弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊断与治疗现状和进展

弥漫大B细胞型淋巴瘤的诊断与治疗

现状和进展

2021/6/271LymphomaaccordingtoWHO

MZL+MALT17%MCL6%DLBCL30%LL1%BL3%HIV/PTL2%Unclassified2%SLL/CLL10%CTCL1%FL21%-35%ALCL1%PTCL6%B细胞慢性淋巴细胞白血病滤胞型淋巴瘤弥漫性大细胞性淋巴瘤Burkitt淋巴瘤套细胞淋巴瘤间变型大细胞淋巴瘤皮肤型T细胞淋巴瘤T细胞白血病结外边缘区B细胞淋巴瘤2021/6/272

美国德国南非阿联酋印度香港台湾小淋巴细胞型/慢淋71181531滤泡型31183371586套细胞型7810532边缘带细胞型694441021弥漫大B细胞型28302859334647Burkitt和Burkitt样23213422前体T细胞淋巴瘤/白血病2124641非特异性外周T细胞型34825109间变大细胞型2137434结外NK/T细胞型，鼻型00000.584主要病理类型NHL的地区分布特点2021/6/2732021/6/274一、流行病学和病因学(1)在欧美国家，DLCBL的发病率约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的31%，在亚洲国家占NHL大于40%，而我国的发病率缺乏全国性的确切的统计资料DLBCL占成人NHL的30％～40％，而在儿童NHL中的比例不足5％。国内几组较大宗病例的病理报告中，DLBCL在NHL中占25％～51%。中国医学科学院肿瘤医院报道的1125例初治NHL中，DLBCL占32．7％近几十年来，DLBCL的发病率有所上升，至少部分原因与人类免疫缺陷病毒(HIV)感染有关。2021/6/275一、流行病学和病因学(2)DLBCL可发生于任何年龄，但以中老年为多，中位年龄为50～70岁。男性略多于女性，男女比例约为1.3:l近年国内的几组报告的中位年龄为49．9～54．6岁，男女比例为1.1～2.0：1DLBCL的病因尚不明确。免疫缺陷的患者较正常人易发生DLBCL，类风湿性关节炎等自身免疫病患者DLBCL发病率增高。免疫缺陷的DLBCL患者EB病毒的阳性率高于其他DLBCL患者少数DLBCL系由其他类型淋巴瘤转化而来，如滤泡淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病／小B细胞淋巴瘤、边缘带B细胞淋巴瘤和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤。2021/6/276二、病理学(1)DLBCL的主要病理特征是大的恶性淋巴细胞的弥漫性生长，而正常的淋巴结结构完全消失大细胞的细胞核大小等于或超过正常巨噬细胞核，或超过正常淋巴细胞的二倍2021/6/277二、病理学(2)REAL分类和WHO分类中的DLBCL在其他分类系统中分属于不同的类型即：Rappaport分类中的弥漫组织细胞性、弥漫淋巴细胞性和组织细胞性淋巴瘤；Kiel分类中的中心母细胞、B免疫母细胞、B大细胞间变淋巴瘤；Lukes-collins分类中的大裂滤泡中心细胞、大无裂滤泡中心细胞、B免疫母细胞淋巴瘤；工作分类中的弥漫大细胞、大细胞免疫母细胞、弥漫大细胞和小细胞混合淋巴瘤。工作分类中的弥漫大细胞淋巴瘤中80%～85％是DLBCL。2021/6/278世界卫生组织(WHO;1999,2007)黄色字体的分类是在2007年3月由WHO淋巴瘤临床咨询委员会建议增加的。占NHL的百分比弥漫大B细胞淋巴瘤，非特殊型生发中心型B细胞淋巴瘤活化的B细胞淋巴瘤

EBV-阳性的B细胞淋巴瘤,非特殊型淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤31原发纵隔的大B细胞淋巴瘤2原发渗出性大B细胞淋巴瘤<1血管内的大B细胞淋巴瘤<1原发皮肤的淋巴瘤,腿型<1浆母细胞型淋巴瘤<1ALK阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤<1原发中枢的弥漫大B细胞淋巴瘤<12021/6/279DLBCL的细胞来源⇒原发结外：CNS、皮肤、胃、睾丸等直接发生(denovo)低度恶性淋巴瘤转化而来⇒原发结淋巴：2021/6/2710DLBCL临床病理亚型原发纵隔(胸腺)B细胞淋巴瘤原发渗出性淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤2021/6/2711弥漫大B可能的独特亚型与形态学变异型PlasmablasticlymphomaALKpositivePossibledistinctentitiesMorphologicalvariantsCentroblasticImmunoblasticT-cell/histiocyticrich2021/6/2712免疫表型DLBCL表达B细胞抗原如CDl9、CD20、CD22、CD79α。10％的DLBCL表达CD5，CDl0的阳性率约为25％～50％，部分病例表达CD43,BCL-2阳性率约为30％～50％，BCL-6阳性率约70％50%～70％的病例表达表面或胞浆免疫球蛋白，尤其是浆细胞分化的病例胞浆免疫球蛋白常为阳性CD30阳性主要见于间变大B细胞淋巴瘤，但也偶见于其他亚型Ki-67增殖指数一般大于40％，部分病例可高达90％以上2021/6/2713细胞遗传学

