FertilSteril.2012;97(6):1321-7共三十七页ART周期中P检测(jiǎncè)意义

非黄素化孕酮升高（ENLOP）：卵泡发育(fāyù)晚期或HCG日P升高，幅度往往较小，是多个成熟卵泡正常的生理性分泌，每个卵泡少量孕酮累积的结果。可能降低子宫内膜容受性黄素化孕酮升高（ELOP）未成熟卵泡过早的LH峰使颗粒细胞过早黄素化而引起的P分泌增加，同时LH可使卵子过早恢复减数分裂，进而影响卵子质量，尤其是卵巢储备功能低下的患者16共三十七页ART周期中P检测(jiǎncè)意义

新鲜周期P升高的有害阈值数值：高反应患者＞2.25ng/ml，中反应患者＞1.75-2.25ng/ml，低反应患者＞1.5ng/ml

1持续时间：另有研究提出：HCG日P值升高的持续时间长短可能较单次测得的血清孕酮浓度(nóngdù)升高更反应着床窗的变化。随着P＞1ng/ml持续时间的延长妊娠率下降2XuB.FertilSteril,2012,97(6):1321-7Chu-ChunHuang.HumReprod.2012,27,2036-204517共三十七页ART周期中P检测(jiǎncè)意义

E2下降伴随P升高

Fleming认为COH周期卵泡在成熟前E2水平下降或不再上升，出现LH峰或伴随P的升高大于1.5ng/ml，提示卵泡提前破裂或过早(ɡuòzǎo)黄素化。他们认为此种情况持续2天，可使子宫内膜提早向分泌期转变，从而种植窗提前，降低胚胎着床率

FlemingR，CounttsJRT.FertilStril，1986,45：22618共三十七页19性激素与不孕症相关的妇科内分泌疾病ART周期(zhōuqī)中性激素变化特点及临床意义如何解释卵泡期的孕酮水平和个体化治疗精确激素监测的重要性内容(nèiróng)共三十七页20hCG注射(zhùshè)日孕酮水平升高与低妊娠率相关

BoschE,etal.HumReprod2010;25:2092–2100激动剂(n=1117)平均继续妊娠率(%)37.7(34.5–41.1)39.7(31.9–48.1)43.9(32.6–55.9)24.0*(14.3–37.4)22.7(10.1–43.4)21.0(8.3–43.3)6050403020100≤1.001.01–1.251.26–1.501.51–1.751.76–2.00>2.00hCG注射日血清孕酮水平(ng/mL)p=0.023*p<0.05与先前的孕酮(yùntónɡ)水平间隔期相比较拮抗剂(n=2855)50403020100≤1.001.01–1.251.26–1.501.51–1.751.76–2.00>2.0027.9(26.1–29.8)27.9(23.1–33.4)32.4(25.2–40.5)17.8*(10.7–28.1)20.4(11.5–33.6)6.8(2.3–18.2)hCG注射日血清孕酮水平(ng/mL)p=0.022平均继续妊娠率(%)1.5ng/mL1.5ng/mLOR(95%CI):0.51

(0.31–0.84);p=0.007OR(95%CI):0.50

(0.33–0.76);p=0.0009共三十七页21HCG日孕酮水平升高(shēnɡɡāo)与妊娠率负相关

分类研究数目比值比(95%CI)*0.4–0.6ng/mL5项研究

(n=1659)0.39(0.14–1.08)0.8–1.1ng/mL40项研究

(n=16,304)0.79(0.67–0.95)1.2–1.4ng/mL19项研究

(n=5885)0.67(0.53–0.84)1.5–1.75ng/mL26项研究

(n=21,647)0.64(0.54–0.76)1.9–3.0ng/mL12项研究

(n=15,091)0.68(0.51–0.91)63项研究:55,199新鲜(xīnxiān)IVF周期VenetisCA,etal.HumReprodUpdate2013;19:433–4570.01.00.51.52.0妊娠概率*比值比是指将孕酮水平升高的女性与孕酮水平未升高的女性进行比较（界限定义为≥0.8ng/mL）共三十七页22孕酮升高(shēnɡɡāo)与卵泡数量，FSH和LH水平相关

正常(zhèngcháng)FSH，↓LH水平正常FSH，正常LH水平↑FSH，

正常LH水平≥5个卵泡，↑FSH,↓LH水平正常值范围：LH达峰日↑FSH，↓LH水平0.51.01.52.02.53.03.5–4–3–2–1hCG孕酮(ng/mL)hCG注射前天数FlemingR,JenkinsJ.ReprodBiomedOnline2010;21:446–449用纯化FSHGnRH激动剂备注：高FSH：>12IU/低LH：<0.7IU/l.共三十七页23孕酮水平(shuǐpíng)上升不会对卵子质量产生不利影响

*p<0.05MeloMA,etal.HumReprod2006;21:1503–1507特征<1.2ng/mL(n=120)≥1.2ng/mL(n=120)成熟卵母细胞16.9±0.6*19.4±0.6*受精

