LCHADD与VLCADD-疾病与饮食管理

长链脂肪酸氧化紊乱疾病与饮食管理

长链脂肪酸氧化紊乱

疾病概况LCHADD&VLCADD

治疗LCHADD&VLCADD

诊断目录脂肪酸β-氧化发生在线粒体中，提供主要的能量来源短链和中链脂肪酸，可以直接进入线粒体长链脂肪酸通过肉碱穿梭循环运输在线粒体内，β-氧化循环形成双碳乙酰辅酶A

(

乙

酰CoA)乙酰CoA用作三羧酸循环中的底物，为电子传递链以及酮体

和胆固醇合成产生额外的还原当量。脂肪(甘油三脂)脂防酶脂肪酸脂酸CoA脂酰CoA肉碱转移脱氢酶脂酰COA有氯氧化Is-

氧化乙酰CoA糖脂肪酸三羧酸

循环水，CO2脂肪酸β-氧化过程磷酸二氢丙酮甘磷酸激酶3-磷酸甘油磷酸甘油β-

氧

化糖酵解清温白甘

油ATP、

长链脂肪酸氧化紊乱疾病简介由线粒体β-氧化或基于肉碱的脂肪

酸向线粒体的转运失败导致。脂肪酸氧化紊乱(FAODs)

是

先

天性代谢疾病。FAODs

导

致能量产生不足，临床表现

多

样

，从成人轻度肌张力低下到

婴儿猝死均有发生。根据脂肪酸链的长度进行分类，这些常染色体隐性遗传病见于所有种

族人群。

长链脂肪酸氧化紊乱(FAODs

)发病率其他FAODs发病率从1/100,000到1/2,000,000不等辅酶A

脱氢酶缺乏症(MCADD),

患病率为1/20,0005000至10,000名活产婴

儿中就有1例EnzymeGenePrevalenceSymptomsOthercomplicationsPlasmaacylcarnitinesVLCADDVery

long-chainacyl-CoAdehydrogenasedeficdencyACADV1

in

42,500

to

120,000G.LCM,RElevatedC14:1-C14-.C16:1-C16-LCHADDLong-chain

3hydroxyacyl-CoAdehydrogenasedefidengyHADHA1in

110,000G,LCM,RRetinopathy.peripheralneuropathyElevatedC16:1-OH-,C16-OH-C18:1-OH-.C18-OH-TFPDTrifunctionalprotein

defidencyHADHAHADHBRareG.LCM,RRetinopathy.peripheralneuropathyElevated

C16:1-OH-,C16-0H-C18:1-OH-.C18-

OH-CTDCarmitinetransporterdefioencySLC22A51

in

20,000

to

120,000G,LC,M,RNBSmatermalCTDLow

total

and

free

carnitine

levelsCACTDCarmitineacylcarnitinetranslocasedefioencysLC25A20RareG.LCElevatedC16-C16:1-C18.C18:1-CPT1DCarmitinepalmitoyltransferase1AdeficiencyCPTIA1

in

500,000G,LRenal

tubularacidosis,Arctic

variantElevated

totaland

free

plasmacarniine

levelsCPT2DCarmitinepalmitoyitransferase2

deficiencyCPT2RareG,LCMRRenal

cystsfacialdysmorphismElevatedC16-C16:1-.C18.C18:1-EnzymeGenePrevalenceSymptomsOthercomplicationsPlasmaacylcarnitinesCPT2DCarnitinepalmitoytransferase2