根据DLBCL生物学行为与预后可以将其分为多个亚组，表明它仍然是一种异质性的疾病与其他B细胞来源的NHL相似，大多数DLBCL病例有免疫球蛋白重链和轻链基因的重排，常见可变区的体细胞突变。Bcl-2基因易位，即t(14；18)，在DLBCL中的阳性率为20%～30％。Bcl-6基因易位的发生率最高可达30％～40％少数患者存在c-myc基因重排推测DLBCL中恶性淋巴细胞的来源为生发中心细胞或生发中心后细胞。2021/6/2714三、发病机制1

DLBCL同其他恶性肿瘤一样，发病机制是复杂的多步骤过程，在这一过程中，多基因病变逐渐累积，形成恶性克隆DLBCL是一种异质性很强的病症，发病机制错综复杂，涉及染色体易位、异常体细胞高频突变、基因扩增、缺失和突变等各个方面。2021/6/2715三、发病机制2根据基因表达谱将DLBCL分为三种组织学不易区分的分子亚型活化B细胞样(activatedB—cell—like，ABC)生发中心B细胞样(germinalcentreB—cell—like，GCB）和原发性纵隔B细胞淋巴瘤（primarymediastinalB-celllymphoma，PMBL）这些亚型在基因表达上存在不同，由不同阶段的B细胞产生明显的分化产生。不同的基因变异表达表明恶性程度不同三种亚型在临床表现，化疗有效率和对靶向治疗的反应等方面存在差异。基于以上原因，我们将每种亚型都视为单独的肿瘤。2021/6/2716Asuiteoftranscriptionfactorsshapesthephenotypeofthegerminal-centerBcell(Fig.1).一系列转录因子使生发中心B细胞表型成型示意图2021/6/2717三、发病机制3GCB淋巴瘤表达成千上百的定义生发中心B细胞的基因,恶性克隆细胞持续进行体细胞超突变.并且这些细胞经常发生IgH种类转变相反，ABC淋巴瘤具有浆细胞的表达过程，包括免疫球蛋白分泌的主要调控者—转录因子。NF-κB信号途径的的结构性激活能引起ABC淋巴瘤表达转录因子IRF4，这可能会推动它们向浆细胞分化。但是，ABC淋巴瘤需要由Blimp-1导致的基因损伤来全面阻止向浆细胞的分化2021/6/2718三、发病机制4阻止分化似乎是ABC淋巴瘤发病机制中非常重要的一个早期步骤，但是前体细胞的本质还不清楚。这些淋巴瘤含有大量的AID，并且它们IgH基因高度突变绝大多数的ABC淋巴瘤不经历类别转换重组，并且表达IgM，这与多数正常生发中心B细胞和GCB淋巴瘤不同它们可能起源于IgM阳性的后生发中心记忆细胞或者起源于能够表达AID的前生发中心B细胞。2021/6/2719三、发病机制5第三种亚型，PMBL是一种发生于纵隔的弥漫性大B细胞淋巴瘤主要发生于青年女性（30~35岁）。这种肿瘤常含有胸腺细胞残留，所以推断该肿瘤可能起源于一种少见的胸腺B细胞。尽管ABC和GCB淋巴瘤可以将肿瘤细胞种植在胃肠道和骨髓，PMBL可以直接蔓延至邻近的胸腺组织仅靠临床特点难以将PMBL与其他亚型区别开来，但是基因表达分析加以鉴别。PMBL基因表达的标记中含一种与霍奇金淋巴瘤有关的分子。霍奇金淋巴瘤可能也是起源于胸腺B细胞。但是，这两种淋巴瘤不同之处在于PMBL一般表达成熟B细胞的基因，而霍奇金淋巴瘤不表达。2021/6/2720四、PET-CT在DLBCL诊断中的应用价值(1)多数研究PET-CT对淋巴瘤的诊断分期价值的文章为回顾性研究。而通常对于PET扫描的结果分析不是盲目的，核医学专家必须参考其他影像学结果来判定PET结果，可以减少结果偏差。PET扫描对于淋巴瘤特别是DLBCL的诊断价值有显著意义。到目前为止各个发表的研究均提示PET-CT扫描对淋巴瘤分期有较大优势但是PET扫描对于有较高放射性同位素摄取的颈部肌肉组织有误导作用，表现为单侧和局灶性病变(例如胸锁乳突肌头部)，或者将锁骨上淋巴结和胸淋巴结误认为是淋巴瘤病灶2021/6/2721四、PET-CT在DLBCL诊断中的应用价值(2)大量的研究已经证实PET或PET-CT在DLBCL一线、挽救或大剂量化疗结束时疗效评价的价值。Zijlstra等的Meta分析显示FDG．PET在一线治疗结束后检测DLBCL残留病灶的敏感性和特异性分别是72％(95％CI，61％～82％)和100％(95％CI，97％～100％)。在这种情况下，PET的价值在于在病人治疗后没有任何其它临床或生化的疾病证据的情况下，鉴别活性肿瘤和残留灶坏死或纤维化的能力。传统解剖成像模式通常无法对其进行鉴别，因为这些组织的形态学特征通常不能区分。然而，残留灶PET假阳性的发现也可见到。2021/6/27221例NHL弥漫大B治疗前2021/6/27232021/6/27242021/6/2725治疗后2021/6/27262021/6/27272021/6/2728五、诊断和分期(1)DLBCL的诊断依赖病理与其他类型的淋巴瘤一样，临床医师需要结合患者的症状体征，考虑到淋巴瘤或类似疾病的诊断，然后进行病理学或细胞学检查推荐进行淋巴结活检或结外组织活检，而穿刺细胞学检查是不够的，因为后者不能提供完整的淋巴结结构，诊断意义有限必要时须重复活检以保证诊断的准确性病理诊断除依据形态学外，还应注意免疫表型，必要时须分子遗传学检测。常用的免疫组化标志包括CD20、CD3、CDl0、Bcl-6、Bcl-2、Ki-67和CD5等。2021/6/2729五、诊断和分期(2)DLBCL的分期系统采用改良的AnnArbor分期。这一分期系统最早借用自霍奇金淋巴瘤，尽管之后进行了改良，但对于非霍奇金淋巴瘤的预后判断及治疗选择的准确程度仍不尽理想作为肿瘤诊断的普遍规律，大多数肿瘤的分期是判断预后的决定性因素，同一期别的患者具有相对一致的预后，分期有助于不同治疗中心或不同治疗方法之间临床疗效的比较但对DLBCL来说，分期只是判断预后的多种重要因素之一。这一现象体现在侵袭性淋巴瘤的国际预后指数(internationalprognosticindex，IPI)中2021/6/2730五、诊断和分期(3)IPI的定义是基于研究中确定的5个独立影响预后的因素，建立了一个预后判断系统这5个独立影响预后的因素分别为年龄、分期、结外累及部位的数目、行为状态ECOG评分、血清LDH水平；年龄>60岁、分期Ⅲ～Ⅳ期、结外累及部位的数目>l、行为状态ECOG评分≥2、血清LDH水平>正常上限为不良因素根据不良预后因素的数目可以把侵袭性淋巴瘤患者分为低危(1owrisk)、低中危(1owin-termediaterisk)、高中危(highintermediaterisk)、高危(highrisk)4个组，2021/6/2731弥漫大B细胞淋巴瘤(IPI)年龄调整IPI(aaIPI)

