拟胆碱和抗胆碱药

第七章、拟胆碱药和抗胆碱药2021/5/412021/5/42第一节、拟胆碱药拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物,可以分为拟胆碱药和胆碱酯酶抑制剂。拟胆碱药可以治疗以下疾病痉挛性血管疾病,阵发性心动过速。手术后腹气胀,尿潴留。青光眼,降低眼内压。重症肌无力。2021/5/43乙酰胆碱（Acetylcholine,ACh）是胆碱能神经递质,能选择性地与乙酰胆碱受体结合。按其对天然生物碱毒蕈碱(Muscarine)或烟碱(Nicotine)的敏感性不同,胆碱受体分为两类:即毒蕈碱样胆碱受体,简称M胆碱受体和烟碱样胆碱受体,简称N胆碱受体。M胆碱受体至少还可分为M1和M2两种亚型,N胆碱受体又可分为N1和N2两种亚型。

胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂（又称为抗胆碱酯酶药）通常也称为拟胆碱药。临床应用的与ACh作用相似的药物,多数为研究ACh的构效关系,设计开发的合成药物。2021/5/44直接作用于胆碱受体的拟胆碱药乙酰胆碱无药用价值,临床上用的拟胆碱药物其结构与乙酰胆碱类似,并且作了相应的改造2021/5/45乙酰胆碱结构2021/5/46对乙酰胆碱分子结构中的季铵基部分、乙酰基部分及连接季铵基和酯基的亚乙基链部分,进行结构修饰,发展了用于临床的M胆碱受体激动剂,并总结出构效关系。对ACh分子结构中季铵基的修饰结果表明:正离子基团对分子的内在活性和对受体的亲和力是必要的,三甲季铵结构具有最佳活性,当三个甲基被较大基团例如乙基取代时,具有拮抗活性。2021/5/47对ACh分子结构中亚乙基链的修饰,Ing提出了5原子规律,即季铵氮原子与末端乙酰基氢原子间不多于5个原子时（H－C－C－O－C－C－N）具有最大的毒蕈碱样活性。亚乙基桥链上的氢原子若被大于甲基的基团取代时活性下降,若甲基取代在季氨氮原子的位时,烟碱(N)样作用强于毒蕈碱(M)样作用,但二者作用均小于乙酰胆碱,无临床应用价值;若甲基取代在氮原子的位,称为氯醋甲胆碱2021/5/48由于甲基的空间位阻作用,体内被胆碱酯酶水解速率慢,作用时间延长,其S-(+)对映体M样作用与乙酰胆碱相当,N样作用大大减弱,临床上主要用于房性心动过速。对ACh结构中乙酰氧基的修饰,当乙酰基被丙酰基等高级同系物取代时,活性下降,如被芳环等取代时则转变为抗胆碱作用。2021/5/49将ACh分子结构中的乙酰基修饰为氨基甲酸酯得到氯化氨甲酰基胆碱称为卡巴胆碱(Carbachol)作用强且较持久,对乙酰胆碱酯酶较ACh稳定,可以口服,具有M样和N样作用,选择性差,毒副反应较大,临床仅用于治疗青光眼。如果在卡巴胆碱结构中引入-甲基得氯化氨甲酰--甲基胆碱,称为氯贝胆碱(BethanecholChloride)为M胆碱受体激动剂,几无N样作用,S-(+)-异构体活性显著大于R-(-)-异构体,临床用于治疗术后尿潴留和腹气胀2021/5/4102021/5/4112021/5/4121.完全拟胆碱药氯化氨甲酰胆碱2021/5/413作用与乙酰胆碱类似,结构中的氨甲酰基使其不容易被胆碱酯酶破坏,因此作用比乙酰胆碱持久,对胃肠道,泌尿道平滑肌选择性较高,用于术后腹气胀,尿潴留,由于不良反应多,且阿托品解毒差,已经基本不用作全身用药。2021/5/4142.M－受体激动药硝酸匹鲁卡品－毛果芸香碱2021/5/415命名:（3S,4R）-3-乙基-4[（1-甲基咪唑基-5）甲基]-3H-二氢呋喃酮-2硝酸盐理化性质:无色结晶或白色结晶性粉末,无臭,遇光易变质,在水中易溶,在乙醇中略溶,再氯仿或乙醚中不溶。2021/5/4161．分子结构中含有两个手性碳原子,具有右旋光性。

2．五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型,当加热或在碱性条件下,C3位发生差向异构化(epimerization),生成无活性的异毛果云香碱。