deficiencyCPT2RareG,LCM,RRenal

cysts.facialdysmorphismElevated

C16-

C16:1-C18,C18:1-MCADDMedium-chain

acy4

CoAdehydrogenase

deficdencyACADM1in

20,0001in

51,000

to263,000l11G,LElevated

C6-C8-,C10-C10:1-MADDMutipleacyl-COA

dehydrogenasedeficdencyETAETFBETFDH1in

15,000

to

2,000,00021G.LCMRenal

cysts,

congenitalmalformations,facialdysmorphism,

sweaty

foot

odorElevated

C4-C5-,C5DC-,C6-,

C8-,C10:1-C12-C14-C14:1-C16-C16:1-C18-C18:1-C16-OH-

C16:1-OH-,C18-

OH-,C18:1-0H-SCADDShort-chain

acyl

CoAdehydrogenasedefidencyACADS1in

35,000

to50,000AsymptomaticElevated

C4-MSCHADShort-chainL3

hydroxyacyl-CoA

dehydrogenasedeficiencyHADHRareHyperinsulinismElevatedC4-OH-

长链脂肪酸氧化紊乱(FAODs

)各类疾病基本信息长链-3-羟酰基辅酶A

脱氢酶缺乏症·

长链-3-羟酰基辅酶

A脱氢酶缺乏症(long

chain

3-hydroxyacyl-CoAdehydrogenasedeficiency,LCHADD):是由于编码长链

3-羟基辅酶

A

脱氢酶的基因突变导致的常染色体隐性遗传病。·

该病临床表现多样，主要受累脏器有心脏、肝脏和骨骼肌，常

见的症状有低酮性低糖昏迷、心肌病、横纹肌溶解、外周神经病变及视网膜病变。心脏肝脏主要受累脏器视网膜骨骼肌长链-3-羟酰基辅酶A

脱氢酶缺乏症·

极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(verylongchainacyl-CoA

dehydrogenase

deficiency,VLCADD)是由于编码细胞线粒体内脂肪酸β氧化中的关键酶极长链酰基辅酶

A

脱氢酶

VLCAD的基因ACADVL突变所致的常染色体隐性遗传病。·VLCADD

的临床表现具有明显异质性，根据起病年龄和临床表

现分为3个类型：1.心肌病型，2.肝型，3.肌病型。主要受累脏器806040-20-0-Cardiomyopathy

Hypoglycemia心肌病

低血糖症患者关键临床症状发生率通过NBS或临床诊断确定NBS:新生儿筛查■Clinicaldiagnosis(n=10)757■NBS(n=7)Clinicaldiagnosis(n=13)LCHAD100-Cardiomyopathy

心肌病Hypoglycemia

低血糖症Hypotonia

肌张力减退Hypotonia

肌张力减退50-25-%patient

s

identined%patients

identified■NBS(n=20)VLCAD患

者

发

病

率

%患

者

发

病

率

%oLong-chsinyhPlasmmembraneCarmitineLong-dhuaimfattyiolCoAgytosdCPT1OutermitochondrialmembraneInnermitochondriatmembraneTFPbeta

alpha(LCIAD)Hatet→B

cde←MCADSCADM/SCHADETFFAD₂NADMADHtchain备

注

：ACS:

酰基辅酶A

合成酶；CPT1:肉碱棕榈酰转移酶1;CACT:肉碱-酰基肉碱转座酶；CPT2:肉碱棕榈酰转移酶2:VLCAD:超长链酰基辅酶A脱

氢酶；TFP:

三官能蛋白；LCHAD:长链3-羟基酰基辅酶A脱氢酶MCAD:中链酰基辅酶A脱氢酶；SCAD:

短链酰基辅酶A脱氢酶；M/SCHAD:中链/短链

3-羟基酰基辅酶A脱氢酶法德赫2:黄素腺嘌呤二核苷酸ETF:

电子转移黄素蛋白；ETFDH:

电子转移黄素蛋白脱氢酶；NADH:

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。·

长链-3-羟酰基辅酶A脱氢酶(LCHAD)

:

是线粒体脂肪酸氧化中重要的多

酶复合体线粒体三功能蛋白酶复合体(mitochondrialtrifunctionalprotein,

MTP

)的3种酶的组成之一。LCHAD

缺陷引起线粒体长链脂肪酸氧化障碍，·极长链酰基辅酶A脱氢酶(VLCAD):为线粒体脂肪酸氧化过程第1步的关键酶，在肝脏、心肌、骨骼肌、皮肤成纤维细胞的线粒体中均有表达LCHADD&VLCAD

病因同时伴空腹能量生成障碍、中间产物毒性作用和中链二羧酸尿症。Carnitine

ICtnter-menbranepaMedium

adCI?个cmAcetyiCAXCarmitine-ASVLCADvAoH,ETFDHCACTCoAhaincompleLCHADD

发病率—各地区间存在差异·

长链-3-羟酰基辅酶A脱

氢

酶(LCHAD)此病发病率存在明显的地区差异，欧洲地区发病率较高，尤以波罗的海区域为甚，波兰发病率为1:115450,而澳大利亚和北美洲地区的发生率分别为1:193430和1:314700·

