中科院研究团队发现新的不可逆EZH2抑制剂靶向CDK4转录恶性肿瘤

STTT（IF>38）：中科院研究团队发现新的不可逆EZH2抑制剂，靶向CDK4转录恶性肿瘤研究背景EZH2（Enhancerofzestehomolog2）是PRC2复合物的一个酶亚单位，通过其催化和非催化功能在肿瘤的发生和发展中起着重要作用。PRC2（Polycombrepressivecomplex2）通过染色质重塑对基因进行表观遗传沉默。PRC2复合物及EZH2的结构（源自参考文献）EZH2依赖于甲基供体S-腺苷-L-蛋氨酸（SAM），发挥甲基转移酶活性，包括组蛋白H3（H3K27）的二甲基化和三甲基化。H3K27me3是一种与细胞分化和增殖有关的表观遗传抑制标志物。EZH2功能增益突变和过量表达导致H3K27me3水平异常，导致肿瘤发生或转移。除了PRC2依赖性作用外，许多研究还发现EZH2作为转录因子或共同激活剂发挥作用。研究发现超过20%的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和27%的滤泡性淋巴瘤（FL）患者存在EZH2的功能增益突变。这些突变被认为是淋巴瘤发病的早期克隆事件，维持疾病发展。除突变外，EZH2的过表达也在各种实体瘤中被观察到，如膀胱癌、胃癌、前列腺癌、黑色素瘤和乳腺癌等。EZH2的异常表达与乳腺癌的疾病进展有关，导致前列腺癌及乳腺癌的侵袭和转移风险更高。ZEH2相关癌症（源自参考文献）EZH2的过表达或功能增益突变与三阴性乳腺癌（TNBC）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的肿瘤细胞增殖显著相关，是一个潜在的治疗靶点。目前开发的大多数EZH2抑制剂主要针对EZH2的酶活性，并表现出抗肿瘤活性。但是有些癌症对酶抑制剂有抗药性，因为EZH2还通过调节非组蛋白发挥非催化或转录活性，因此，除了酶抑制剂，协同降解EZH2可能更有效。研究结果01：IHMT-337是一种高选择性的EZH2抑制剂为了获得高选择性不可逆的EZH2抑制剂，研究团队合理地设计和合成了200多个不可逆的化合物，包括针对EZH2催化区并与蛋白质形成共价键的IHMT-337。结果显示IHMT-337抑制EZH2介导的E-cadherin转录，抑制EZH2激活相关细胞的增殖，并且通过剂量依赖的方式影响细胞的H3K27me3水平。结果发现IHMT-337对EZH2具有高选择性，特异性地抑制H3K27的甲基化，并通过Cys663残基共价结合。02：IHMT-337通过CHIP介导的泛素化途径降解EZH2

研究团队分析了IHMT-337对EZH2蛋白稳定性的影响。在不同细胞系中IHMT-337诱导EZH2降解，在转录水平上无影响。并证实IHMT-337导致EZH2蛋白错误折叠或聚集，通过招募Hsp70相互作用蛋白CHIPE3介导的泛素化途径触发EZH2降解。03：TNBC中EZH2介导的CDK4转录活性

在小鼠肿瘤模型中，敲除BATF的CAR-T耗竭细胞具有更好的肿瘤浸润和消除效果。在注射35天后，5个肿瘤中有4个完全消除，而注射未敲除BATF的CAEZH2在三阴性乳腺癌（TNBC）中高表达。为了研究EZH2在TNBC中的作用机制，研究团队通过基因敲除、蛋白质组学、免疫生化等一系列实验，发现EZH2介导的CDK4的转录调节是独立于PRC2复合物的，是一种新的转录活性。IHMT-337通过抑制EZH2阻断TNBC细胞的细胞周期。04：IHMT-337在临床前模型中抑制肿瘤细胞生长为了评估IHMT-337的体内抗肿瘤活性，研究团队用不同剂量的IHMT-337和瘤内注射处理接种小鼠模型22天。IHMT-337对肿瘤抑制具有剂量依赖性，肿瘤生长抑制（TGI）率为73.4%，并且没有观察到明显的体重下降。同样的IHMT-337抑制原发性TNBC患者衍生类器官的生长。研究结论综上所述，研究团队通过原理设计、化学筛选和基因研究，发现了一种新型的EZH2共价抑制剂，可选择性阻断EZH2下游功能，并通过CHIP介导的泛素化途径降解EZH2蛋白。进一步功能研究显示，EZH2在CDK4的转录调控中具有非催化活性的新作用。总之，研究团队的发现为TNBC和其他EZH2转录活性依赖性癌症提供了一种新的治疗策略。义翘神州实体瘤相关靶点蛋白义翘神州已开发出多种实体瘤研究靶点蛋白，具有高纯度、高活性、高批间稳定性、低内毒素等特点，助力支持肿瘤研究和药物靶点开发。HumanEGFRProtein,

Cat:10001-H27H-B结合活性ImmobilizedHumanEGF(Cat#:

10605-H01H)canbindHumanEGFRHumanBCMAProtein,

Cat:10620-H08H结合活性ImmobilizedHumanBAFF(Cat#:

10056-H01H)canbindHumanBCMA【参考文献】EZH2:biology,disease,andstructure-baseddrugdiscoveryEZH2asapotentialtargetincancertherapy