第五章 -药物化学课件

第五章消化系统药物（DigestiveSystemAgents）止吐药

2肝胆疾病辅助治疗药物433抗溃疡药

31本章主要内容促胃动力药第五章-药物化学目的与要求熟悉抗溃疡药物的结构类型和作用机制。掌握西咪替丁的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。熟悉雷尼替丁、奥美拉唑的结构、化学名及用途。了解西咪替丁的合成路线。熟悉止吐药的结构类型和作用机制。熟悉昂丹斯琼的结构、化学名称及用途。了解昂丹斯琼的合成路线。第五章消化系统药物（DigestiveSystemAgents）第五章-药物化学一、基本医学知识第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents胃的解剖图第五章-药物化学各种胃溃疡的形态特征第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents第五章-药物化学临床对抗溃疡药物的要求1.缓解症状（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）2.治愈率高（现已达90%）3.防止复发和并发症4.免除药物的副反应5.价廉易得第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents第五章-药物化学黏膜、黏液局部黏膜的血流十二指肠的反溃抑制盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌黏膜的损伤防御因子溃疡非溃疡攻击因子第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents胃溃疡的成因图第五章-药物化学胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图第五章-药物化学抗酸药抑制胃酸分泌药黏膜保护药抗微生物药物第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents各类抗胃溃疡药物第五章-药物化学一、H2受体拮抗剂

发展和化学结构类型在40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节。第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）第五章-药物化学在20世纪40年代出现的抗组胺药物，可有效地减弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。

(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)人们猜想，体内存在组胺受体的两个亚型，并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺受体叫做H2受体。第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）第五章-药物化学1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始了H2受体拮抗剂的研究工作。并信心十足的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）第五章-药物化学因H1受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作从组胺的结构改造出发。第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）第五章-药物化学动态构效关系分析τ型π型吸电子基有利于π型推电子基有利于τ型第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）第五章-药物化学咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子(分子数为40%),[1，4]互变异构体最少；而组胺的主要质点是[1，4]互变异构体（近80%），阳离子只占少部分（约3%）。两者占优势的质点各不相同布立马胺的构效分析第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）第五章-药物化学咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子(分子数为40%),[1，4]互变异构体最少；而组胺的主要质点是[1，4]互变异构体（近80%），阳离子只占少部分（约3%）。两者占优势的质点各不相同布立马胺的构效分析第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）第五章-药物化学1.咪唑类SK&F91851不产生激动作用，但拮抗作用有所减弱布立马胺高度选择性H2受体拮抗剂

第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）第五章-药物化学咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子(分子数为40%),[1，4]互变异构体最少；而组胺的主要质点是[1，4]互变异构体（近80%），阳离子只占少部分（约3%）。两者占优势的质点各不相同布立马胺的构效分析第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）第五章-药物化学布立马胺成为第一个投入临床使用的H2受体拮抗剂，但口服活性小，难以有效治疗消化道疾病。布立马胺脒唑环的碱性较强（pKa7.25），大于组胺咪唑环（pKa5.80），离子化倾向较大。如在侧链引入吸电子基，使咪唑环的pKa值接近于组胺，可与受体更好作用，增加拮抗活性。以电子等排体硫醚基团（-S-）代替咪唑环侧链的β位次甲基（-CH2-），得到硫代布立马胺（Thiaburimamide），其咪唑环的pKa为6.25，拮抗活性高于布立马胺第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）第五章-药物化学研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相同的[1，4]互变异构体，则拮抗作用可能增强。明确了进一步研究的方向是通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量。第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）第五章-药物化学将Burimamide侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5位接上供电子的甲基，得到甲硫咪特（Metiamide）。生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势。体外试验，拮抗活性比Burimamide强8-9倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍。活性强度和安全性都达到临床试用的要求。第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）第五章-药物化学甲硫咪特被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）第五章-药物化学用脲基和胍基来取代甲硫米特的硫脲基，但所得脲类衍生物活性太低，而胍类衍生物因胍基的碱性太强造成活性降低。因此设想在胍基的亚氨基氮原子上引入强吸电子的氰基和硝基，降低胍基的碱性。第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）第五章-药物化学西咪替丁（Cimetidine）化学名为N-氰基-N’-甲基-N’’-[2-[[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]硫代]乙基]胍；N-Cyano-N’-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-nyl）methyl]thio]ethyl]guanidine第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）第五章-药物化学

