第五章 3 抗肿瘤药课件

第三节抗肿瘤药

AntineoplasticAgents一、概述肿瘤——机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。

肿瘤分良性肿瘤和恶性肿瘤两种类型：良性肿瘤特点——增殖慢、不转移、易根治、死亡率低。恶性肿瘤特点——增殖快、易转移、难根治、死亡率高。1第五章3抗肿瘤药恶性肿瘤：根据其组织来源不同可分为三类

1、癌：由上皮组织引起的恶性肿瘤统称为癌。

2、肉瘤:由中胚组织引起的恶性肿瘤统称为肉癌。

3、母细胞瘤：其他的恶性肿癌则称为母细胞瘤。

（癌占全部恶性肿瘤中的绝大多数，多发于食道、胃肠、肝、肺、子宫、乳腺、鼻咽及皮肤等处。一般所称的癌则泛指所有的恶性肿瘤）。抗肿瘤药——是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药。

特点：使用方便、全身发挥作用，防止癌症复发，延长病人生命，

故在癌症的综合治疗中有其明显的优越性和发展前途。治疗方法：术疗、放疗、药疗（抗肿瘤药化疗）。2第五章3抗肿瘤药恶性肿瘤排行榜

肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌我国主要为：胃肠道肿瘤、肺癌美国主要为：前列腺癌、肺癌3第五章3抗肿瘤药二、抗癌药的研究及发展简介用药物治疗癌症虽然巳有悠久的历史，但是抗癌药物的系统研究则是本世纪40年代后才逐步开展起来的。纵观抗癌药的研究、发展过程，不难发现大多数抗癌药主要是通过三种途径被发现或研制出来的。偶然发现（氮芥类）寻找抗癌药的途径随机筛选（亚硝基脲类）推理设计（抗代谢药物）

、4第五章3抗肿瘤药

1、偶然发现在研究化学毒剂氮芥的药理作用时发现：

氮芥对人体的骨髓造血细胞和淋巴组织的损伤特别明显，远远强于它作为化学毒剂的作用——皮肤起泡糜烂作用。利用氮芥的这一作用特点，开始试用它来治疗白血病及（恶性）淋巴瘤，结果取得了惊人的疗效。实验证明，氮芥对恶性淋巴瘤及慢性白血病具有较显著的作用。

用氮芥治疗癌，被认为是近代肿瘤化疗的开端。这一成功试验吸收了许多化学家，临床医学家他们不但合成了更多的类似物，而且研究了作用机理，因而开发、研制出了一大类生物烷化剂，由此形成了抗癌药物研究的一个高潮。5第五章3抗肿瘤药

战争毒剂

氮芥抗癌的药理作用。

生物烷化剂抗癌药

2、随机筛选

随机筛选就是根据研究目的，设置一定的试验系统，将可能得到的、认为有一定活性线索的样品在该系统中进行试验，以发现其某种活性。

从链霉素的发现中受到启示，即通过大量筛选就能找到特效药物。结果从五十多万个样品中找到52个可供临床使用抗癌药。亚硝基脲类抗癌药的发现就是一个典型例证。目前临广泛应用的两个有效抗癌药卡氮芥和洛莫司汀就是在此基础上发展起来的。发现发展6第五章3抗肿瘤药3、推理设计（定向筛选）

偶然发现和随机筛选都带有很大的盲目性，命中率低。因此人们设想利用巳取得的研究成果和科技方法，在一定理论指导下设计新药，以提高命中率，减少费用。这就是推理设计，或者叫定向筛选。典型例证:5-FU的研究分子生物学研究揭示：尿嘧啶是RNA分子中必备的碱基之一。放射性同位素标记实验证实：尿嘧啶掺入癌细胞的速度比掺入正常细胞的快。根据上述事实设想：若用一个尿嘧啶衍生物来拮抗癌细胞的生长。7第五章3抗肿瘤药设计药物分子：