低危0低中危1高中危2高危3IPI：低危0-1

低中危2

高中危3

高危4-5所有患者：危险因素

年龄>60LDH>1×正常值

PS2~4 Ⅲ或Ⅳ

结外累及>1个部位年龄调整IPI(aaIPI):患者˃60危险因素

Ⅲ或ⅣPS2-4LDH>1×正常值2021/6/2732SurvivalaccordingtoriskgroupdefinedbytheInternationalPrognosticIndexIPIlimitationsEvolutionofsubsetsofpatientsnotwellpredictedLittleinsightintothebiologyofthediseaseTheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed

1993;329:987–994.LowriskLowintermediateriskHighintermediateriskHighriskTime(years)Proportion(%)02550751000248610Overallsurvival(n=2,031)2021/6/2733

根据肿瘤细胞来源不同的预后分组DNA芯片用于化疗后患者的预后评估RosenwaldAetal.NEnglJMed.2002;346:1937-1947.Activated

B-cell–likeType3Germinal-center

B-cell–likeOverallsurvival(years)Probability02468101.00.50.0HighLevelofgene

expressionLowGerminal-center

B-cell–likeType3Activated

B-cell–likeGenes2021/6/2734DLBCL的治疗六、2021/6/2735侵袭性NHL治疗进展其他方案：CHOEPCHOP14R-CHOP14IPI评分AaIPI评分R-CHOP成为新的标准一线治疗方案利妥昔单抗免疫化疗CHOP成为标准一线治疗方案第三代化疗方案CHOP21世纪1990’s晚期1990’s早期1980’s晚期1980’s早期2021/6/2736CRPrimaryRefractoryCureRelapseSecondLineR-ChemotherapySecondLineR-ChemotherapyInvestigationalorBSCNRCR/PRInvestigationalorBSCHDT/SCT(R)-CHOPDLBCL的治疗策略2021/6/2737早期DLBCL淋巴瘤的治疗传统上，放疗作为I/II期DLBCL的标准治疗其后，放化疗与单纯化疗都用于早期DLBCL的治疗现代：利妥昔单抗加入联合化疗加或不加放疗用于早期DLBCL的治疗2021/6/2738CHOP联合放疗治疗早期DLBCL