我国发病率约1:250000·基于MS/MS

(串联质谱)筛查发现病例的流行率估计值均远高于基于临床的流行率估计值，如下图所示：Prevalence

per100,000

[95%Cl]0.41[0.19,0.90]

0.43[0.22,0.86]

0.65[0.43,0.91]

0.91

[0.47,1.77](包括三功能蛋白缺乏症MTP)

出生流

行

率

估

计

。Clinical(Western)Clinical(Worldwide)MSMS(Western)MSMS(Worldwide)1长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症LCHADD/MTPTable

1

continuedCountry/regionYear(s)Study/registrydetailsPatients

screenedIncidenceperAllFAODs

(LC-FAOD,

MCAD,SCAD)100,000births

VLCADdeficiencyLCHAD/TFP

deficiency

Comments

and

additionalfindingsChina¹²2014-2015ReportofNBS

conducted

in100,077

neonatesfromJining100,07711.0Reportrecommendedanationwide

NBSprogram,

especially

in

poorareas

ofChinaChina¹42009-2016ReportofNBSprogram

fromtheZhejiangprovince1,861,2626.5°0.16Mostpatients

identifiedwithFAODs,including

LCHAD,MCAD,andSCAD,wereasymptomatic

withnormalgrowth

and

developmentafterearly

interventionand

management·

发病率在国外不同人种之间为1:100000~1:30000,报道欧美国家的发病率约为1:85000·

国内发病率约1:625000。VLCADD

发病率—不同人种间存在差异肌型·

青少年或成年发病·

肌无力或肌痛，反复性偶发性横纹肌溶解伴肌酸激酶明显升高·

有些在婴幼儿期以严重心脏或肝脏

受损的患者在幼儿后期和青春期仅

仅有肌肉表现·

本病不同于其他长链脂肪酸代谢障

碍疾病的特殊表现是渐进性和不可逆的外周神经病变及视网膜病变。肝型·幼儿后期或儿童发病·病情较轻·伴或不伴有肝肿大的低酮性低血糖

·

脂肪肝·

运动耐力差·视网膜色素性沉着。早发严重型·

发病年龄早，出生即可发病·多器官受累，病死率高·

通常伴有肝性脑病或致死性心肌病

等严重代谢紊乱，病死率高，·

通常患者在明确诊断前就死于多种

严重的代谢并发症·

其他临床表现为低酮性低血糖、伴

有或不伴有心包积液的肥厚性心肌病、心律失常、肌酸激酶升高、严重宫内心肌病、肝性脑病、急性呼吸窘迫综合征等LCHADD

分型--根据酶活性损害的程度、起病年龄和病情轻重肌病型·

主要在青少年至成年期发病为迟发型，症状轻，

一般不伴有心

肌疾病和低血糖·

主要表现为运动、感染或饥饿后的

横纹肌溶解和肌红蛋白尿，甚至可

发生肾功能衰竭·

可伴有肌无力、肌肉痛性痉挛或肌

痛。肝型·此

型

较

轻

，为肝脏和低酮性低血糖型·婴儿后期或儿童期发病·

表现为肝大和肝功能异常，空腹耐

力下降和急性低酮性低血糖·

不伴心肌损害和心肌肥厚，但未经

及时诊断和治疗也会有生命危险。心肌病型·

是最常见的一种严重早发心脏和多

脏器衰竭型·

主要在新生儿和婴儿早期发病·

此型发病凶险，患儿病死率高·

表现为低血糖、瑞氏综合征、新生

儿猝死、肥厚型和扩张型心肌病、心包积液、心律失常、肌无力、肝肿大和间歇性低血糖，肌酸激酶水平升高；心肌肥厚和心律失常可致死

LCHADD

分型

根据酶活性损害的程度、起病年龄和病情轻重

=

目录

长链脂肪酸氧化紊乱

疾病概况LCHADD&VLCADD诊断LCHADD&VLCADD

治疗临床疑似或新生儿筛查阳性的患者血串联质谱检测结果→正常排除→LCHADDC18-OH

、C18:1-OH

、C16-OH

及C16:1-OH增高HADHA基因检测到变异确诊LCHADD治疗低酮性低血糖，急性发作时可有代谢性酸中毒血酰基肉碱谱分析尿气相质谱有机酸分析基因诊断基因突变分析确诊