3．分子结构中的内酯环在碱性条件下,可被水解开环生成毛果云香酸钠盐失去活性。2021/5/4172021/5/418应用:缩瞳、降眼压,调节痉挛。使腺体分泌增多。用于治疗青光眼。其结构中有两个手性碳,可以有四个立体异构体。在天然产物中主要是匹鲁卡品和异匹鲁卡品。后者的活性仅为前者的1/6-1/20,匹鲁卡品的五元内酯环两个取代基处于顺式,空间位阻较大,不稳定。在Ph值1.0-5.5时比较稳定,当加热或者在碱性溶液中温热时可以迅速的发生差向异构化成为异匹鲁卡品。2021/5/4192021/5/4202021/5/421乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂,即抗胆碱酯酶药。能抑制乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)的活性,使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱不致被AChE水解,导致乙酰胆碱浓度增高,使乙酰胆碱的作用延长并增强。因此是间接的拟胆碱药。根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速率的快慢,可分为可逆性和不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制及两类。2021/5/422毒扁豆碱-依色林是最早发现的抗胆碱酯酶药,临床上用于治疗青光眼和缩瞳。由于其水溶液很不稳定,放置后水解成毒扁豆酚,失去抑制胆碱酯酶的作用,并且毒性较大等缺点,进行了合成代用品的研究。在对毒扁豆碱的结构进行改造的过程中发现,季铵盐有增强抗胆碱酯酶的作用,所以季铵阳离子部分被认为是抑制乙酰胆碱酯酶的基本部分。2021/5/4232021/5/424溴新斯的明2021/5/4252021/5/426命名:溴化（3-羟苯基）-三甲铵的二甲氨基甲酸酯理化性质:白色结晶性粉末,无臭,味苦,有引湿性,在水中极易溶解,在乙醇或氯仿中易溶,在乙醚中几乎不溶。可逆性的胆碱酯酶抑制剂,临床上用于腹气胀和重症肌无力。2021/5/427胆碱酯酶复能药有机磷酸酯类等是一类强烈的乙酰胆碱酯酶抑制剂,与胆碱酯酶反应生成膦酰化胆碱酯酶,导致体内的乙酰胆碱浓度增高,使得支气管收缩,最终可以导致死亡。胆碱酯酶复能药就是使被膦酰化的胆碱酯酶恢复活性,解救有机磷酸酯类农药的中毒。2021/5/428有机磷酯类衍生物为不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,与AChE结合后,生成磷酰化乙酰胆碱酯酶,难被水解,时间稍长可发生一种称为"老化"过程,酶活性即难以恢复,致使体内ACh浓度长时间异常增高,产生一系列中毒症状,此类药物多用作农药杀虫剂,其中一些毒性更大被用作化学战剂,对人畜有强烈毒性,需严加管理和防护,一旦中毒应尽早解救。2021/5/429碘解磷定2021/5/430命名;碘化N-甲基吡啶-2-甲醛肟理化性质:黄色颗粒状结晶或结晶性粉末。无臭,味苦。溶于水,微溶于乙醇,可溶于热乙醇中,不溶于乙醚和氯仿中,水溶液遇光易分解。其稳定性与PH值有关,在PH3.2-4.9之间最稳定。2021/5/431其作用为与有机磷酸酯类直接作用,结合成无毒的化合物由尿中排出,但它仅对形成不久的膦酰化胆碱酯酶有作用,对老化的复能效果差。2021/5/432第二节、抗胆碱药胆碱能神经过度兴奋时引起的病理状态也需要药物治疗。临床上使用的药物的作用机制有以下两种。1.抑制乙酰胆碱生物合成与释放。2.阻止与受体作用。抗胆碱药物属于后者。用途:扩瞳,抑制腺体分泌,松弛平滑肌,用于解痉止痛,抗溃疡。2021/5/433颠茄生物碱这是一类从茄科植物中提取的生物碱,具有M受体阻断的作用。2021/5/434阿托品2021/5/435理化性质:无色结晶或白色结晶性粉末,无臭,味苦,在水或乙醇中易溶,在乙醚或氯仿中不溶。药理作用:平滑肌松弛,散瞳,有机磷农药中毒解救。散瞳,升高眼内压,调节麻痹。应用:各种内脏绞痛,检查眼底等。2021/5/436东莨菪碱:2021/5/437是从分离莨菪碱后剩留的母液中分离得到的,具有中枢抑制作用,用于麻醉前给药,眩晕病,震颤麻痹、精神病和躁狂症状等。2021/5/438樟柳碱2021/5/439山莨菪碱2021/5/440是从茄科植物山莨菪根中提取得到的一种生物碱的氢溴酸盐。药理作用与阿托品相似,具有解痉,降压,抑制腺体分泌等作用2021/5/441*通过对阿托品,山莨菪碱,东莨菪碱等颠茄类生物碱的药理实验表明:分子中的氧桥和羟基的存在,对中枢具有重要作用。氧桥可以增强中枢作用,而羟基则减弱中枢作用。东莨菪碱〉樟柳碱〉山莨菪碱2021/5/442合成抗胆碱药颠茄生物碱是强效的抗胆碱药,但是由于药理活性广泛,有副作用,所以应用受到限制。合成抗胆碱药近几年就应运而生了。2021/5/443盐酸苯海索2021/5/4441－环己基-1－苯基－3－（1－哌啶）丙醇盐酸盐。理化性质:白色轻质结晶性粉末,无臭,味微苦,后有刺痛麻痹感,微溶于水,在甲醇,乙醇或氯仿中溶解,在乙醚中不溶。饱和水溶液的PH值5-6。应用:治疗震颤麻痹和震颤麻痹综合症等。2021/5/445合成2021/5/446派仑西平2021/5/447是含内酰胺的三环化合物,其结构与丙咪嗪相似,结构中的酰胺和侧链酰基对M受体具有高度选择性的重要因素。可以用于抑制胃酸分泌,同时有H2受体拮抗的作用,治疗胃溃疡2021/5/448季铵类溴丙胺太林2021/5/44