1）碱性：pKa(HB+)6.8，饱和水溶液呈弱碱性反应，在稀矿酸中溶解

2）水解性:过量稀盐酸中，缓慢水解。

3）鉴别反应：理化性质第五章-药物化学第五章-药物化学第五章-药物化学第五章-药物化学

西咪替丁是第一个上市（76年，英国）的H2受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是20美元/100粒，是第一个每年销售额超过10亿美元的药物，以后在世界上100多个国家获准上市。但后来发现，长期应用可以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。

第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）第五章-药物化学采用前药方法，对咪唑环的N1和N3进行丁酰氧甲基化（n-Pro-COOCH2-）和烷氧羰基化（-COOEt）可达到增加活性的目的。另一种方法是改造氢键键合的极性基团，用取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团获得奥美替丁（Oxmetidine）。由于脂溶性提高（分配系数增加50倍），其抑制胃酸分泌作用增加15倍，且维持时间更长，但有H1拮抗副作用。第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）第五章-药物化学第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）2

.呋喃类第五章-药物化学盐酸雷尼替丁（RanitidineHydrochloride）化学名为N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐；[N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethenediaminehydrochloride第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）第五章-药物化学有效无效第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）第五章-药物化学临床作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效雷尼替丁的副作用较西咪替丁小

–无抗雄性激素的副作用，与其它药物的相互作用也较小第五章-药物化学对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系数大的5-取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的H2受体拮抗剂，如鲁匹替丁（Lupitidine）。第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）2.呋喃类第五章-药物化学3.噻唑类第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）

雷尼替丁生物利用度不高，将亲脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子中的呋喃环所得的尼扎替丁（Nizatidine），其活性与雷尼替丁相仿，而生物利用度高达95%

硫替丁Tiotidine其拮抗H2受体作用可提高10倍。胍基噻唑部分中，环上氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子内氢键有利于生物活性。长期服用可产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用法莫替丁（Famotidine）

第五章-药物化学3

.噻唑类第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）其氢键键合的极性基团为氨磺酰脒基，是选择性最高和作用最强的首选H2受体拮抗剂。无抗雄激素作用，与肝药酶系统的细胞色素P450无相互作用，似乎不影响其他药物经该系统的代谢，故配伍禁忌少。还能增加胃黏膜的血流，加强防御机制，提高止血效果。临床用于治疗胃、十二指肠溃疡，消化道出血、胃炎、反流性食管炎及卓-艾氏综合征。第五章-药物化学3.噻唑类第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）乙溴替丁（Ebrotidine）是具有胃黏膜保护作用的新一代H2受体拮抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素P450的结合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能。此外本品具抗幽门螺旋杆菌的活性。第五章-药物化学4.哌啶甲苯类第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）抑制胃酸分泌的作用较雷尼替丁强8倍，作用持续达24h。具强效抑制胃酸分泌作用，且有更好的生物利用度(90%以上)。作用快，用量小、不良反应少，复发率低第五章-药物化学5.吡啶类依可替丁第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）拉呋替丁(Lafutidine)哌啶甲苯醚类，2000年首次在国外上市。本品具有持续的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保护作用，口服生物利用度低，但作用时间长。临床适应症包括胃溃疡、十二指肠溃疡用胃炎。第五章-药物化学第五章-药物化学1970年瑞典Hässle的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙酰胺（Pyridylthioactamide）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对肝脏的毒害很大。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰胺S=C-NH2基团用硫醚置换，所得化合物H-7767有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑（Timoprazole）具有很强的抗胃酸分泌作用。然而毒理实验发现Timoprazole阻碍人体甲状腺对碘的摄取。在此基础上，进行了主、副药理作用分离的研究工作。发现在吡啶和苯并咪唑环上引人适当的取代基，可将其副作用除去第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）硫代乙酰胺替莫拉唑H-7767二、质子泵抑制剂第五章-药物化学第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）吡考拉唑1977年合成的吡考拉唑（Picoprazole）已经没有阻碍碘摄取的副作用。药理研究证明：Timoprazole、Picoprazole等抑制胃壁细胞H+/K+-ATP酶。第五章-药物化学5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benz-imidazole）

奥美拉唑（Omeprazole）第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）第五章-药物化学奥美拉唑的光学活性亚砜具光学活性

－硫上两个烃基不同时，硫有手性S体（左旋体）有活性，药用外消旋体第五章-药物化学第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）奥美拉唑的代谢第五章-药物化学质子泵抑制剂作用机制

第五章-药物化学质子泵抑制剂的缺陷奥美拉唑、泮托拉唑等药物产生不可逆的抑制。不宜长期连续使用

–长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制，导致高胃泌素血症

–可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成胃癌希望得到可逆的质子泵抑制剂

–非共价件键的结合第五章-药物化学其它质子泵抑制剂吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分兰索拉唑Lansoprazole泮托拉唑Pantroprazole雷贝拉唑钠Rabeprazole第五章-药物化学2-[[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠

2-[[[4-（3-methoxypropoxy）-3-methylpyridin-2-yl]methyl]sulfiny]-1H-benzimidazolesodiumsalt

雷贝拉唑钠rabeprazolesodium第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）第五章-药物化学第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）雷贝拉唑钠代谢第五章-药物化学第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）质子泵抑制剂的构效关系第五章-药物化学第二节止吐药antiemetics第五章-药物化学人体的本能将食入胃内的有害物质排除，保护人体频繁、剧烈的呕吐妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍发生食管贲门黏膜裂伤等并发症第二节止吐药(antiemetics)呕吐的医学知识呕吐的对症治疗某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗妊娠癌症病人的放射治疗癌症病人的药物治疗第五章-药物化学呕吐反射环

多种神经递质影响止吐药分类(以拮抗的受体分)–抗组胺受体止吐药–抗乙酰胆碱受体止吐药治疗运动性的恶心，呕吐–抗多巴胺受体止吐药–5-HT3受体拮抗剂（肠道）第五章-药物化学具有抗精神病作用的曼尼希碱咔唑酮曼尼希碱第二节止吐药(antiemetics)昂丹司琼格拉司琼帕洛司琼ondansetrogranisetronpalonosetron第五章-药物化学第二节止吐药(antiemetics)

托烷司琼阿洛司琼阿扎司琼

tropisetronalosetronazasetron第五章-药物化学★★

昂丹司琼（Ondansetron)“奥丹西隆”Ondansetron�“枢复宁”

Zofran命名：（消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮光学活性

：咔唑环上的3位碳具有手性，其中R异构体的活性较大，临床上使用外消旋体。药用：用于对抗癌症病人化疗和放疗引起的恶心呕吐症状，以及手术后的呕吐。第五章-药物化学第二节止吐药(antiemetics)昂丹司琼的代谢：口服后吸收迅速，分布广泛，生物利用度为60%，半衰期约为3h。主要自肝脏代谢，50%以上以原形自尿排出。尿中代谢产物主要为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物，也有少量苯环羟基化和氮去甲基代谢物。第五章-药物化学第二节止吐药(antiemetics)5-HT3受体拮抗剂的构效关系第五章-药物化学二、NK1受体拮抗剂（NK1receptorantagonists）第二节止吐药(antiemetics)

神经激肽（neurokinin，NK）家族包含P物质（substanceP，SP）、神经激肽A和神经激肽B。SP是中枢神经系统最重要的神经递质之一，主要分布于中枢神经系统和胃肠道，具有多种生理活性。神经激肽受体可分为三种，即NK1受体、NK2受体、NK3受体。

SP兴奋NK1受体引起恶心、呕吐。NK1受体拮抗剂阻止SP与NK1受体结合而产生止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作用与5-HT3受体拮抗剂相当，对延迟性呕吐则疗效更优。NK1受体拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。卡索匹坦casopitant

贝非匹坦befetupitant第五章-药物化学第二节止吐药(antiemetics)奈妥匹坦netupitant马罗匹坦maropitant维替匹坦vestipitant第五章-药物化学第二节止吐药(antiemetics)阿瑞匹坦aprepitant化学名:5-[2（R）-[1（R）-[3，5-二（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3（S）-（4-氟苯基）吗啉-4-基甲基]-3，4-二氢-2H-1，2，4-三唑-3-酮（5-[2（R）-[1（R）-[3，5-bis（trifluoromethyl）phenyl]ethoxy]-3（S）-（4-fluorophenyl）morpholin-4-ylmethyl]-3，4-dihydro-2H-1，2，4-triazol-3-one）

第五章-药物化学第二节止吐药(antiemetics)阿瑞匹坦口服生物利用度较高，可达60%～65%。主要在肝脏经CYP3A4代谢，少部分是由CYP1A2和CYP2C19代谢。代谢时首先发生zaozi002嗪环氮原子的脱烷基化反应，进而zaozi002嗪环被氧化为5位酮基代谢物。阿瑞匹坦是CYP3A4的中度抑制剂，会增加经CYP3A4代谢药物的血药浓度，不能与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；与抗肿瘤药多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、异环磷酰胺、伊马替尼、长春瑞滨、长春碱、长春新碱等并用要注意。阿瑞匹坦是CYP2C9的诱导剂，会导致一些经此酶代谢的药物血药浓度降低，如雌激素、华法林、甲苯磺丁脲、帕罗西汀等。

