酶抑制剂专题知识讲座

一、基本概念

酶抑制剂（enzymeinhibitor）是指特异性作用于酶的某些基团，降低酶的活性甚至使酶完全丧失活性的物质。是很多外来化合物产生毒作用的机理。由于抑制特定酶的活性可以杀死病原体或校正新陈代谢的不平衡，许多相关药物就是酶抑制剂。一些酶抑制剂还被用作除草剂或农药。并非所有能和酶结合的分子都是酶抑制剂，1/5/20251酶抑制剂的概念是日本科学家梅泽滨夫提出的，这是他发现新抗生素后的另一项重大贡献。酶的抑制剂及其抑制作用对生物体很重要，机体往往只要有一种酶被抑制就会代谢不正常，以致表现病态，严重时甚至使机体休克死亡。有不少酶的抑制剂以用于杀虫，灭菌和临床治病。因此研究酶的抑制作用，既有理论意义，又有重要的应用价值。它的研究已成为酶工程的一个重要分支。其研究成果在工业生产上是代谢调控提高发酵产物质量的有效措施之一，同时在农业生产，医药设计及军事领域也应用广泛。其前景非常广阔。1/5/20252

酶抑制剂的种类很多，一些对生物有剧毒的物质，大都是酶的抑制剂，如氰化物抑制细胞色素氧化酶的活性，有机磷农药抑制胆碱酯酶。日常生活中接触到的砷化物，一氧化碳，硫化氢，生物碱，麻醉剂等都属于酶的抑制剂。另外某些动物组织（如胰脏，肺）和某些植物（大豆等）种子都能产生胰蛋白酶抑制剂，蛔虫等寄生虫能产生抑制胃蛋白酶和胰蛋白酶的抑制剂，从而使它在动物和人体内不会被消化1/5/20253酶抑制剂的分类一，按抑制剂的化学性质分类1.无机化合物类此类物质对脲酶有明显的抑制作用。如重金属盐类。还有一些化合物如硼酸盐，氯化物，氟化物，磷酸盐等具有抑制脲酶的作用。2.有机化合物类如异位酸类化合物，包括异丁酸，异戊酸，异己酸等支链脂肪酸，它们有抑制脲酶活性的共同结构特点，都有一个供氢基团；还包括尿素衍生物，羟胺，多聚甲醛，醌，杂环硫醇等；脲酶单克隆抗体对脲酶具有抑制作用，新近研究赭曲霉素具有脲酶抑制作用

1/5/20254二，按抑制剂的类型分类按照酶所催化反应的类型，可分为氧化还原酶抑制剂，转移酶抑制剂，水解酶抑制剂，裂解酶抑制剂，异构酶抑制剂和合成酶抑制剂六大类三，按对疾病治疗作用分类这种分类很多，一般有：降血脂作用的酶抑制剂，抗血栓作用的酶抑制剂，抗肿瘤作用的酶抑制剂，HIV复制的酶抑制剂，抗炎症的酶抑制剂和其他酶抑制剂。1/5/20255四，按与酶作用机制分类1.不可逆抑制作用这类抑制剂与酶的某些基团以共价的方式结合，一经结合后就很难自发分解，不能用透析或超滤等物理方法解除抑制而使酶恢复活性。它的抑制程度随着抑制剂的浓度以及抑制时间的增强而增强。这类抑制剂又可分为非专一性不可逆抑制和专一性不可逆抑制两类，属于前一类的有碘乙酸，二四二硝基氟苯，酸酐，磺酰氯等。这类抑制剂主要作用于酶分子上的不同基团或作用于几类不同的酶。属于后一类的抑制剂通常只作用于酶蛋白分子中的一种氨基酸侧链或仅作用于一类酶，例如，二异丙基氟磷酸（DPP）和有机磷化合物专一作用于丝氨酸的羟基，是胆碱酯酶的不可逆抑制剂，含汞，含砷的有机物是含巯基酶的不可逆抑制剂。1/5/202562.可逆抑制作用这类抑制剂与酶的结合是可逆的，结合后可以用透析，超滤等简单的物理学方法去除抑制剂使酶全部恢复活性。这种结合往往是非共价键的结合，这类抑制剂与酶分子的结合部位可以是酶的活性中心，又可以是酶的非活性中心。由于这类抑制剂与游离态酶之间存在着平衡关系，因此它的抑制程度是由酶和抑制剂之间的亲和力的大小，抑制剂的浓度以及底物浓度所决定的，与作用时间无关。该抑制作用又可分为竞争性抑制和非竞争性抑制。竞争性抑制是抑制剂争夺底物与酶结合，增加底物浓度可使抑制减弱，如丙二酸抑制琥珀酸脱氢酶；非竞争性抑制则相反，如氰化物能与细胞色素氧化酶的Fe3+结合成氰化高铁细胞色素氧化酶，使之丧失传递电子的能力，引起内窒息。1/5/20257三、酶抑制剂的作用

