(新版)血管源性脑白质高信号消退的神经影像学研究进展

影像、病理综合征[1],是导致老年人卒中和血管性认知障碍的重要病因[2,3]。血管源性脑白质高信号(whitematterhyperintensity,WMH)是CSVD最常见的影像特征，与衰老、高血压等血管危险因素密切相关[4,5],其患病率随年龄增长而升高，在60~70岁人群中约为68%,70~80岁人群中约为87%,80岁以上人群中高达95%[6]。既往纵向研究结果表明，WMH通常随时间推移而缓慢进展，与认知功能减退[5]、情绪障碍[7]、步态障碍[8]显著相关，并将大大增加未来痴呆或卒中的发生风险[5]。随着老龄化程度不断加深，血管源性WMH的疾病负担也愈发数个体的WMH体积减小，但常将其视为成像测量误差或直接忽略[9,10,11,12,13,14],未予重视。近年来，越来越多研究报道了血管源性WMH,其发生率从1.8%到37.4%WMH消退还与影像指标及临床结局改善有关[21,22,23],支持其背matterdamage"或“leukoaraiosis"和WebofScience数据库中检索2000—2023年发表的相关文献(纳入及排进行系统综述(表1)[24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38],以增进对WMH血管源性WMH为基于磁共振成像(magneticresonanceimaging,MR影像学概念[39],特指由血管疾病引起的白质改变(不包括位于皮质下灰质或脑干的病灶),在T2加权成像(T2-weightedimaging,T2WI)及液体衰减反转恢复序列(fluidattenuatedinversionr布。Hachinski等[40]首次提出“脑白质疏松(leukoaraiosis)”一词，“白质脑病(leukoencephalopathy)”[42]“白质[44]等不同表达。直到2013年，脑小血管病国际影像诊断标准(STandardsforReportIngSTRIVE)将这一表现规范命名为“推测为血管源性的脑白质高信号(whitematterhyperintensityofpresumed围间隙扩大、胶质增生等多种病理改变[45],然而其发生发展的病理生理机制尚未明确，目前认为可能与脑血流灌注不足[46]、脑血管反应性及深髓静脉胶原化[50]等有关。 [53]。早期研究通过肉眼比较随访和基线FLAIR图像上的WMH范围进54,55]。为进一步精细量化WMH改变，许多基于图像分割测定WMH体积的技术应运而生[56,57],通过使用半自动或全自动软件分析FLAIR或1个标准差[18],也有少数研究将“0”作为划分阈值[15,21,27]。与视觉评分相比，体积定量技术评估的WMH改变更加敏感且相对可此外，一些研究还开发了基于病灶空间改变的成像方法[14,15,58],早期纵向研究的随访时间大多在3年左右，而且只有1次随访扫描，无法阐明近年荷兰RUNDMC队列研究发表的结果年的多次影像随访中，每次随访期间的WMH消退发生率约为1.8%~26.4%[18,19],而全程体积净减少者仅占3.9%[19],这表明WMH既消退个体的认知功能未改善，但其下降程度仍小于进展个体[59],提示分析[20]结果显示，随访2年左右有多达1/3的散发性CSVD患者出现等[24]还使用弥散成像技术探索了WMH消退CSVD患者4年内的WMH消退率为2.2%,而中重度CSVD患者2年内的WMH消退率为14.3%[24]。进一步的影像分析结果显示较低的基线退的显著预测因子[24],提示基线时微结构完整性较好、组织损伤程度 Al-Janabi等[26]分析了210例轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)患者的2年随访数据，结果显示WMH消退发生率为26.2%。伴有重度WMH负荷的MCI患者中，3年内有19.5%的受试者出现WMH体积两组认知减退的速度无明显差异[27],可能是基线较严重的病变负荷已低WMH负荷(体积<3.5cm3)的AD患者和正常老年人进行随访，发现3可在同一个体的不同脑区同时发生[15],提示个体内部不同脑区的WMH(三)卒中患者2009年Moriya等[28]报道了1例右侧枕叶梗死患者发病1年后半卵圆[29]和腔隙性梗死患者发病6个月后[30]的随访神经影像中同样观察到了该现象。