第四章 染色体病课件

Thanksforyourlistening!1第四章染色体病姓名:张金宝办公室:8340(Tel);E-mail:2第四章染色体病Outline第一节：人类染色体的基本特征第二节：染色体畸变第三节：染色体病3第四章染色体病第一节

人类染色体的基本特征染色质与染色体人类染色体的数目、结构和形态性染色体与性别决定染色体的研究方法Normalchromosome4第四章染色体病一.染色质和染色体是同一物质在细胞不同时相表现出的不同形态Chromatin:

间期细胞的形态，呈细胞网状，不规则形态。Chromosome:

分裂期形态，呈高度浓缩的棒状结构。5第四章染色体病Chromatin:由一条DNA分子缠绕无数核小体核心组成的核蛋白纤维。即染色体的一级结构。1.染色质200bpDNA片段＋组蛋白8聚体＋1分子组蛋白H1。6第四章染色体病染色质的类别常染色质(euchromatin)异染色质(heterochromatin)7第四章染色体病异染色质的类别专性(结构性)异染色质(constitutiveheterochromatin)兼性异染色质(facultativeheterochromatin)8第四章染色体病核小体螺线管

超螺线管

染色单体2.染色体9第四章染色体病连接区:核心颗粒八聚体

（组蛋白H2A、H2B、H3、H4各2分子140bpDNA，缠绕1.75圈60bp左右DNA片段+H1组蛋白↑10第四章染色体病solenoid：染色质的二级结构，是在核小体的基础上由H1组蛋白参与形成的更为紧密的结构，φ30nm。↑11第四章染色体病Sexchromatin:间期细胞核中在异染色质部分中显示出来的一种特殊结构，体现出生物学的性别差异，这种差异被称为“核性别”。X染色质Y染色质3.性染色质12第四章染色体病女性间期核内用碱性染料着色有一个1微米大小的异固缩小粒，贴于核膜内缘，称为X染色质或巴氏小体(Barrbody)。X染色质13第四章染色体病X染色质的形成机理女性：XX男性：XYX染色体基因翻译蛋白质的量在男女中的比例是相同的吗？相同原因?14第四章染色体病不论细胞内有几条X染色体，只有一条是具有转录活性的，其余的形成异固缩的X染色质。异固缩的X染色体随机失活。胚胎发育第16天，出现失活；卵子与精子受精后，其中失活的X染色质变为常染色质恢复活性。Lyon假说X染色质为兼性异染色质15第四章染色体病X染色质数＝X染色体数-1

47，XXX47，XXY45，X46,XX46,XY46,XX?16第四章染色体病Lyon假说的进展

基因逃避失活现象15%的基因逃避，大多数分布在Xp。

失活的分子机制XIST(Xchromosomeinactivespecifictranscript)基因17第四章染色体病

在男性间期细胞中，用荧光染料染色，核内有一直径0.3mm强荧光小体，是Y染色体长臂远端部分异染色质，称Y染色质(Y-chromatin)。临床应用：快速性别鉴定

Y染色质back18第四章染色体病单倍体(haploid)：只有一套基因组/染色体组的细胞或个体。如生殖细胞。二倍体(diploid)：具有两套基因组/染色体组的细胞或个体。如体细胞。二.人类染色体的数目、结构和形态（一）数目19第四章染色体病(二)人类染色体的结构、形态1.人类中期染色体的结构：

染色单体(chromatid)

主缢痕(primaryconstriction)着丝粒(centromere)动粒(kinetochore)

短臂(p)、长臂(q)20第四章染色体病

端粒(telomere)

次缢痕(secondaryconstriction)