作用于或影响酶的活性中心或必需基团，导致酶活性下降或丧失而降低酶促反应速率的物质，可分为可逆抑制剂和不可逆抑制剂。对酶有一定的选择性，只能对某一类或几类酶起抑制作用。如一价阴离子（X—、NCO—、NCS—、CN—、CH3COO—等），磺胺，草酸盐，苯胺，咪唑，喹啉羧酸，吡啶羧酸盐等都是天然碳酸酐酶抑制剂。抑制剂进入酶活性部位并且改变金属离子的配位层。利用抑制剂作为酶的修饰剂，可获得有关活性部位结构及反应机理等信息。1/5/20258四、酶抑制剂的来源

目前，酶抑制剂主要来源于植物、微生物和化学合成。微生物产生酶抑制剂是来源于微生物的初级代谢产物和次级代谢产物，研究最多的是放线菌，也是产生微生物药物最多的类群，其中最重要的是链霉菌属（streptomyces）；细菌、真菌也是酶抑制剂的重要药源微生物。除了传统的药源菌筛选分离外，研究人员的注意力更集中到了各种新的微生物类群中，如海洋微生物、极端微生物。自然界植物种类丰富，但仅有不到10%被测定过某种生物活性，从植物中筛选酶抑制剂存在巨大的潜力，在未来相当长时间内仍是酶抑制剂新药的主要来源。1/5/20259

具代表性的酶抑制剂β-内酰胺酶抑制剂青霉素和头孢霉素等β-内酰胺类抗生素的发现与使用为人类抵抗细菌感染做出了巨大的贡献，挽救了无数人的生命。但在长期的使用中，细菌逐渐对其产生了抗药性特别是β-内酰胺酶，能够破坏抗生素中的内酰胺环结构，经常出现使用效果不理想的现象。

β-内酰胺酶抑制剂是一类β-内酰胺类药物，可与β-内酰胺酶发生牢固的结合而使酶失活，和其他抗生素联用可增强其抗菌活性，减少其用量。1/5/202510HMG-CoA还原酶抑制剂即羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（hydroxymethylglutarylcoenzymeinhibitor）肝细胞合成胆固醇过程中的限速酶，作用是催化生成甲羟戊酸，抑制HMG-CoA还原酶能阻碍胆固醇合成。是近年来上市的一类新型降血脂药物，这类药物通过抑制HMG-COA还原酶而阻断或减少体内胆固醇的合成，用此类药物治疗高血脂病时同时可降低冠心病和心肌梗死的发病率和死亡率，这类药物的发现，是长期以来寻找降血脂药物研究的一个突破性进展。1/5/202511人类免疫缺陷病毒（HIV）复制抑制剂HIV病毒是一种逆转录病毒，它攻击人的免疫系统，引起获得性免疫缺陷综合症，即艾滋病。HIV自身能产生三种酶：逆转录酶，蛋白酶和整合酶，以帮助HIV病毒突破人体内的免疫防线。故HIV复制抑制剂有三种：

1.逆转录酶抑制剂（RTI）

HIV-RNA进入靶细胞后，首先需要在逆转录酶的作用下转化为DNA。逆转录酶抑制剂能够抑制逆转录酶的活性，亦可阻断HIV生命周期的早期阶段，以达到降低病毒复制的目的。1/5/2025122.蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂通过与艾滋病毒蛋白酶的活性部位结合而抑制其活性，阻止病毒感染期间活性部位激活的艾滋病毒蛋白质合成。病毒不能合成必需的小分子蛋白，就不能顺利完成病毒装配，因此阻断了病毒在细胞间的传播。抑制剂必须能够在蛋白酶立体结构内特定位点与蛋白酶结合，否则抑制剂就不能发挥作用。由于抑制剂具有特异性，某一特定的抑制剂不能作用于所用的酶类，而是仅作用于某一种或某一类酶类1/5/2025133.整合酶抑制剂整合酶在人体中不存在，只有HIV病毒才产生，整合酶抑制剂是全新的艾滋病治疗药物，可能成为抗逆转录病毒药物治疗中有重要意义的突破，HIV复制需要的三种酶，目前有药物能够抑制前两种酶，即逆转录酶和蛋白酶，但至今还没有批准通过的抑制整合酶的药物。

