第六章-拟胆碱药

cholinomimeticdrugs第六章拟胆碱药直接作用（受体）胆碱受体激动药间接作用抗AchE药M、N激动药AchM激动药

毛果芸香碱

N激动药烟碱易逆性

新斯的明

难逆性有机磷酸酯

第一节胆碱受体激动药一、胆碱酯类(cholineesters)M、N受体均兴奋，但以M受体为主二、生物碱类(alkaloids)主要兴奋M胆碱受体一、胆碱酯类（cholineesters）乙酰胆碱（ACh，Acetylcholine）内源性神经递质，M样作用、N样作用；极易被体内AChE水解；不易进入中枢，外周给药很少产生中枢作用；作用广泛选择性差，无临床实用价值（工具药）血管动脉和静脉舒张(viaEDRF)收缩(大剂量直接作用)心脏（M2）窦房结负性频率心房负性肌力

缩短不应期房室结普肯耶纤维负性传导延长不应期心室略降低收缩力（胆碱能神经纤维分布少）乙酰胆碱的药理作用:M样作用

A：血管内皮完整

ACh对抗NE引起的血管收缩作用依赖于血管内皮的完整性

B：血管内皮受损

Ach激动内皮的M3受体，产生NO，松弛邻近的平滑肌细胞，舒张血管Ach作用于血管平滑肌M3受体，使血管收缩血管动脉和静脉舒张(viaEDRF)收缩(大剂量直接作用)心脏（M2）窦房结负性频率心房负性肌力

缩短不应期房室结普肯耶纤维负性传导延长不应期心室略降低收缩力（胆碱能神经纤维分布少）乙酰胆碱的药理作用:M样作用胃肠道（M3）平滑肌收缩，使胃肠道运动增加括约肌舒张腺体促分泌泌尿道（M3）平滑肌收缩逼尿肌收缩三角括约肌舒张乙酰胆碱的药理作用:M样作用腺体（M3）汗腺,泪腺,唾液腺,

鼻咽腺体促分泌眼（M3）瞳孔括约肌收缩(瞳孔缩小)睫状肌收缩（适于看近物）肺（M3）支气管平滑肌收缩(支气管收缩)支气管腺体促分泌乙酰胆碱的药理作用:M样作用神经节（NN）自主神经节兴奋交感、副交感神经肾上腺髓质兴奋，释放Ad骨骼肌运动终板Nm骨骼肌收缩其他不易进入中枢外周给药很少产生中枢作用

颈动脉体主动脉体化学感受器兴奋乙酰胆碱的药理作用:N样作用醋甲胆碱：口腔黏膜干燥症卡巴胆碱：主要用于局部滴眼治疗青光眼贝胆碱：腹气胀、胃张力缺乏及胃滞留常用胆碱酯类药二、生物碱类（一）毛果芸香碱（polocarpine,匹鲁卡品)

从毛果芸香属植物中提取的生物碱，为叔胺类化合物，其水溶液稳定。现已能人工合成。【药理作用】选择性激动M受体，可引起全部M样作用。

对眼及外分泌腺作用更为明显。

1、对眼的作用

(1)缩瞳

(2)降低眼内压

(3)调节痉挛兴奋瞳孔括约肌上的M受体，使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。兴奋瞳孔括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，前房角间隙扩大，房水易于回流，降低眼内压。眼球调节作用调节作用安静状态睫状肌悬韧带晶状体安静状态视物调节状态毛果芸香碱的调节痉挛毛果芸香碱使睫状体环状肌向瞳孔中心方向收缩，悬韧带放松，晶状体变凸，眼屈光度增加，适于视近物，难以看清远物。调节痉挛2、对腺体的作用较大剂量使腺体分泌增加，以汗腺和唾液腺分泌增加最为明显。【临床用途】

1、青光眼

闭角型（充血性）青光眼：前房角间隙狭窄开角型（单纯性）青光眼早期：巩膜静脉窦血管硬化2、虹膜炎：与扩瞳药交替应用，防止虹膜与晶状体粘连3、颈部放疗后的口腔干燥4、阿托品中毒的抢救【不良反应及注意事项】

眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。

滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。

胆碱酯类和天然生物碱的药理活性比较歌诀药物毛果芸香碱，直接激动M受体，缩瞳降压调痉挛，主治闭角青光眼。乙酰胆碱酯酶（AChE）：主要存在胆碱能神经末梢(如运动终板)处，水解Ach。特异性高，作用强。

丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）：水解Ach特异性低，也水解琥珀胆碱。主要存在于血浆和肝脏，其生理功能可能是水解植物来源的酯类。胆碱酯酶（cholinesterase，ChE）第二节胆碱酯酶抑制药根据对胆碱酯酶抑制的程度可分：易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类一、易逆性抗胆碱酯酶药【作用机制】可逆性抑制胆碱酯酶直接激动骨骼肌运动终板上的NM受体促进运动神经末梢的ACh释放（一）新斯的明（neostimine）【药理作用】表现出M和N样作用。对骨骼肌兴奋作用>胃肠、膀胱平滑肌>心血管、眼、腺体、支气管平滑肌【临床应用】