随体(satellite)：柄部次缢痕为核仁组织区。21第四章染色体病2.染色体的类型----按着丝粒的位置分中着丝粒:1/2-5/8亚中着丝粒:5/8-7/8近端着丝粒:7/8-末端端着丝粒:末端back22第四章染色体病(一)性染色体与常染色体(二)性别决定的方式(三)睾丸决定因子三、性染色体与性别决定23第四章染色体病常染色体(autosome)：1-22性染色体(sexchromosome)：X，YXY(一)性染色体与常染色体24第四章染色体病(二)性别决定的方式XY型：如人类。男性为异型性性染色体(异配性别)，女性为同配性别。ZW型：如蚕、鸡等。雌性为异配性别，雄性为同配性别。XO型：如蝗虫，XX为雌性，XO为雄性。单倍型：如蜜蜂，单倍为雄性，二倍体为雌性。25第四章染色体病XY型性别决定产生的配子类型：男性产生两种类型的配子：23，X；23，Y女性产生一种类型的配子：23，X26第四章染色体病(三)睾丸决定因子人类的男性性别由Y染色体决定，Y染色体短臂上有睾丸决定因子(testis-determiningfactor,TDF)基因。故一个个体不论有几条X染色体，只要有Y染色体，就产生睾丸。27第四章染色体病1990年，Sinclair发现性别决定区域Y(sex-determiningregionY,SRY)基因。SRY基因位于Y染色体短臂末端，是TDF的最佳侯选基因，产物为SRY蛋白—决定睾丸形成。但SRY不是性别决定的唯一决定基因，是激活睾丸分化途径上其它基因的启动者。back28第四章染色体病四、染色体的研究方法

1888年Waldeyer(德)提出染色体的名称。

1923年Painter提出人类染色体数目为2n=48。

1956年华裔学者蒋有兴(JoeHinTjio)应用纺锤丝抑制剂—秋水仙素和低渗技术清楚地观察到了人类染色体数目为2n=46。染色体的核型分析高分辨染色体29第四章染色体病Karyotype:

一个体细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征顺序配对，分组排列所构成的图像。（一）染色体的核型分析核型分析(karyotyping)：将待测细胞的核型进行染色体数目、形态特征分析的过程称核型分析。30第四章染色体病染色体非显带标本：常规染色体制片—Giemsa染色—得到的标本，整条染色体染色均一，即染色体非显带标本。1.人类染色体非显带核型制作过程常规染色体制片方法：取材(静脉血)→培养(PHA)→秋水仙素处理→收获→低渗处理→固定→制片→Giemsa染色→分析。31第四章染色体病1960年、1963年、1966年分别在丹佛、伦敦和芝加哥召开3次人类细胞遗传学国际会议，制定并修改人类染色体国际命名体制。

人的体细胞的染色体数目为2n=46，依据染色体长度和着丝粒的位置排列、编号为23对同源染色体。其中1~22号常染色体，1对为性染色体。女性为XX；男性为XY。命名方法32第四章染色体病

染色体的分组

-----A,B,C,D,E,F,GA1-3B4-5C6-12+XD13-15E16-18F19-20G21-22+Y33第四章染色体病组

编号大小着丝粒位置次缢痕随体说明A1—3最大1、3中2亚中1号长臂B4—5次大亚中C6—12X中等亚中9号长臂女性16条男性15条D13—15中等近端短臂末端E16—18小16中17、18亚中16号长臂F19—20次小中G21—22Y最小近端21、22号短臂末端女性4条男性5条34第四章染色体病

核型的书写方法Male:46，XYFemale:46，XX染色体的数目性染色体的种类正常核型，35第四章染色体病难以精确识别染色体的序号。难以发现和确定染色体的结构异常。如何描述？非显带染色体36第四章染色体病1968年，瑞典细胞化学家Caspersson等应用荧光染料氮芥喹吖因(quinacrinemustard,QM)处理染色体后，在荧光显微镜下观察到染色体沿长轴显示出一条条宽窄、亮度不同的带纹—染色体的带(band)—Q带。由此开创了染色体显带技术的先河。2.人类染色体显带核型37第四章染色体病经一定的处理和染色方法，将染色体延其长轴显示出明暗(深浅)不同、宽窄相间的带纹的技术称为染色体显带技术(bandingmethod)。经染色体显带技术处理的染色体称显带染色体。这些带纹称染色体带(band)。(1)染色体显带技术38第四章染色体病(2)常用的显带方法Gbanding------Giemsa

Qbanding------QuinacrineRbanding------Reverse

Cbanding------Centromeric39第四章染色体病方法：先用胰蛋白酶处理染色体，再用Giemsa染色。结果：因而在染色体上出现深浅的带纹。G-banding最常用的显带技术40第四章染色体病用氮芥喹吖因(quinacrinemustard,QM)处理染色体，呈现荧光强度不同而明暗相间的带。Q-banding41第四章染色体病盐溶液预处理→Giemsa染色，得到与G带相反的带型，称反式G显带法，带型称反带(reverseband)。R-banding42第四章染色体病NaOH或Ba(OH)2预处理→Giemsa染色，显示结构性异染色质区域(着丝粒、副缢痕)，所显示带型称C带（centromericband)。C-banding着丝粒等结构异染色质43第四章染色体病G-banding使每条染色体显示出独特而恒定的带纹，构成了每条染色体的带型。作用：可以准确识别每一号染色体；