由于F

原子半径与H原子的相近，氟代物的体积与未氟代的母体化合物几乎相等，C-F键又较稳定，在代谢过程中不易分解，因此设计了氟代尿嘧啶，结果取得成功，发展成一类抗癌药——嘧啶类抗癌药，据此原理（生物电子等排原理）又开发出其它抗代谢药。抗代谢药生物电子等排原理：在基本结构的可变部分，以电子等排体相互置换。巳期发现新型药物。嘧啶拮抗剂:氟尿嘧啶嘌呤拮抗剂:巯嘌呤叶酸拮抗剂:甲氨蝶呤8第五章3抗肿瘤药抗肿瘤药的分类（一）生物烷化剂：氮芥（二）抗代谢药物：５－氟尿嘧啶（三）抗肿瘤的植物药有效成分：紫杉醇（四）金属络合物：顺铂（五）抗肿瘤抗生素：阿霉素9第五章3抗肿瘤药三、生物烷化剂

烷化剂具有高度的烷化化学活性，在体内能形成缺电子中间体，使生物大分子富电子基团烷基化（共价结合），从而改变生物大分子的结构与功能，使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。这种生物烷化作用对恶性肿瘤细胞最敏感，因此，烷化剂能控制肿瘤，有的甚至能消除肿瘤。但是……

本类药物对肿瘤细胞和增殖快的正常细胞的选择性低，故毒性较大。

生物大分子：DNA（主要作用靶点）、RNA、蛋白质或某些重要的酶类。富电子基团：如-NH2、-SH、-OH、-COOH及碱基等。缺电子中间体：如季铵离子。

DNA结构改变：药物以共价键与DNA形成交链、DNA双.

螺旋结构间的氢键被破坏、DNA分子断裂。10第五章3抗肿瘤药

药物

药物+

体内形成

生物大分子（DNA）

药物形成缺电子中心（亲电性基团）富电子大分子共价结合DNA

失活（烷化）致增长快的的细胞抑制、死亡抗癌作用毒副作用11第五章3抗肿瘤药作用机理：生物烷化剂主要是破坏了DNA的结构与功能，使增殖快的肿瘤细胞生长受到抑制，从而达到抗癌的作用。但是对其它增生较快的正常细胞也有同样的抑制作用(毒副作用)。

例如：氮芥烷化DNA分子中一或二个鸟嘌呤后，可形成错误的碱核对或导致鸟嘌呤脱落或环破裂。作用特点：抗瘤活性强，但选择性差，毒副作用较大。

（研究重点：提高药物对肿瘤细胞的选择性，降低毒副作用。）12第五章3抗肿瘤药代表药物：氮芥（脂肪氮芥）化学名：N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺构性关系：脂肪胺结构：呈碱性，易与盐酸成盐。其盐酸盐有吸湿性、易溶于水，可制成水针剂供静脉注射用。β-氯乙胺基：在碱性水溶液（PH〉7）中易水解失效；3~5稳定。在生理条件下（PH7.4），易引起分子内成环作用，形成亲电活性极强的乙烯亚铵离子，极易与细胞成分的亲核中心起烷化反应（对皮肤粘膜有腐蚀性，故不能肌注和口服）。121213第五章3抗肿瘤药

载体的结构改造（氮的电子云密度即毒性）在氮上引入苯基——芳香氮芥的发现芳香环与氮原子的孤对电子存在p-π共轭效应，使之碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样很快形成稳定的环状乙撑亚铵正离子，而是失去氯原子形成碳正离子中间体。

作用机制发生了改变铵正离子

碳正离子（反应活性）毒副作用

DNA

DNAN–引入吸电子基R-供电子基抗癌作用14第五章3抗肿瘤药例如：苯丁酸氮芥（209页）

烷化特点——烷化反应速率降低。

作用特点——①作用强（慢性淋巴性白血病首选药）。②抗癌作用慢、毒性较小的氮芥；中度骨髓抑制，为逐渐发生且可逆；常用量下，很少有胃肠道、肝、肺、的毒性作用（副作用较轻）。血药浓度监测（个体化给药）。③可口服（较易耐受），胃肠易吸收等优点。