Hara等[31]利用神经突方向离散度和密度成像(neuritedirectiondispersionanddensityimaging)技术在1例发生局部脑血流灌注不足[60]、内皮细胞功能障碍[61]、血脑屏障通透性增加[62]等改变，间质液和血浆成分等渗入脑组织而表现为影像消退有关。2015年Cho等[16]首次在缺血性卒中患者队列中探索了WMH消退的情况。经过约28个月随访，WMH消退发生率为21.5%,WMH体积平均减小1.87ml,主要发生在脑室旁、脑室后角、额叶及顶叶皮质下白质区域[16]。为32.9%[32]。虽然消退与进展个体的基线血管危险因素无显著差异[32],但消退组中定期服用降压药的比例更高[32]、平均血压降幅更大[21],随访期间正常外观白质(normal-appearingwhitematter,脑血管事件复发率更低[21],表明WMHWardlaw等[21]还发现基线负荷较大者的WMH既可发生进展也可发生消退。与ADNI2(Alzheimer'sDiseaseNeuroimagingInitiative2)消退个体的基线WMH体积较大[26]相似，这些结果提示与WMH基线(四)其他慢性肝病患者出现WMH可能与肝功能异常引起的血管源性脑水肿有关 [63]。Minguez等[33]报道了3例慢性肝性脑病患者经脱水降颅在19例肝硬化患者中研究了肝移植前后的WMH改变[34],发现肝移植后WMH体积平均减小21.7%,并且与整体认知功能改善有关。肝功能衰竭引发的高氨血症可致血脑屏障通透性增加[64],造成脑间质水肿；随着肝功能逐渐改善，部分水肿可能发生消退，从而影像表现为WMH减偏头痛患者中WMH的发生率为普通人群的2~4倍[65],多呈散在点状分布。Rozen[35]报道了1例未经治疗的慢性偏头痛患者，其WMH病灶在5个月后消失。在17例伴有WMH的偏头痛患者中[36],尽管3年随访时的病灶总数较基线增加，但仍有23.3%的病灶体积减小，5.6%的病灶头痛患者的WMH形成与神经源性炎症有关[65,66],包括局部神经元过度激活、神经肽和细胞因子释放，然而WMH消退是否与局部神经炎症消退护作用[67],但尚未在人体中证实。一项随机对照临床试验共纳入121例WMH患者[37],随访2年发现安慰剂组的WMH平均体积增加15.6%[(270±95)mm3],生育三烯酚组减少了2.8%[(-46.1±92)mm3],[68],均会影响计算WMH体积改变的准确性[69]。尽管上述因组织水肿消退、类淋巴功能改善或神经血管炎症消退等可逆性损伤修复[15,深髓静脉胶原化[70]、类淋巴功能障碍[71]、血脑屏障通透性增加[72]等多种因素皆可造成间质液积聚，引起白质水肿。Wardlaw等在伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebralautosomaldominantarteriopathyleukoencephalopathy,CADASIL)小鼠模型中，髓鞘内水肿是WMH最早出区域的组织含水量显著增多[74],其全脑体积与WMH体积呈正相关老年缺血性卒中患者WMH区域的反应性星形胶质细胞比例明显增多[77,78],而且与WMH体积呈正相关[78]。这些细胞终足表面错误定位的水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)可引起脑脊液与间质液交换障碍，从而造成组织水肿[77,78]。数种抗癫痫药已被证实可抑制AQP4的水转丙戊酰胺治疗期间出现颞极WMH消失，全脑体积大幅减小；但在停药后，颞极WMH重新出现且全脑体积增大，提示调控AQP4的水转运功能可能是早期逆转血管源性WMH的干预靶点。此外，发生WMH消退的轻卒中患者同样出提示随着WMH消退，白质组织的间质液平衡有所改善。这些结果为“血管源性WMH消退反映早期组织水肿消退”的假设提供了强有力的支持依据。除白质水肿外，血管内皮细胞功能障碍、神经血管炎症破坏血脑屏障完整性[80],最终引起白质纤维的髓鞘损伤[81]也可表现为WMH。Benitez断，部分血管源性WMH消退同样表明这些病变处于可逆的代偿阶段，可能是等改变的结果(图2),有待未来研究深入探索。综上所述，血管源性WMH的纵向改变是高度动态的，既可进展也可消退，二发