可以鉴定染色体的结构改变。？？？如何识别？如何描述？3.G显带染色体的识别44第四章染色体病人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN,1995)(AnInternationalSystemforHumanCytogeneticNomenclature)ISCN(1995)包括：1960、1963、1966、1971、1978、1981、1985及1995年8次人类细胞遗传学国际命名委员会所制定的国际法规。(1)显带染色体的国际命名体制45第四章染色体病p

短臂mos

嵌合体q

长臂chi

异源嵌合体cen

着丝粒chr

染色体dic

双着丝粒体i

等臂染色体del

缺失r

环状染色体fra

脆性位点 der

衍生染色体Inv

倒位 mal

男性rob

罗伯逊易位fem

女性ter

末端dup

重复常用简写符号(教材：p.57)46第四章染色体病核型简式核型描述47，XY，+2147条染色体，性染色体为XY，多一条21号染色体。45，X45条染色体，性染色体为X，少一条X染色体。先天性卵巢发育不全综合证（turner综合征）47，XXY47条染色体，性染色体为XXY，多一条X染色体，克氏综合证（klinifelter综合征）Exampleforabnormalkaryotype47第四章染色体病核型简式核型描述46，XY，－18，+2146条染色体，性染色体为XY，少18号，多21号Mos45，X/46，XY同源(45,X;46,XY)嵌合体Chi46，XX/46，XY异源(46,XX;46,XY)嵌合体end46，XX内复制细胞，具有92条染色体48第四章染色体病深带：被Giemsa深染的带纹。浅带：Giemsa不着色或浅染的带纹近侧段、远侧段：以着丝粒为参照点界标：是每一条染色体上具有重要意义的、稳定的、有显著形态学特征的标志。如：端粒、着丝粒以及某些显著的带。(2)识别G带染色体标本的专用术语49第四章染色体病界标对染色体的划分：臂:短臂p;长臂q区:每相邻界标之间。短臂与长臂各包括若干区，自着丝粒起始至端粒排序：1区,2区…。每一区包括若干带，自近侧段至远侧段排序1号带，2号带…。着丝粒分别归属于长、短臂的1区1带。50第四章染色体病染色体号数臂区带1p321p3211q31-42q11(3)特定带的表述方法着丝粒分别记为长臂、短臂的1区1带back51第四章染色体病70年代用中期染色体显带，每套单倍数染色体带纹数为320条------低分辨高分辨显带（highresolutionbanding）染色体：70年代后期，用早中期、前中期、晚前期的染色体显带，每套单倍数的染色体带纹数为550条、850条，其中含有亚带、次亚带，利于对染色体结构畸变的准确定位。（二）高分辨显带染色体52第四章染色体病亚带的命名10p12带再分为3条亚带，则依次编号为10p12.1、10p12.2、10p12.3染色体号+臂符号+区+带+“.”+亚带编号53第四章染色体病若亚带再进一步分为次亚带，则只在原亚带后依次加数字，不加小数点如：10p12.31、

10p12.32、

10p12.33。次亚带的命名

54第四章染色体病SisterChromatidExchange,SCE：指一条染色体的两条染色单体在同一位置自发或诱发断裂，互换片段重接的现象。1.SCE无遗传效应：因姐妹染色单体含完全相同的遗传物质。2.染色体常规制片及G显带技术不能观察。（三）姐妹染色单体交换

55第四章染色体病3.5-溴脱氧尿嘧啶(BrdU)处理细胞观察SCE发生的机理。用BrdU处理培养细胞，在DNA合成时BrdU替代胸腺嘧啶(T)加入DNA分子中。经两个细胞周期(DNA复制两次)，染色体的两条姐妹染色单体之一的DNA双链中的T完全被BrdU取代。56第四章染色体病含BrdU的DNA分子不易被Giemsa着色。因此两条单体呈现差别显色，易观察SCE。计数两个SCE