LCHADD

的重要依据长链3

-

羟酰基辅酶A

脱氢酶缺乏症诊疗流程LCHADD

特征性诊断依据是渐进发展且不可

逆的视网膜病变和外周神经病变LCHADD诊断青少年至成年期出现运动、感染或饥饿后的横纹

肌溶解和肌红蛋白尿临床怀疑

VLCADD血酯酰肉碱谱分析否多种长链酰基肉碱水平升高其他疾病C14:1否ACADVL

基因检出2个等位基因致病突变是基因诊断VLCADD一般实验室检查串联质谱血酯酰肉碱谱分析尿气相质谱有机酸分析病理检查酶学分析基因分析确诊VLCADD

的金标准极长链酰基辅酶A

脱氢酶缺乏症诊疗流程VLCADD

临床表现无明显特异性，诊断主要依靠临床表现、生化检测和基因检测LCHADD

诊断婴儿后期或儿童期出

现肝大、肝功能异常，低血糖新生儿和婴儿期发

生的心脏受累和多

脏器衰竭型其他疾病VLCADD与其他疾病的鉴别：1.心肌病型：需和系统性原发性肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰基转移酶Ⅱ(CPTⅡ)缺乏、长链3-羟基酰基辅酶A脱氢酶/三功能蛋白缺乏症、肉碱酰基肉碱移位酶缺乏症、严重的多种酰基-CoA

脱氢酶缺乏症相鉴别。2.肝

型

：可能具有类似中链酰基辅酶A脱氢酶(MCAD)

缺陷的临床特征，或与电子转移蛋白(ETF)/ETF

泛醌(辅酶Q)

氧化还原酶缺陷相似，从而导致多种酰基-CoA

脱氢酶缺乏症，但生化表型不同。3.间歇性横纹肌溶解症：可以是McArdle

病、CPTⅡ缺乏症的特征，一些原发性横纹肌溶解症、肌病也可见到横

纹肌溶解。鉴别有赖于肌肉活检病理检查、血氨基酸和酯酰肉碱谱分析、尿有机酸分析和基因分析等LCHADD与其他疾病的鉴别：1.其他脂肪酸氧化代谢病：如极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、多种酰基辅酶

A脱氢酶缺乏症，需要串联质谱和基因检测鉴别。2.肝病：某些肝病可导致多种酰基肉碱增高，需要基因检测鉴别。鉴别诊断LCHADD与其他疾病的鉴别：1.其他脂肪酸氧化代谢病：如极长链酰基辅酶A脱

氢酶缺乏症、多种酰基辅酶

A

脱氢酶缺乏症，需要

串联质谱和基因检测鉴别。2.肝病：某些肝病可导致多种酰基肉碱增高，需要

基因检测鉴别。VLCADD与其他疾病的鉴别：1.心肌病型:需和系统性原发性肉碱缺乏症、肉碱

棕榈酰基转移酶Ⅱ(CPTⅡ)

缺乏、长链3-羟基酰

基辅酶A脱氢酶/三功能蛋白缺乏症、肉碱酰基肉

碱移位酶缺乏症、严重的多种酰基-CoA

脱氢酶缺

乏症相鉴别。2

.肝型：可能具有类似中链酰基辅酶

A

脱氢酶

(MCAD)

缺陷的临床特征，或与电子转移蛋白

(ETF)/ETF泛

醌(

辅

酶Q)