目前国际上治疗艾滋病的药物共17种，尚未有治疗艾滋的特效药，高效抗逆转录病毒疗法，逆转录酶抑制剂法及蛋白酶抑制剂的联合治疗，是目前治疗中的基本治疗，其他均为辅助治疗，如免疫增强剂及中草药等。1/5/202514医药制剂分类按作用分为三类：（1）可逆的竞争性抑制剂，如邻氯西林、双氯西林等；（2）不可逆的竞争性抑制剂，既与β-内酰胺竞争酶的活性部位，又与酶发生不可逆的化学反应，使酶失去活性，如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦等；（3）非竞争性抑制剂，不与β-内酰胺竞争酶的催化活性部位，而在远离此部位的适当部位与酶结合，使酶变态而丧失作用，如甲氧西林等。1/5/202515不可逆的竞争性抑制剂已用于临床的品种包括:舒巴坦（sulbactam）克拉维酸（clavulanicacid）他唑巴坦（tazobactam）都属于不可逆的自杀性β-内酰胺酶抑制剂。

1/5/202516克拉维酸（又名棒酸，属于氧青霉烷类）

青霉素类1/5/202517结构特点

克拉维酸是链霉菌的代谢产物，为β-内酰胺酶的有效抑制剂，具有抗革兰氏阳性菌和阴性菌的活性。

结构中含有β-内酰胺环，与青霉素类及头孢菌素类的区别在于其硫原子为氧原子所替代。克拉维酸是各种青霉素酶型的强力和不可逆抑制剂，不论在体外还是体内都能抑制耐药的革兰阳性菌和阴性菌，特别是金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和奇异变形杆菌所产生的酶。1/5/202518抗菌特点

克拉维酸为广谱β-内酰胺酶抑制剂，本身仅有微弱的抗菌活性，但却是很多β-内酰胺酶的强力抑制剂，能增强青霉素类及头孢菌素类对许多产β-内酰胺酶微生物的抗菌活性，减少这些药物的剂量。

不良反应：克拉维酸毒性小，临床应用副反应小。对青霉素等过敏者不宜应用。

常用的复方制剂

注射用阿莫西林钠克拉维酸钾

注射用替卡西林钠克拉维酸钾

1/5/202519舒巴坦

属于半合成青霉烷砜类，是用于临床的第二种β-内酰胺酶抑制剂。舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似，但抑酶作用稍弱，抗菌活性略强。1/5/202520药理作用

不可逆的、竞争性β-内酰胺酶抑制剂，通过竞争β-内酰胺酶的活性部位而发挥抑酶作用。由于舒巴坦抑酶作用随时间延长而增强，所以也被称为进行性抑制剂。临床应用：

单独应用对淋球菌和脑膜炎球菌的周围感染有效不良反应：

可能引起过敏反应：皮疹,药热,面部潮红或苍白,气喘,心悸,胸闷,腹痛,过敏性休克.1/5/202521注意事项(1)交叉过敏反应：舒巴坦禁用于对青霉类抗生素过敏者。(2)舒巴坦可透过胎盘到达胎儿，母乳中亦含有本品，对于孕妇及哺乳期妇女应慎用。(3)肾功能减退病人应用本品时须适当减量。(4)单核细胞增多症患者应用本品时皮疹发生率较高，本品一般不用于此病患者。1/5/202522他唑巴坦舒巴坦衍生物，自身只有弱的抗菌活性，但抑酶谱广，能抑制革兰阴性菌产生的各种质粒介导的β-内酰胺酶，对染色体介导的Ⅰ型酶也有效。1/5/202523药物相互作用丙磺舒：与本品联合应用，可以使用他唑巴坦半衰期延长。

本品不得与含碳酸氢钠的溶液混合，不得加入血制品及水解蛋白液。不良反应

皮肤反应：如皮疹、瘙痒等。

消化道反应：如腹泻、恶心、呕吐等。

局部反应：注射部位刺激反应、疼痛、静脉炎