57第四章染色体病第二节

染色体的畸变

ChromosomalAberration:细胞中染色体的数目或结构改变引起的一系列变化称为染色体畸变。发生原因发生类别58第四章染色体病1.化学因素：如药物(环磷酰胺等)、农药(敌百虫类)、工业毒物(苯等)、防腐剂等。2.物理因素：电离辐射、医疗放射线等。3.生物因素：代谢毒素、病毒等。4.母亲年龄：与减数分裂特点有关。畸变发生原因back59第四章染色体病数目畸变(numericalaberration)结构畸变(structuralaberration)畸变发生的类别60第四章染色体病NumericalaberrationDefinition:

染色体的数目发生异常→≠46。Type非整倍体(aneuploidy)整倍体(euploidy)61第四章染色体病单倍体(momoploidy)：人类单倍体均流产(n＝23)

。三倍体(triploidy)：三倍体是流产的重要原因之一，因而极罕见(3n＝69)

。四倍体(tetraploidy)：四倍体活婴出生一周左右死亡(4n＝92)

。Definition:指染色体数目以单倍体(n)为基数作倍数性改变，染色体数目是23的整倍数。整倍体Type:62第四章染色体病双雌受精（digyny）：一个精子与一个二倍体卵子受精。Reasonfortriploidy双雄受精（diandry）：同时有两个精子与一个卵子受精。63第四章染色体病核内复制：是指在一次细胞分裂中，染色体复制两次，形成的两个子细胞均为四倍体细胞。核内有丝分裂：细胞核两次分裂至前期末，无核膜破裂。ReasonfortetraploidyBack

(复制2次，分裂1次)(复制1次，分裂0次)64第四章染色体病Definition:整倍体中缺少或额外增加一条或几条染色体染色体数目不是23的整倍数。非整倍体亚二倍体(hypodiploid):染色体数目<46超二倍体(hyperdiploid):染色体数目>46Type65第四章染色体病1.超二倍体(hyperdiploid)(1)三体型(trisomy)：染色体数目为2n+1。细胞内染色体数目为47条，是最常见的一种染色体数目异常类型。如：21三体：47，XX(XY)，+21。(2)多体(polysomy)：染色体数目为2n+n，某一号染色体增加一条以上称为多体。如48，XXXX。66第四章染色体病2.亚二倍体

(hypodiploid)(1)单体型(monosomy)：染色体数目为2n-1;如21单体：45，XX(XY)，-21；X单体：45，X0，为Turner患者。常见X单体，其余单体型多在胚胎其死亡。(2)缺体型(nullisomy)：染色体数目为2n-2，缺少一对同源染色体。67第四章染色体病3.嵌合体与假二倍体(1)嵌合体(mosaic)：一个个体同时存在两种或两以上核型的细胞系，称嵌合体。如46,XX/47,XXY；46,XX/47,XX,+21同源嵌合体异源嵌合体两种核型由一个受精卵发育而来。两种核型由两个受精卵发育而来。68第四章染色体病(2)假二倍体(pseudodiploid)：一个细胞内某号染色体少一条，另一号染色体多一条，总数46，但仍不是正常二倍体，称假二倍体。46，XX，-18，+2169第四章染色体病减数分裂时期染色体不分离(nondisjunctioninmeosis)染色体丢失(chromosomelose)Reasonforaneuploidy70第四章染色体病减数分裂后期Ⅰ同源染色体不分离结果：一个子细胞得到一对同源染色体；另一个则未得到该染色体。nondisjunction71第四章染色体病减数分裂后期Ⅱ姐妹染色单体不分离。结果：一个子细胞得到该染色体；另一个则未得到该染色体。72第四章染色体病受精卵形成后的头几次有丝分裂中，如果姐妹染色体不分离，则导致嵌合体。由二个以上染色体数目不同的细胞群（克隆）所形成的个体4646464645474673第四章染色体病

受精卵有丝分裂中，某一条染色体由于偶然的行动迟缓，或未能与纺锤丝相连而停留在赤道板上，从而造成一个细胞中某号染色体的遗失，导致嵌合体。45464646454546Lost—后期迟滞74第四章染色体病异常核型的描述染色体的数目性染色体的种类异常染色体的种类21三体综合征:47,XX,+21Tunner综合征:45,XOback75第四章染色体病Definition:染色体结构发生异常。Reason:先断裂然后错误重接。Structuralaberration