第五章-药物化学第二节止吐药(antiemetics)福沙吡坦（fosaprepitant）

第五章-药物化学第三节促胃动力药

prokinetics第五章-药物化学第三节促胃动力药（prokinetics)一、多巴胺D2受体拮抗剂（DopamineD2ReceptorAntagonists）甲氧氯普胺Metoclopramide化学名：N-[（2-二乙氨基）乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺

4-amino-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethyl]-o-anisamine

第五章-药物化学第三节促胃动力药（prokinetics)多潘立酮（domperidone

）化学名：5-氯-1-[1-[3-（2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基]4-哌啶]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮（5-chloro-1-[1-[3-（2，3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl）propyl]-4-piperidinyl]-2，3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one）

第五章-药物化学第三节促胃动力药（prokinetics)多潘立酮口服吸收迅速，生物利用度约为15%，半衰期约为8h。domperidone主要经CYP3A4酶代谢，发生氧化及N-去烃基化反应生5-羟基多潘立酮及2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丙酸和5-氯-4-哌啶基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，代谢产物无活性。第五章-药物化学使胃排空速率加快，并抑制各种原因所致的恶心、呕吐。用于由胃排空延缓、胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引起的消化不良症状，包括恶心、呕吐、嗳气、上腹闷胀、腹痛、腹胀。多潘立酮的极性较大，不能透过血脑屏障，故较少metoclopramide的锥体外系症状。第五章-药物化学第三节促胃动力药（prokinetics)化学名：N-[4-[2-（二甲胺基）乙氧基]苯甲基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐（N-[[4-（2-dimethylaminoethoxy）phenyl]methyl]-3，4-dimethoxy-benzamidehydrochloride）

盐酸伊托必利属于苯甲酰胺类促动力药。具有多巴胺D2受体阻断和乙酰胆碱酯酶抑制双重活性。通过对D2受体的拮抗作用而增加乙酰胆碱的释放，同时通过对乙酰胆碱酯酶的抑制作用来抑制已释放的乙酰胆碱分解，从而增强胃、十二指肠收缩力，加速胃排空，并有止吐作用。盐酸伊托必利第五章-药物化学第三节促胃动力药（prokinetics)盐酸伊托必利的代谢依托必利经肝脏黄素单氧化酶（flavinemonoxygenase，FMO）途径代谢。其二甲氨基发生N-去甲基、脱氨基和N-氧化反应。其中，N-氧化物为主要的代谢终产物，对多巴胺受体具有较弱的阻滞作用。依托必利不经肝脏细胞色素P450代谢，故与其他药物（尤其是CYP3A4代谢的药物）相互作用小，联合使用时，不会影响合用药物的体内代谢第五章-药物化学第三节促胃动力药（prokinetics)盐酸伊托必利的合成第五章-药物化学二、5-HT4受体激动剂（5-HT4receptorantagonist）第三节促胃动力药（prokinetics)在甲氧氯普胺的结构改造中，通过改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基，得到了一些新的苯甲酰胺类化合物，如氯波比利（clebopride）、达佐必利（dazopride）、西沙必利（cisapride）、阿立必利lizapride）、西尼必利（cilitapride）等。其中几个已用于临床，但在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过甲氧氯普胺。西沙必利cisapride

替加色罗tegaserod

第五章-药物化学第三节促胃动力药（prokinetics)普卡必利prucalopride

莫沙必利口服吸收迅速，主要经胃肠道吸收，在肝脏中经CYP3A4酶代谢。主要代谢产物脱-4-氟-苄基莫沙必利具有5-HT3受体拮抗作用。mosapride主要经尿液和粪便排泄，在尿中原形药仅0.1%，脱-4-氟苄基莫沙必利为7.0%.莫沙必利mosapride