GlickJetal.ProcAmSocClinOncol.1995:391.MillerTPetal.NEnglJMed.1998;339:21-26.HorningSetal.Blood.2001;98:724a.Abstract3023.FilletGetal.Blood.2002;100:92a.Abstract.ECOG试验(GlickJ等；HorningS等)

I期巨块型和II期CHOP(6-8个周期)达完全缓解的患者，接受放射治疗(RT)vsCHOP治疗10年时，CHOP-RT组的DFS(无病生存)和TTP(至进展时间)更佳，但两治疗组的疾病特异性生存率均为81%

SWOG试验(MillerTP等)I和II期，非巨块型CHOP(3个周期)+RTvsCHOP(8个周期)9年时，CHOP-RT组的DFSandTTP更佳，且毒性更低，但OS(总体生存)相似GELA

试验(FilletG等)老年，IPI=0CHOP(4个周期)+RTvsCHOPCR、5年EFS或5年OS均无改善2021/6/2739RCHOPx4CHOPx4+RT02040608010001234567891011YearsSurvival(%)CHOPx4(n=277)CHOPx4+RT(n=299)P=0.6Medianfollow-up:6.6yearsTheLNH93-4study:OverallsurvivalFilletG,etal.ASH2005;

Abstractaccepted.

pts>60y;aa-IPI02021/6/2740R-CHOP治疗早期DLBCL根据

短程R-CHOP+IFRT(受累区域放射治疗)的SWOG0014初步研究根据晚期疾病的结果，已达成共识，在CHOP中加用利妥昔单抗是对已公布数据的合理延伸2021/6/2741

组织学呈侵袭性的局限性病变：

与历史资料比较SWOG0014SWOG8763观察2年

CHOP(3)+放疗+利妥昔单抗(n=62)CHOP(3)+放疗(n=68)PFS94%85%OS95%93%复发例数410死亡例数35SWOG00142021/6/2742无进展生存SWOG-0014登记后年数

风险例数复发或死亡2年估计值S001462 6 94%2021/6/2743组织学呈侵袭性的局限性病变：结论CHOP(3)+放疗中加入利妥昔单抗改善最初2年的预后降低复发降低死亡不增加毒性值得进一步研究

SWOG00142021/6/2744中晚期DLBCL治疗2021/6/2745传统化疗方案第一代 C-MOPPCHOP BACOPCOMLA CAP-BOP第二代m-BACODProMACE/MOPP第三代ProMACE-CytaBOM MACOP-B COP-BLAMIII第四代ACVBPHyperCVADCHOEPCHOP-14CHOEP-142021/6/2746不同化疗方案的疗效比较1008060402000

5

10

15CHOPMACOP-BProMACE-CytaBOMm-BACODYearsFisher.NEnglJMed1993;328:1002–6Overallsurvival(%)2021/6/2747MilpiedN,etal.NewEnglJMed2004;

350:1287–1295[updated].

IPI2:n=101Benefitofhigh-dosetherapy/ASCR

infirstCR100806040200706050403020100MonthsEvent-freesurvivalP=0.002BEAM+auto:n=55

CHOP:n=4656%27%2021/6/2748HaiounC,etal.JClinOncol2000;

18:3025–3030.

MonthsDFSP=0.02020406080100024487296120144%survival100Inductionphase

ACVBP:

4cyclesCRSequentialconsolidationMTX/IFM-VP16/L-Aspa/Ara-CMTX

/

CBV+autoRANDOMIZATIONIPI2–3:n=236Benefitofhigh-dosetherapy/auto

infirstCROSP=0.04020406080024487296120144Months2021/6/2749ACVBP+sequentialconsolidation1012141618202226WeeksACVBPRESPONSERESPONSE02(3)4(6)6(9)MTX