在内外因素的作用下，染色体在其长轴的某一点断裂，断裂后的节段以不同方式与邻近的断片重接，结果形成各种结构畸变的染色体。76第四章染色体病类型缺失Deletion重复Duplication倒位Inversion易位Translocation环状染色体Ringchromosome等臂染色体Isochromosome双着丝粒染色体dicentricchromosome77第四章染色体病Definition:染色体发生断裂后，断片未与断端相接，结果造成染色体的缺失。缺失

(del)Type:末端缺失：断裂一次中间缺失：断裂二次78第四章染色体病46，XX，del

(4)

(q21)染色体畸变类型(单字母或三字母符号)染色体序号染色体臂符号、区号、带号

简式：染色体总数，性染色体组成，染色体畸变类型(ISCN符号），第一个括号内为染色体序号，第二个括号内为染色体臂、区、带号(表示断点)。描述方法简式、详式79第四章染色体病

详式：与简式的差别在第二个括号内要具体描述断点及重排方式。46，XX，del

(4)

(q21)

——

末端缺失简式46，XX，del

(4)

(pter→q21:)——

详式q2180第四章染色体病4q134q25中间缺失简式：46，XX，del(4)(q13q25)详式：46，XX，del(4)(pter→q13：：q25→qter)4q134q25↑81第四章染色体病

两条同源染色体在不同点断裂，交换后重接，其中一条染色体因不等交换而引起部分染色体重复。重复

(dup)82第四章染色体病Karyotypeexample:46,XY,dup(2)(q21q31)1234567123456712345675123467↑83第四章染色体病Definition:一条染色体发生两次断裂，中间的断片转动180°后重接。倒位(inv)臂内倒位(paracentricinversion)

臂间倒位(pericentricinversion)

Type:84第四章染色体病长臂短臂臂内倒位paracentricinversion：断裂发生在同一臂之内，断片不包括着丝粒。85第四章染色体病4q244q134q244q13描述方法---臂内倒位简式：46,XX,inv(4)(q13q24);详式：46,XX,inv(4)(pter→q13::q24→q13::q24→qter)86第四章染色体病臂间臂间倒位pericentricinversion：断裂发生在两个臂之间，断片包含着丝粒。87第四章染色体病简式：46,XX,inv(4)(p14q21);详式：46,XX,inv(4)(pter→p14::q21→p14::q21→qter)4q214p14描述方法---臂间倒位88第四章染色体病倒位后基因不减少，因而表型正常。

----倒位携带者倒位染色体发生了结构重排。

---形成异常配子倒位的遗传效应89第四章染色体病倒位环90第四章染色体病½的配子不育ABCDEFGH

正常染色体

重复(A)/缺失(EFGH)—不育

倒位染色体

缺失(A)/重复(EFGH)—不育GGGGHHHHEEEEFFFFAAAABBBBCCCCDDDD↑91第四章染色体病两条非同源染色体同时发生断裂，一条染色体的断片接到另一条染色体上。易位(T)Type:插入易位transposition相互易位reciprocaltranslocation罗伯逊易位Robertsoniantranslocation92第四章染色体病Transposition:两条非同源染色体同时发生断裂，仅一条染色体的断片接到另一条染色体上。插入易位93第四章染色体病Reciprocaltranslocation:两条非同源染色体同时发生断裂，两个断片相互交换位置后重接，形成两条衍生染色体(Derivativechromosome)

，称相互易位。相互易位94第四章染色体病Robertsoniantranslocation:两条近端着丝粒染色体分别在着丝粒处断裂，着丝粒处断裂后发生着丝粒融合，两长臂和两短臂分别重接各形成一条新的染色体。罗伯逊易位95第四章染色体病4q2520q12420描述方法简式：46，XX,t(4;20)(4q25;20q12)详式：46,XX,t(4;20)(4pter→4q25::20q12→20qter；20pter→20q12::4q25→4qter)96第四章染色体病1421t(14/21)↑遗传效应97第四章染色体病一条染色体的长臂和短臂各发生一次断裂，断端相接，形成环状染色体。