1.重症肌无力；2.术后腹气胀、尿潴留；3.阵发性室上性心动过速；4.解救肌松药中毒：适于非去极化型，如筒箭毒碱其主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后，出现肌无力症状。这是一种自身免疫性疾病。多数患者血清中有抗胆碱受体的抗体，其终板电位的胆碱受体数量减少70%～90%。【不良反应】过量：胆碱能危象。（Ach堆积→终板持久去极化→进行性肌无力）2.禁用于机械性肠梗阻和尿路阻塞、哮喘禁用可逆性抑制胆碱酯酶——Ach蓄积——拟胆碱作用应用：滴眼缩瞳，降低眼内压，治疗青光眼。比毛果芸香碱快、强、持久（1~2天）毒性反应较大，CNS症状较明显（二）毒扁豆碱（physostigmine）毛果芸香碱毒扁豆碱作用降低眼内压降低眼内压作用机理(+)虹膜括约肌M－R直接作用(-)AChE间接作用用途青光眼青光眼起效30-40min5min作用维持4-8h1-2天刺激性弱强浓度1~2%0.05% 性质稳定不稳定，易分解，避光毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别二、难逆性抗胆碱酯酶药

---有机磷酸酯类，与AChE不可逆性结合

【分类】（1）农药及环境杀虫剂强毒：敌敌畏、对硫磷、内吸磷、甲拌磷等；低毒：敌百虫、马拉硫磷、乐果等。（2）化学武器：沙林、塔朋、梭曼等wargases。【中毒途径】

胃肠道呼吸道皮肤粘膜【中毒机制】

有机磷+AChE→磷酰化AChE→单烷氧基磷酰化AchE（老化）→Ach蓄积→中毒

急性中毒：轻度——M样症状中度——M+N症状重度——M+N症状+中枢症状1.M样症状眼：缩瞳、视力模糊、眼痛。腺体:分泌↑,流涎、出汗。呼吸困难：支气管收缩、分泌↑、肺水肿等。消化道兴奋：恶心呕吐、腹痛、腹泻、大便失禁。泌尿道兴奋：小便失禁心血管：心率减慢，血压下降。【中毒表现】2.N样症状激动NNR——（＋）节后胆碱能神经—M样症状（＋）节后NA能神经—NA↑,血压↑激动NMR——骨骼肌兴奋，肌震颤、抽搐→麻痹。呼吸机麻痹——死亡3.中枢症状：兴奋→抑制：烦躁不安、谵语、抽搐→昏迷、呼吸抑制等。慢性中毒多发生在生产农药的工人或长期接触农药的人员中。突出表现为血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降。主要症状有神经衰弱征候群和腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。在慢性中毒的基础上，一次稍大剂量的吸收，也可能引起急性毒性发作。

【中毒表现】【诊断及预防】诊断毒物接触史临床体征测定红细胞及血浆中AChE活性预防

以预防为主严格执行农药生产、管理制度加强劳动保护及安全知识教育【急性中毒的解救原则】

移离现场，去除污染衣物经皮中毒：用温水或肥皂水清洗染毒皮肤；对经口中毒者：可用2％碳酸氢钠或1％盐水反复洗胃，然后再用硫酸镁导泻。眼部中毒：

2％碳酸氢钠或1％盐水冲洗数分钟。

1．清除毒物，避免继续吸收敌百虫口服中毒时，不能用碱性溶液洗胃，因在碱性溶液中此药可变成敌敌畏而增加毒性。对硫磷中毒者忌用高锰酸钾洗胃，否则可氧化成对氧磷而增加毒性。2、对症治疗

维持呼吸道通畅抗惊厥抗休克3、使用解毒药物

阿托品（主要对抗M样症状）

AChE复活药（主要对抗N样症状和中枢症状）【阿托品】解毒作用及原理竞争性阻断M受体，迅速解除M样症状和体征；因对N受体作用不明显，故在中度和重度中毒患者，须与胆碱酯酶复活药并用。用法尽早、足量、反复使用→阿托品化竞争性阻断M受体阻断药阿托品化：口干，皮肤干燥，心率在100次/分左右，体温略高37.3-37.5℃，瞳孔扩大，颜面潮红，肺部啰音消失，须维持阿托品化1-3d。【AChE复活药】碘解磷定（PAM，派姆)

水溶液不稳定，不良反应较多，较少用。氯解磷定（PAM-Cl)水溶液稳定，不良反应较少，较常用。

复活AChE与磷酰化AChE结合成复合物，后者进一步裂解成磷酰化氯解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，恢复其活性。与有机磷酸酯类直接结合

解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒。解毒机制临床应用

对抗N样症状作用明显，尤其是抑制骨骼肌痉挛效果好。改善中枢神经系统的中毒症状对M样症状效果差，应与阿托品合用。【解毒药物的应用原则】联合用药尽早用药足量用药重复用药歌诀易逆难逆药两分，新斯的明属前者，治疗重症肌无力，腹胀尿潴可减轻；还有后者有机磷，中毒症状要分清，解救使用阿托品，中/重合用解磷定。拟胆碱药的分类及各类代表药物毛果芸香碱对眼睛的药理作用及其主要临床应用抗胆碱酯酶药物的作用机理有机磷酸酯类中毒的诊断及防治【小结】病例举例：石爱莲，女，28岁，农民，因自服农药“甲胺磷”后神志不清2小时入院。患者因纠纷自服农药“甲胺磷”约60ML后出现大汗、呕吐、腹痛、神志不清，家属发现后急送我院就诊。检