3g/m²Ara-CS.C100mg/m²/dx4dIIIIIIIVCONSOLIDATIONINDUCTIONDoxorubicin 75 mg/m² d1Cyclophosphamide 1200 mg/m² d1Vindesine 2 mg/m²d1,d5Bleomycin 10 mgd1,d5Prednisone 60 mg/m² d1tod5MTXintra-thecal 15 mgd2G-CSF 5 µg/kgd6tod13Doxorubicin 50mg/m²Cyclophosphamide 750mg/m²Vincristine 1.4mg/m²Prednisone 60mg/m²8cycles,d1=d21StandardCHOPIFM1500mg/m²VP16300mg/m²TillyH,etal.Blood2003;102:4284–4289.2021/6/2750ACVBPregimenvsCHOPinadvancedaggressivelymphomaACVBPCHOPP=0.0303660391213151718192123252791521ACVBPCHOPMTXIFM-VP16ARA-CRWeekWeekACVBPCHOPP=0.005OSDFS02040608010002468Years%survival02040608010002468Years%survivaln=635;61–69years

aa-IPI1=35%

aa-IPI2=43%

aa-IPI3=23%TillyH,etal.Blood2003;102:4284–4289.2021/6/2751TheLNH93-1study:OverallsurvivalAllpatientsn=647CHOP+radiotherapyn=329OS(%)02040608010001234567891011YearsafterrandomizationACVBPn=318P=0.001Medianfollow-up:7.7yearsReyesF,etal.NewEnglJMed2005;

352:1197–1205.

Non-bulkypatientsn=574CHOP+radiotherapyn=288ACVBPn=286P=0.01Medianfollow-up:7.7years02040608010001234567891011YearsafterrandomizationRACVBPx3+sequentialconsolidationCHOPx3+involvedfieldradiotherapypts<61y;aa-IPI02021/6/2752年轻低危DLBCL患者的治疗CHOP-21CHOEP-21R-CHO(E)P-21R-CHOP-212021/6/2753

NHL-B-1临床研究：试验设计

随机2x2变量因子

研究设计N=7106xCHOP-21+36Gy(Bulk,E)6xCHOEP-21+36Gy(Bulk,E)6xCHOP-14+36Gy(Bulk,E)6xCHOEP-14+36Gy(Bulk,E)DSHNHL09-19-00LDH正常2021/6/2754年轻低危DLBCL的NHL-B-1研究

CHOPvs.CHOEP无失败时间(TTF)比较90807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0月Pfreundschuhetal.,Blood2004,104:626-633CHOEP-21CHOP-21(n=362)(n=348)p=0.004概率显示CHOEP方案优于CHOP2021/6/27556

CHOP样+

利妥昔单抗±

30­40Gy*(n=413)RANDOMIZE初治CD20+DLBCL年龄18-60y,II-IV期或伴有巨块的I期

IPI0or1(N=824)MInT临床研究6

CHOP样±30-40Gy*(n=410)*RTgiventobulkyorENsites. UpdatedfromPfreundschuhetal.Blood.2004;104:48a.Abstract157.2021/6/2756MInT研究:CHOP样vsR-CHOP样方案

治疗≤60岁DLBCL患者

方案Chemo(N=410)R-Chemo(N=413)CHOEP-214444CHOP-214848MACOP-B44PMitCEBO44此项分析对比了CHOP和CHOEP方案的患者,因此,MACOP-B和PMitCEBO方案的患者没有包括在研究之内.Pfreundschuhetal.JCO23:567s,2005(abst6529).2021/6/2757CR/CRuPRNCPD治疗期间死亡美罗华-Chemo

(n=350)*(%)86%**5%3%4%***1%Chemo

(n=346)*(%)68%15%5%11%**

1%***

p=0.001**

p<0.00000005

PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157)*可评估患者CHOP类方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究)缓解率2021/6/2758MInTtrial:Timetotreatmentfailure50454035302520151050Timetotreatmentfailure1.00.80.60.40.20.080%R-Chemo61%ChemoP<0.0001medianfollow-up:22months

CR+CRu=86%CR+CRu=68%PfreundschuhM,etal.Blood2004;

104:Abstract157.

Months2021/6/2759MInTtrial:OverallsurvivalPfreundschuhM,etal.Blood2004;

104:Abstract157.

Lymphoma-associateddeaths:Chemo: 42R-Chemo: 13R-ChemoChemo95%86%P<0.0002medianobservationtime:23monthsTimetotreatmentfailure1.00.80.60.40.20.050454035302520151050Months2021/6/2760MInT临床研究结果

R-CHOP(N=199,82.9%)R-CHOEP(N=181,80.4%)CHOP(N=19,55.3%)CHOEP(N=180,65.1%)P<.0001P=0.67P=.0006P=.04Pfreundschuhetal.JCO23:567s,2005(abst6529).2年TTF2021/6/2761

PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91CHOP类方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究)

美罗华＋CHOP治疗初治年轻低危DLBCL显示生存益处:不增加化疗毒性6疗程美罗华＋CHOP成为标准方案R-CHEMOCHEMOP值3年EFS7959

0.00013年OS9384=0.0001小结2021/6/27620204001234CHOP-21(1975-2001)CHOEP-21(2001-2003)R-CHOP-21(2005)%生存月年轻低危DLBCL的一线治疗的方案演进从CHOEP-21到R-CHOP-21—MInT研究2021/6/2763结论CHOEP较CHOP有更好的EFS加用美罗华后CHOEP的优势消失基于毒性反应，R-CHOP为更佳6周期R-CHOP推荐用于以后的研究对于年轻预后良好患者2021/6/2764老年DLBCL患者的治疗演进CHOP-21CHOP-14R-CHOP-21R-CHOP-14?2021/6/2765特殊措施:

正式疗程前的治疗

老年侵袭性淋巴瘤2021/6/2766正式疗程前的治疗:

Vincristin 1mg i.v. Day–7 Prednisone 100mg p.o. Days–7to–1效果:

改善一般状况防止肿瘤溶解综合征老年侵袭性淋巴瘤2021/6/2767采用PrephaseTherapy*前后的治疗相关死亡率%therapy-associated

deaths*DSHNHLNHL-B2Trial2021/6/276890807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0CHOEP-14(n=169)CHOEP-21(n=170)CHOP-21(n=178)CHOP-14(n=172)月56%42%69%49%CHOP-14vs.CHOP-21p<0.001NHL-B-2研究（DSHNHL）

CHOP-14vs.CHOP-21(老年DLBCL)

总生存时间(OS)2021/6/2769n=6896cyclesAa-IPI0–1:76%020406080100CHOEP-21CHOP-21CHOEP-14CHOP-14RelativeriskCHOP-14vsCHOP-21=0.58(P<0.001)10020304050MonthsOverallsurvivalCHOP-14comparedwithCHOP21

inelderlypatientsPfreundschuhM,etal.Blood2004;

104:634–641.

602021/6/2770GELA98.5study:CHOPcomparedwithCHOP+rituximabCyclophosphamide750mg/m²Doxorubicine50mg/m²Vincristine1.4mg/m²Prednisone40mg/m²/dx5d8cyclesat3weekintervalCHOPplusrituximab375mg/m²n=399DLBCL,untreated60–80years,stageII–IV,PS:0–2Aa-IPI0–1:40%Aa-IPI2–3:60%CoiffierB,etal.NewEnglJMed2002;

346:235–242.

2021/6/2771GELALNH98.5studyat5-year

medianfollow-up0123456Years0.00.20.40.60.81.0EFSOSR-CHOPCHOPR-CHOPCHOPMedian:3.8yearsvs1.1yearsP=0.00002Median:notreachedvs3.1yearsP=0.007Years01234560.00.20.40.60.81.0FeugierP,etal.JClinOncol.2005;23:4117–4126.Probability2021/6/2772GELALNH98.5studyat5-year

medianfollow-up0123456Years0.00.20.40.60.81.0EFSOSR-CHOPCHOPR-CHOPCHOPMedian:3.8yearsvs1.1yearsP=0.00002Median:notreachedvs3.1yearsP=0.007Years01234560.00.20.40.60.81.0FeugierP,etal.JClinOncol.2005;23:4117–4126.Probability2021/6/277301234560.00.20.40.60.81.001234560.20.40.60.81.0GELALNH98.5studyat5-year

EFSaccordingtoaa-IPIscoreLow-riskpatientsHigh-riskpatientsR-CHOPCHOPR-CHOPCHOPYearsYearsP=0.0008P=0.004FeugierP,etal.JClinOncol.2005;23:4117–4126.0.0Probability2021/6/2774CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL

(LNH98-5研究)Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10

美罗华＋CHOP治疗初治老年DLBCL显示生存益处不增加化疗毒性8疗程美罗华＋CHOP成为标准方案R-CHOPCHOPP值5年EFS4729

0.000025年OS58450.007小结2021/6/2775DSHNHL1999–2001

RICOVER60:Trialdesign6xCHOP-14+36Gy(bulk,E)8xCHOP-14+36Gy(bulk,E)6xCHOP-14+36Gy(bulk,E)+8xrituximab8xCHOP-14+36Gy(bulk,E)+8xrituximabRANDOMIZATION2x2factorialdesign61–80yearspts>60y2021/6/27760102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911:6xCHOP14(n=307)2:8xCHOP14(n=305)3:6xR-CHOP14(n=306)4:8xR-CHOP14(n=304)1,2:p=0.6161,3:p<0.0011,4:p=0.0013,4:p=0.317MonthsProportionRICOVER-60-Progression-freeSurvival-3-yearrates:73.4%68.8%56.9%56.9%8xCHOP146xCHOP148xR-6xCHOP14Pfreundschuhetal.,LancetOncol.(2008)8xR-8xCHOP142021/6/2777R-CHOP作为老年晚期DLBCL治疗的

Ⅰ类证据GELA,ECOG/CALGB,HOVON：CHOP14vsR-CHOP14RICOVER60：随机2x2因子设计，6CHOP146RCHOP148CHOP148RCHOP142021/6/2778DLBCL利妥昔单抗维持治疗2021/6/27792021/6/27802021/6/2781小结R-CHOP-21仍然是老年的标准治疗方案