环状染色体（R）98第四章染色体病46,XX,r(2)(p21q31)↑99第四章染色体病

在细胞有丝分裂中期时，连接两姐妹染色单体的着丝粒发生横裂，就将形成两条等臂染色体。等臂染色体（I）100第四章染色体病描述方法简式：46,X,i(Xq);46,X,i(Xp);详式：46,X,i(Xq)(qter→cen→qter);46,X,i(Xp)(pter→cen→pter);101第四章染色体病等臂染色体引起的后果染色体的一条臂单体，另一条臂三体。↑102第四章染色体病

两条染色体均发生断裂，两个均带有着丝粒的断片相互连接，形成双着丝粒染色体。双着丝粒染色体（dic）103第四章染色体病描述：46,XX,dic(6;11)(6q22;11p15)详式：46,XX,dic(6;11)(6pter→6q22::11p15→11qter)描述方法

104第四章染色体病第三节

染色体病Chromosomaldiseases:是由于染色体异常或畸变所致。由于涉及许多基因，患者均具有较严重或明显的临床症状，又称染色体异常综合征。常染色体病性染色体病105第四章染色体病Definition:

1-22号染色体数目或结构异常而引起的疾病。Characteristics:智力低下、发育迟缓、多发畸形

常染色体病Down综合征(trisomy21syndrome)18三体综合征(trisomy18syndrom)13三体综合征(trisomy13syndrome)Example数目异常结构异常:5p－（猫叫）综合征106第四章染色体病1866年英国医生LangdonDown首次作临床描述。发现最早的由于染色体异常而导致的疾病，也是最常见的染色体病。Down(21三体)综合征---先天愚型，Down’ssyndrome107第四章染色体病1866年英国医生LangdonDown首次作临床描述。其发病率在新生婴儿中为1/800。婴儿的发病风险随母亲年龄增大而增高。1.Down综合征发病率尤其当母亲年龄大于35岁时发病率明显增高108第四章染色体病Down综合征(atdelivery)109第四章染色体病主要临床表现生长发育迟缓不同程度的智力低下（最突出的症状，IQ在25-50）头面部在内的一系列异常体征2.Down综合征的临床特征110第四章染色体病特殊面容：眼狭长，宽眼距；低耳位；塌鼻梁；张口伸舌。特殊皮纹特点：通贯掌；1、2趾间间距宽。Clinicalsymptoms111第四章染色体病

21三体型（92.5%）核型：47,XX(XY),+21；发生原因：生殖细胞形成过程中21号染色体不分离。

嵌合型（2.5%）核型：46,XX(XY)/47,XX(XY),+21；发生原因：卵裂过程中21号染色体不分离。Geneticcause3.112第四章染色体病47,XX,+21113第四章染色体病

易位型：（5%）

2条近端着丝粒染色体发生罗伯逊易位。核型：46,XX(XY),-14,+t(14q21q)46,XX(XY),-21,+t(21q21q)患者的易位染色体，如果是由亲代传递而来，双亲之一通常是表型正常的染色体平衡易位携带者。114第四章染色体病患者母亲的核型：45,XX,-14,-21,+t(14q21q)14/21平衡易位携带者的配子形成t(14/21)115第四章染色体病患者母亲的核型：45,XX,-14,-21,+t(14/21)14/21平衡易位携带者的配子形成未发现未发现116第四章染色体病117第四章染色体病正常14/21平衡易位携带者易位型先天愚形21单体型(流产)118第四章染色体病119第四章染色体病21\21染色体平衡易位携带者及其子女核型图解，核型：45,XX（XY）,-21,-21,+t(21q21q)）

120第四章染色体病121第四章染色体病21\21染色体平衡易位携带者的生育风险但如果父母之一是21/21平衡易位携带者时，1/2胎儿将因核型为21单体而流产，1/2核型为46，-21，+t（21q21q），因此活婴将100％为21/21易位型先天愚型患儿。所以21/21平衡易位携带者不应生育。122第四章染色体病21号染色体是人类染色体最小的一条。包含600-1000个基因。占人类基因组的1.7%。4.Down综合征的发生的分子机制123第四章染色体病4.Down综合征的发生的分子机制124第四章染色体病21号染色体的六个小区域（D21S52和D21S55-MX1）。D21S55在DS的发病机制中起重要作用。结构基因和调控基因。4.Down综合征的发生的分子机制125第四章染色体病21号染色体的测序完成。揭示DS的分子病因，更快、更精确地诊断DS。分子病理学上进行干预性治疗。4.Down综合征的发生的分子机制126第四章染色体病许多患者经过训练可以学会读和写，以及一些基本的生活技能。一些人还可以达到接近边缘的社会适应力。只有8%的患者活过40岁。５.Down综合征预后127第四章染色体病1960年由Edward首次报道。在新生儿中的发病率为1/3500-1/8000。（二）18三体综合征------Edwardsyndrome128第四章染色体病患儿大多在2－3个月内死亡，只有极个别病人超过儿童期。嵌合型的存活期比较长。发育如早产儿，手呈特殊握拳状，（第2指和第5指压在第3指和第4指之上）智力严重低下。