(%)69.2±2.168.2±1.9卵裂

(%)90.6±2.489.7±2.3胚胎碎片(%)7.9±0.68.1±0.6囊胚

(%)65.9±13.365.7±10.3胚胎移植1.9±0.022.0±0.03胚胎冻存1.4±0.21.5±0.2种植率(%)26.624.0妊娠率

(%)54.455.7流产率

(%)5/65(7.5)8/67(12.1)GnRH激动剂赠卵周期(zhōuqī)共三十七页24HCG日孕酮水平升高不影响(yǐngxiǎng)冻融周期妊娠率分类研究数目比值比(95%CI)*0.8–1.1ng/mL3项研究

(n=602)1.03(0.79–1.34)1.2–1.4ng/mL2项研究

(n=740)0.83(0.62–1.11)1.5–1.75ng/mL6项研究

(n=2074)1.13(0.97–1.32)1.9–2.5ng/mL5项研究

(n=1630)1.03(0.84–1.27)VenetisCA,etal.HumReprodUpdate2013;19:433–4571.02.00.0冻融ET周期(zhōuqī)PooledOR*比值比是指将孕酮水平升高的女性与孕酮水平未升高的女性进行比较（界限定义为≥0.8ng/mL）共三十七页25监测自然(zìrán)周期冻融胚胎移植助孕患者血清孕酮水平LH峰前无孕酮水平上升患者与LH峰前1天、2天和3天孕酮水平上升的患者临床(línchuánɡ)和继续妊娠率的比较无孕酮升高第1天第2天第3天妊娠率％临床妊娠率继续妊娠率LeeVC,etal.FertilSteril2014;101:1288–1293备注：测定LH峰值前3日血清孕酮水平P>1.5ng/mL则认为孕酮水平升高共三十七页26较高的孕酮水平显著改变子宫内膜的基因(jīyīn)表达B组和C组间大量的显著差异表达(biǎodá)的基因1VanVaerenberghI,etal.ReprodBiomedOnline2011;22:263–271LabartaE,etal.HumReprod2011;26:1813–1825

A+BA0.9ng/mLC>1.5ng/mLB1–1.5ng/mL2881913881004hCG日>1.5ng/mL≤1.5ng/mLhCG日(+7)2N=47N=12共三十七页27高孕酮(yùntónɡ)水平是低妊娠率的独立风险因子BoschE,etal.HumReprod2010;25:2092–2100血清(xuèqīng)E2水平总促性腺激素剂量年龄体重指数孕酮≤1.5ng/mL孕酮>1.5ng/mLN=4032年龄（岁）体重指数（kg/m2)血清E2水平（pg/ml)促性腺激素总量(IU)

继续妊娠率％共三十七页28性激素与不孕症相关的妇科内分泌疾病ART周期(zhōuqī)中性激素变化特点及临床意义如何解释卵泡期的孕酮水平和个体化治疗精确激素监测的重要性内容(nèiróng)共三十七页29不同的孕酮(yùntónɡ)检测结果来自不同的自动免疫检测平台PattonPE,etal.FertilSteril2014;101:1629–1636N=189Elecsys®

P在1.5ng/ml水平检测准确(zhǔnquè),更准确评估妊娠成功率与LC-MS/MS一致性更高方法A方法B方法CElecsys®共三十七页30Elecsys®孕酮(yùntónɡ)检测批间一致性高1,2孕酮(yùntónɡ)

MPLote411(ng/ml)罗氏孕酮PO2Lote411Internaldata(2015);Dataonfile.Elecsys®ProgesteroneIIISalesSheet(2015）共三十七页31Elecsys®雌二醇检测(jiǎncè)准确度高罗氏雌二醇检测方法溯源至同位素稀释气相-色谱质谱法（ID-GC/MS，标准物质编号CRM4600a）1,2。罗氏雌二醇e411(pg/ml)同位素稀释(xīshì)气相-色谱质谱法(pg/ml)Internaldata(2014);dataonfile.Elecsys®EstradiolIIIpackageinsert(2014).RocheDiagnosticsDocumentation,Basel.共三十七页32Elecsys®雌二醇检测(jiǎncè)一致性高，适用于生育状态的长期监测1,2罗氏雌二醇POQLotcobase601(pg/ml)雌二醇MPLotcobase601(pg/ml)Internaldata(2014);dataonfile.Elecsys®EstradiolIIIpackageinsert(2014).RocheDiagnosticsDocumentation,Basel.共三十七页33Elecsys®雌二醇室内(shìnèi)总不精密度低1,2根据(gēnjù)临床和实验室标准化研究所EP5-A2方法(CLSI)，cobase411，cobase601，e602modules2,3Internaldata(2014);dataonfile.Elecsys®EstradiolIIIpackageinsert(2014).RocheDiagnosticsDocumentation,Basel.共三十七页34Elecsys®雌二醇重复性总不精密度低1,2