R-CHOP-14代替R-CHOP-21成为标准治疗方案仍需探索维持治疗适合于诱导方案未用美罗华者经济不能选择美罗华的老年患者CHOP14是合适的选择，需慎重。2021/6/2782年轻高危患者的治疗

1.应用试验性药物2.增加化疗密度或强度的化疗方案联合美罗华的研究尚在进行中

3.干细胞移植

2021/6/2783HDT-ASCT作为一线治疗用于预后不良的侵袭性NHL2021/6/2784治疗方案2021/6/2785EFS结果2021/6/2786高中危患者EFS2021/6/2787高中危患者OS2021/6/2788结论HDT-ASCT作为一线方案治疗高中危的侵袭性NHL明显优于CHOPCHOP方案将不再是治疗高中危的侵袭性NHL的标准治疗方案。2021/6/2789复发/难治性DLBCL的解救治疗2021/6/2790DLBCL一线化疗后的结果5%～10%为原发耐药

5%～15%仅获得部分缓解(PR)20%在完全缓解(CR)后复发根据IPI，30%的低危和60%的高危患者需要接受解救治疗需要更好的一线化疗和解救治疗方案需要个体化治疗2021/6/2791复发/难治的DLBCL治疗策略难治性/复发病例不适宜大剂量治疗适宜大剂量治疗临床试验或二线治疗推荐的方案CR或PRNR适宜造血干细胞移植临床试验、个体化治疗2021/6/2792PARMA研究：

HDC/ABMT治疗化疗敏感的复发DLBCL2周期DHAP(n=215)4周期DHAP＋放疗(n=54)BEAC+ABMT+放疗(n=55)随机化CR/PR（n=109）Relapsedintermediateandhigh-grade(WorkingFormulation)Nobonemarrow(BM)orcentralnervoussystem(CNS)involvementPhilipT,etal.NEnglJMed1995;333;1540&ASCO1998:17:16a2021/6/2793EVENTFREESURVIVALACCORDINGTOTREATMENT

PARMASTUDY-MEDIANFOLLOW-UP:8.3yrsp=0.002Transplantation(N=55)41%13%Conventionaltreatment(N=54)%Event-freesurvivalMonthsafterrandomizationPhilipT,etal.NEnglJMed1995;333:1540–52021/6/2794PARMA研究结论：

干细胞移植组的预后显著更优对于复发病人挽救诱导治疗后1.与常规化疗相比，HDT/ABMT能够延长化疗敏感的复发DLBCL的EFS和OS2.HDT/ABMT可作为化疗敏感复发患者的首选治疗2021/6/2795在一线化疗失败后，ASCT是复发难治DLBCL首选治疗在Parma研究中，ASCT的8年无事件生存率为41%，而传统组为13%2021/6/2796诱导化疗各种二线方案的选择？2021/6/2797Second-linetherapyforaggressiveNHLIdealsecond-linetherapyprovideseffectivecytoreductiontoachieveanoptimalresponseresultsinminimalnon-haematologicaltoxicityisnotstem-celltoxiceffectivelymobilisesstemcellsintotheperipheralblood2021/6/2798Selectedoptionsforsecond-linetherapyforaggressiveNHLDHAPdexamethasone,cytarabine,cisplatinESHAPetoposide,solumedrol,cytarabine,cisplatinMini(dexa)BEAMcarmustine,etoposide,cyatarabine,melphalanIfosfamide/VP16combinations(MIV,MINE,VIM,VIM2-araC,IVAM,…)ifosfamide,etoposide±mitoxantrone,vinorelbine,cytarabine,…ICEifosfamide,carboplatin,etoposide2021/6/2799Responsetosecond-linetherapy No.of No.of CR ORR

Regimen series patients (%) (%)Ifosfamide+etoposide 5 454 27 59Ifosfamide+etoposide 5 312 28 62

+anthracyclinesorplatinCytarabine+platin 5 577 28 60

±etoposideCytarabine+anthracyclines 3 143 31 52Boslyetal.20012021/6/27100MostUsed2ndLineRegimens2021/6/27101诱导化疗美罗华在诱导化疗的作用？2021/6/27102在利妥昔单抗时代前：不同挽救治疗方案的反应率为50%至60%2021/6/27103来自MSKCC的前瞻性研究ICERICEPvalueCR2-yPFS

27% 43% 56%53%54%67% 0.010.250.53MoskowitzC,etal.JClinOncol1999;17:3776KewalramaniT,etal.Blood2004;103:3684+=2-yOS2021/6/27104RICE比较ICE -美罗华组的CR率提高1倍