氧化还原酶缺陷相似，

从而导致多种酰基-CoA

脱氢酶缺乏症，但生化表

型不同。3.间歇性横纹肌溶解症：可以是McArdle病、

CPTⅡ

缺乏症的特征，一些原发性横纹肌溶解症、

肌病也可见到横纹肌溶解。鉴别有赖于肌肉活检病

理检查、血氨基酸和酯酰肉碱谱分析、尿有机酸分

析和基因分析等

鉴别诊断目录

长链脂肪酸氧化紊乱

疾病概况LCHADD&VLCADD治疗LCHADD&VLCADD诊断心肌病型患儿，MCT

比例应占总脂肪摄入的

90%,而长链脂肪酸占10%。1岁内患儿宜

选用最富含MCT

的配方奶(80%脂肪为

MCT),这样的饮食可逆转心肌病型患者心

肌的病理改变；1岁后患儿应限制长链脂肪酸

摄入不超过总热量10%,MCT提供总热量的

20%。一般脂肪中50%来自长链脂肪酸，50%来自

MCT。MCT的辛酸、癸酸等无糖异生作用，

虽其中的甘油可异生为葡萄糖，但产生量少，

不能满足反复发作低血糖患者的需要。肝型和肌病型，1岁以内患儿可选用富含

MCT

的配方奶(50%脂肪为

MCT)

或最富

含

MCT

的配方奶；1岁以后推荐选择有利于

“心脏健康”饮食。MCT可明显改善脂肪酸氧化障碍中心肌和骨

骼肌症状等；当VLCADD

患者处于代谢紊乱

时，补充MCT

并不能阻止肝脏的损害，甚至补充过多MCT

会加重线粒体的氧化应激。LCHADD&VLCADD

治疗MCT使用治疗原则是保证足够热量摄入、补充中链甘油三酯(MCT)

和减少不饱和脂肪酸摄入SymptomsNumber

observed/total(%

observed)Mean

cinical

score(range

of

scores)Metabolicdecompensatingepisodes代谢失代偿发作16/18(89%)4.25(1-5)Hypotonia张力过低9/16(56%)4.1(1-5)Developmentaldelay发育迟缓9/17(53%)3.1(1-5)Failure

to

thrive未能茁壮成长7/17(41%)4.9(4-5)Hepatomegaly/hepaticfailure肝肿大/肝衰竭9/17(53%)4.4(3-5)Cardiomyopathy心肌病6/18(33%)4.5(4-5)Peripheralneuropathy周围神经病变6/17(35%)2.2(1-5)Pigmentaryretinopathy色素性视网膜病变12/17(71%)1.8(1-5)Myoglobinuria肌红蛋白尿7/18(39%)2.6(1-5)Lactic

acidosis乳酸性酸中毒6/15(40%)4.7(4-5)Overallresponse

to

treatment对治疗的总体反应3.8(2-5)·18名LCHADD患者接受了LCFA限制饮食治疗；·

其中16个还补充了MCT,

在报告的症状中，除了视网膜变性，周围神经病变或肌红蛋白尿复发的慢性

问题外，所有症状似乎都随着治疗而改善。·

在两名未补充MCT

的患者中，

一名死于代谢危象，另一名在开始饮食治疗后代谢失代偿发作次数最多。医生被要求确定在他们的患者中看到了哪些症状，开始了什么治疗，以及饮食治疗如何影响观察到的症状。

特定症状对饮食治疗的反应得到1至5分的临床评分，其中1为病情恶化，5为观察到的症状逆转b

临床评分(对饮食治疗的反应):1=恶化的状况；2=临床状况无变化；3=稍作改进；4=良好的改进；5=症状完全逆转补充MCT

有效改善LCHADD

患者症状代谢医生治疗LCHADD儿童的调查结果LCHADD

患儿的膳食MCT

摄入量和血乳酸浓度关系MCT

摄入量低于每天1.5g/kg

与该儿童血乳酸浓度增加有关LCHADD患儿的膳食MCT

摄入量和血乳酸浓度■

增

加MCT

摄入量以监测动脉乳酸的反应：·随着MCT

摄入量的增加，动脉乳酸在19和21个月

大时均减少。·

在31个月大时，使用1

.5

g/kg

MCT

或总能量的

15%测量的正常静脉乳酸。·

在3岁时，患者继续使用1.5

g

MCT/kg(

能

量

的

15%),血乳酸保持在正常范围内，尿中色素沉着、癸皮酸和己二酸的排泄保持正常值的约10倍。1.75T1.51.251-13

1718

1921

2532AGE(months)-6L5L43L2-135□(g/kg/day)………LACTATE(mmoVI)(mmolll)-8L7MCT(g/kg/day)L.ACTATEMCT在怀孕之前，她用不同剂量的中链甘油三酯(MCT)