氮芥：局部刺激大，接触皮肤和黏膜可致组织发泡、糜烂和坏死，因此不能口服、皮注和肌注，只能静脉注射。

作用机理比较

208页

脂肪氮芥——形成高度活泼的乙撑亚胺离子。芳香氮芥——形成活性较低的碳正离子。15第五章3抗肿瘤药16第五章3抗肿瘤药17第五章3抗肿瘤药盐酸氮芥的临床用途选择性低，局部刺激性强，必须静脉注射，作用迅速；用于恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤的化学治疗；恶心、呕吐、静脉炎；骨髓抑制、脱发、口腔溃疡与不育；18第五章3抗肿瘤药氮芥类结构通式烷化剂部分双--氯乙胺载体部分19第五章3抗肿瘤药氮甲（氮甲酰溶肉瘤素）Formylmerphan我国首创甲酰化物，又名氮甲，在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红色。20第五章3抗肿瘤药氮甲的理化性质白色或淡黄色结晶；mp.150-155℃水不溶，略溶于乙醇和丙酮；氮甲的稳定性见光变红在碱性条件下分解氮甲的临床用途精原细胞瘤、多发性骨髓瘤疗效明显，对恶性淋巴癌有效；有轻度恶心，骨髓抑制；21第五章3抗肿瘤药四、抗代谢抗肿瘤药物AntimetabolicAgents作用机制：通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。特点：抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。22第五章3抗肿瘤药抗代谢物的分类（一）嘧啶类拮抗剂（二）嘌呤类拮抗剂（三）叶酸拮抗剂23第五章3抗肿瘤药（一）嘧啶类拮抗剂：F、H原子为电子等排体，半径相近，分别为1.35，1.2A;C-F键稳定，在代谢中不易被分解分子水平代替正常代谢物，影响DNA的合成；24第五章3抗肿瘤药氟尿嘧啶*5-FU命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮性质：空气及水溶液中非常稳定，亚硫酸马水溶液、强碱中不稳。特点：尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快改造物中以5-FU抗肿瘤效果最好是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制剂抗瘤谱广，是治疗实体瘤的首选药副作用大；恶心、呕吐和腹泻；口腔及胃肠道溃疡，骨髓抑制，小脑缺陷，心律失常；25第五章3抗肿瘤药合成氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行氟化，得氟乙酸乙酯，然后与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型钠盐，再与甲基异脲缩合成环，稀盐酸水解即得本品。

26第五章3抗肿瘤药(二)嘌呤拮抗剂设计思路：腺嘌呤和鸟嘌呤是ＤＮＡ的组成部分，次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。巯嘌呤6-MP27第五章3抗肿瘤药(三)叶酸拮抗剂叶酸是核酸生物合成的代谢物叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。甲氨蝶呤*28第五章3抗肿瘤药（五）抗肿瘤的植物药有效成分1．喜树碱类2．鬼臼生物碱3．长春碱4．紫杉烷类29第五章3抗肿瘤药*羟基喜树碱10-羟基喜树碱五环稠和内酯生物碱机制：以DNA拓扑异构酶I作为作用靶点缺点：毒性较大，水溶性不好结构改造：伊立替康（前药，广谱，盐酸盐溶于水）托扑替康（广谱，盐酸盐有很好的水溶性）30第五章3抗肿瘤药3.紫杉醇*taxol性质：最早从红豆杉科植物短叶红豆杉的树皮中提取得到。作用机理独特，对很多耐药患者有效。机制*：诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成的微管解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使细胞在有丝分裂是不能形成正常的忧思分裂纺锤体，抑制细胞分裂和增殖,导致细胞死亡31第五