第五章-药物化学第三节促胃动力药（prokinetics)西沙必利Cisapride结构特点:苯甲酰胺的衍生物顺式异构体分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧4个异构体中的两个（两个反式）第五章-药物化学光学活性哌啶环上的碳原子（C-3，C-4）均有手性有四个光学异构体药用其顺式的两个外消旋体第三节促胃动力药（prokinetics)第五章-药物化学第三节促胃动力药（prokinetics)发现:西沙必利（Cisapride）是从早期的止吐药甲氧氯普胺（Metoclopramine）发展起来的，甲氧氯普胺是多巴胺D2受体的拮抗剂，具有中枢锥体外系的副作用。考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断（-N-C-C-O-），选择了3位氧代的哌嗪衍生物对甲氧氯普胺的侧链进行替换得到一个新的合成子3-羟基（或3-甲氧基）-4，4-二甲氧基-N-苄基哌嗪后利用该合成子合成了大量的哌嗪1位不同取代的3-羟基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的甲氧氯普胺的衍生物。得到西沙必利。作用机制Cisapride不激活乙酰胆碱受体，不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同），不通过作用于目前人们熟知的受体作用，多巴胺D2受体，a-、b-肾上腺素能受体，5-HT2受体，组胺H1和H2受体，阿片μ受体等第五章-药物化学第三节促胃动力药（prokinetics)作用机制在相当长的时间内，都不清楚Cisapride的作用机制，新的研究显示，Cisapride的作用可能是激活了一种新发现的5-羟基色胺受体（5-HT4受体）而起作用。作用特点：Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高，少有Metoclopramine的椎体外系的副作用。临床应用；Cisapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效。广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病。在服用其他药物和本来就有心血管疾病或有发生心律不齐潜在因素的病人中出现了QT延长和（或）尖端扭转性室性心动过速的个别病例……第五章-药物化学不良反应监测：在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QT间隔，可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常。至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡。取销该药品的上市许可2000年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可，待进一步全面评价后，再重新审查。我国也把该品限制在医院使用。第三节促胃动力药（prokinetics)第五章-药物化学第四节肝胆疾病辅助治疗药物AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases第五章-药物化学一、肝病辅助治疗药1.肝脏病变病毒、细菌、原虫等病原体感染、因毒素、化学药物的损害、遗传基因缺陷所致代谢障碍、自身免疫抗体反应异常2.导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌变联苯双酯bifendate

降低丙氨酸氨基转移酶；增强肝脏解毒功能；减轻肝脏病理损伤，促进肝细胞再生。用于治疗迁延性肝炎及长期SGPT异常患者双环醇bicyclol

保护肝细胞核DNA免受损伤；减少细胞凋亡；清除自由基，从而维持生物膜稳定性。用于治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高

第四节肝胆疾病辅助治疗药物AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases第五章-药物化学齐墩果酸oleanolicacid

能降低丙氨酸氨基转移酶；减轻肝细胞坏死，减轻肝组织的炎症和纤维化；促进肝细胞再生，加速修复。用于治疗病毒性迁延性慢性肝炎甘草酸glycyrrhizin

抗炎；保护肝细胞膜，增强肝脏的解毒功能，减轻肝脏的病理性损害，提高肝细胞对化学伤害的抵抗力，促进胆红素代谢。用于转氨酶升高的慢性肝炎第四节肝胆疾病辅助治疗药物AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases第五章-药物化学谷氨酸glutamicacid

中和血中过多的氨，用于治疗肝性脑病降低肝细胞线粒体中ATP酶活性，改善肝细胞功能；清除自由基；促进坏死肝细胞的再生和修复。用于治疗脂肪肝、肝硬化、急慢性肝炎等

硫普罗宁tiopronin

水飞蓟宾silibinin

保护及稳定肝细胞膜，促进肝细胞的修复和再生；阻止转氨酶升高。用于治疗慢性迁延性肝炎、活动性肝炎、初期肝硬化、中毒性肝损伤等

降低结肠pH使肠黏膜吸收氨减少，从而降低血氨，用于肝性脑病及内毒素血症的治疗

乳果糖lactulose

第四节肝胆疾病辅助治疗药物AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases第五章-药物化学联苯双酯Bifendate化学名:4，4-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧-2，2’-二甲酸甲酯联苯4，4-dimethoxy-5，6，5’，6’-dimethylenedioxy-2，2'-dimethoxycarboxyl-biphenyl）

刘耕陶院士用现代药学方法研究中药五味子的基础上得到治疗肝炎的药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases第五章-药物化学五味子蜜丸和粉剂：中医常用的滋补强壮药，在20世纪70年代初，发现五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（SGPT）的作用，能改善患者的症状。五味子水煎剂无效，果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用，其他部分均无效。

“五仁醇”片剂上市，五味子仁的乙醇提取物制成，用于临床治疗慢性肝炎，确有降谷丙转氨酶的作用。化学研究五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分，均为木脂素类似物甲素乙素丙素醇甲第四节肝胆疾病辅助治疗药物AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases第五章-药物化学五味子甲素无效，其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶降低，五味子乙素含量最高。7例慢性肝炎的试验，疗效较好，为开发合成新的抗肝炎药物提供了先导化合物。在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降谷丙转氨酶作用，含量仅占0.08%

。确证了五味子丙素的结构为五味子丙素a体，不是最初认定的结构，后命名为五味子丙素γ体的结构，进行药理研究。五味子丙素的全合成难度大，不能提供样品作药理研究（10步），把全合成中得的中间体和类似物共31个，进行初步的药理研究。有16个化合物表现出肯定的降酶活性，苯环上有次甲二氧基的有效物质占15个。选择五