进行了运动测试，以建立安全有

效的锻炼计划(基线测试，第二次测试10g

MCT和第三次测试20g

MCT)。MCT补

充剂在测试前25分钟服用。饮食在其他方面保持不变，体重在两次测试之间保持稳定。·

在基线测试中观察到的峰值氧气消耗量仅为预测的40%(使用考虑了年龄，性别

和体重的Fairbairn

方

程

)(Fairbarn1994)。·

与基线测试相比，在第二次测试中(使用10g

MCT),最大功率输出增加了25%(70

vs

88W),最大耗氧量增加了26%·在最大工作量下，在第二次测试中，每搏量较低，最大心率较高，从而在最大功率

输出下产生相同的心输出量。因此，在第二次测试中，在相同的心输出量下达到

25%的功率输出。·

当将第二次与第一次运动测试进行比较时，通气阈值处的功率输出增加了一倍以上

(64vs28W)

,

并且每瓦特产生的氧气消耗要低得多(16vs28W)。Test123Grams

of

MCTs01020Maximalpower708886output(W)Time

to

exhaustion12:2113:3713:30(mmss)Power

output

at286440RER=1(W)Heartraterest(bpm)°

Heartratemax(bpm)

VO₂max(mL/min)VO₂/W

at

RER=1(mL/min)RER

restRERmaxStroke

volumerest(mL)产Stroke

volumeatmax

power(mL)Cardiacoutput

rest(L/min)²Cardiacoutputatmax

power(L/min)°96±3150956270.991.1897±4111±49.4±0.5

15.6±0.593±41601,209160.931.2688±6100±18.2±3.1

15.9±0.3112±31741,245191.021.2480±292±19,0±0.415.9±0.2LCHADD

患者怀孕的第一份报告MCT

补充剂改善了高强度运动期间的心脏功能和代谢参数，母亲和孩子都有良好的结局运动测试期间的生理和心脏测量Test123Glucose

rest(mmol/L)5.54.54.3Glucose

max

(mmol/L)5.05.25.1CK

rest(IU/L)183135110CK

max(IU/L)197139115Lactate

rest(mmol/L)1.70.90.8Lactate

max(mmol/L)3.52.41.9NH₃rest

(μmol/L)41<1016NH₃max(μmol/L)302239FFA

rest

(mmol/L)0.210.270.32FFA

max(mmol/L)0.310.260.24BHB

rest(mmol/L)0.100.290.14BHB

max

(mmol/L)0.100.220.12MCT

补充剂改善了高强度运动期间的心脏功能和代谢参数，母亲和孩子都有良好的结局运动测试期间的生化测量LCHADD

患者怀孕的第一份报告两项试验在血浆葡萄糖、氨和游离脂肪酸(FFA)浓度方面无明显差异。血浆β

-羟基丁酸在第二

次测试中较高，但在第

三次测试中未观察到这

种增加。在

MCT

补充的第二和第

三次测试中，无论是在

休息时还是在运动期间，

血浆乳酸盐浓度都低于

基线测试。血浆肌酐激

酶水平也是如此。CKcreatinekinase,NH₃ammonia,FFAfreefattyacids,BHBbetahydroxybutyricacid,Restbeforestartingexercise,maxatmaximal

exercise

capacityAcetylPropenoylPropionylButyryl/sobutyrylTiglyllsovaleryl3-OH-ButyrylHexanoyl3-Oh-Isovaleryl

BenzoylMethylmalonylOctenoylOctanoyGlutaryAdipoylCis-4-DecenoylDecanoylSuberylDodecenoylDodecanoylTetradecadienoylTetradecenoylTetradecanoyl3-OH-C14:13-OH-C14Palmitoyl3-OH-PalmitoylLinoleoylOleoyl3-OH-Linoleoyl3-OH-OleoylC16-Dicarboxylic

C18:1-Dicarboxylic2.0-15.7<0.03

<0.75

<0.43

<0.03

<0.37

<0.21

<0.25

<0.08

<0.03

<0.04

<0.52

<0.22

<0.03

<0.08