-可以移植的病人数也就增加了1倍

-更多患者获得了继续生存的机会2021/6/27105小结：NCCN指南指出DHAP ±RESHAP ±RGDP ±RICE ±RminiBEAM ±RMINE ±R无论哪种化疗方案，均可联合美罗华2021/6/27106诱导化疗在利妥昔单抗时代，什么是最佳的挽救治疗方案?2021/6/27107CORAL:COllaborativetrialinRelapsedAggressiveLymphomaR-ICE比较R-DHAP治疗复发CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者继之自身干细胞移植:CORAL研究

C.Gisselbrecht,B.Glass,N.Mounier,D.Gill,D.C.Linch,M.Trneny,A.Bosly,O.Shpilberg,H.Hagberg,N.Ketterer,D.Ma,P.Gaulard,C.Moskowitz,andN.Schmitz.2021/6/27108CORAL试验比较了RICEvDHAPR-ICEx3R-DHAPx3RANDOMIZERANDOMIZESD/PD→OffPR/CR→→ABSECATMRx6观察N=400

哪种挽救方案更好?

移植后免疫治疗的地位?OrlandoASCOMay2009/CoralstudyC.GisselbrechtCD20+DLBCL复发/难治2021/6/27109CORAL研究主要目的

:PartI:

诱导治疗（比较R-CIE和R-DHAP）

:根据成功动员调整的总反应率（ORR）:MARR目的使反应率的差异达15%，因此入选400例患者进行随机化PartII:

维持治疗（评价移植后美罗华维持治疗疗效）:移植后的2年无事件生存（EFS）目的使差异达15%，入选240例患者进行随机化

次要目的:进入自体干细胞移植的患者的入选性R-ICE和R-DHAP的毒性移植后利妥昔单抗的毒性无进展或无复发生存完全反应者的无病生存总生存OrlandoASCOMay2009/CoralstudyC.Gisselbrecht2021/6/27110CORAL研究2003年7月24日至2007年9月4日，400例患者入选:第一次随机化:R-ICEvsR-DHAP第二次随机化:利妥昔单抗vs无进一步治疗仍在进行中(240pts)OrlandoASCOMay2009/CoralstudyC.Gisselbrecht2021/6/27111R-ICEVersusR-DHAPFollowedByASCTandMaintenanceRituximaborObservationinRelapsedDLBCL(CORAL):EfficacyGisselbrechtetal.JClinOncol2009;27(suppl):793s(abstract8509).2021/6/27112R-ICEVersusR-DHAPFollowedByASCTandMaintenanceRituximaborObservationinRelapsedDLBCL(CORAL):SurvivalOutcomesGisselbrechtetal.JClinOncol2009;27(suppl):793s(abstract8509).2021/6/27113OrlandoASCOMay2009/CoralstudyC.GisselbrechtOverallsurvivalAccordingtoTreatmentARM(InductionITT)Progression-freeSurvivalAccordingtoTreatmentARM(InductionITT)2021/6/27114OrlandoASCOMay2009/CoralstudyC.GisselbrechtProgression-freeSurvivalAccordingtoFailurefromDiagnosis(InductionITT)Progression-freeSurvivalAccordingtoPriorRituximab(InductionITT)2021/6/27115Event-freeSurvivalbyPriorRituximab-InductionITT2021/6/27116Gisselbrechtetal.JClinOncol2009;27(suppl):793s(abstract8509).R-ICEVersusR-DHAPFollowedbyASCTandMaintenanceRituximaborObservationinRelapsedDLBCL(CORAL):Grade3/4AdverseEvents2021/6/27117R-ICE和R-DHAP具有相似的疗效和动员能力，而R-ICE的不良事件更少影响反应和生存的预后因素:

复发<12个月,继发

IPI>1,既往接受利妥昔单抗治疗将从本试验总结利妥昔单抗治疗后复发和难治患者的新的资料谱，这将帮助我们将来设计新药的研究CORAL生物学分析计划正在推行中，以更好的理解这群预后较差的患者利妥昔单抗vs无进一步治疗仍在进行中(240pts)CORAL结论较差的结果:反应率50%；PFS30%较好的结果:反应率80%；PFS60%2021/6/27118小结

各种研究证明，到目前为止，复发难治DLBCL二线诱导尚无最佳方案。2021/6/27119复发/耐药性DLBCL的治疗难点

病期晚，肿瘤负荷大既往重度治疗，甚至ASCT

有些已对含有美罗华的方案产生耐药患者PS评分低，骨髓储备差我们需要低毒高效的靶向治疗2021/6/27120新的靶向治疗-GA1012009ASH美罗华临床研究最新进展2021/6/27121#1704GA101用于复发NHL的I/II期临床

SallesetalGA101:第一个

II型,糖基化,人源化的抗CD20单抗病人样本包括:

多次既往治疗过的复发NHL病人(FL,DLBCL,CLL,WM)

既往美罗华治疗过过半病人接受过ASCT主要终点:安全性次要终点:疗效,药动学GA101x9