95％的病例有先天性心脏病，这是死亡的重要原因。有所谓摇椅样畸形足Clinicalsymptoms129第四章染色体病130第四章染色体病配子发育过程中，18号染色体不分离，导致受精卵多一条18号。Karyotype:47,XX(XY),+18Geneticcause47,XY,+18131第四章染色体病1957年Bartholin首先描述；1960年Patau确认为13-三体，又称Patau综合征。发病率：1/25000，女性多于男性。发病率与母亲年龄有关。45%患儿在一个月内死亡，90%患儿在六个月内死亡（三）13三体综合征---patausyndrome132第四章染色体病小头、兔唇、腭裂、小眼、多指（趾）宫内发育迟缓、出生体重轻智力严重低下等Clinicalsymptoms133第四章染色体病配子发育过程中，13号染色体不分离，导致受精卵多一条13号。Karyotype:47,XX(XY),+13Geneticcause134第四章染色体病在新生婴儿中的发病率约为1：25000。人群中的发病与性别有关，女性明显多于男性。5p－（猫叫）综合征------Cri-du-chatsyndrome135第四章染色体病猫叫样啼哭满月脸，头小眼间距宽，蹋鼻梁先天性心脏病。Clinicalsymptoms136第四章染色体病5号染色体短臂缺失。Geneticcause5p－del(5p24)46,XX(XY),del(5)(5p24)back137第四章染色体病Definition:

X或Y染色体数目或结构异常而引起的疾病。性染色体病Klinefelter综合征Turner综合征X

Y

Y综合征X三体综合征Example数目异常结构异常:脆性X染色体综合征二138第四章染色体病（一）Klinefelter综合征------先天性睾丸发育不全Syndrome139第四章染色体病1.Klinefelter综合征发病率发病率想当高，在男性新生儿中：1/1000-2/1000身高180cm以上：1/260精神病患者或刑事收容所中：1/100不育男性：1/10140第四章染色体病睾丸小而质硬，由于无精子产生，故患者不育。患者男性第二性征发育差，有女性化表现，约25％的患者有乳房发育。四肢长，一部分患者（约1／4）有智力低下，一些患者还有精神异常及患精神分裂症倾向。Clinicalsymptoms141第四章染色体病由于母亲卵子发生过程中X染色体不分离，形成了多了一条X染色体和少了一条X染色体的异常卵子。受精后，形成Klinefelter综合征或Turner综合征。Geneticcause142第四章染色体病Turner综合征Klinefelter综合征47，XXY46，XY23，X

24，XX22，O45，XO46，XX×23，Y143第四章染色体病多数为纯合体，少数为嵌合体，原因：均为母方减数分裂染色体不分离。Geneticcause144第四章染色体病治疗在青春期用雄激素替代治疗，以维持男性表型，改善患者心理状态。男性乳房发育，可手术切除。凡具有Y染色体而性腺发育不良者，易有性腺恶变，应给予重视。145第四章染色体病发病率在女婴中为1/5000，在自发流产中占18%~20%（二）先天性卵巢发育不全综合征------Turnersyndrome146第四章染色体病表型为女性，身材矮小，智力一般正常，但常低于其同胞，发际很低，约50％患者有蹼颈子宫发育不全，常因原发性闭经来就诊。由于卵巢功能低下，患者的阴毛稀少，无腋毛，外生殖器幼稚。Clinicalsymptoms147第四章染色体病双亲配子形成过程中的染色体不分离，其中约75％的染色体丢失发生在父方;约10％的丢失发生在合子后早期卵裂时。Geneticcause45,X148第四章染色体病卵原细胞（46,XX）47,XXX45,X减Ⅰ同源染色体不分离图示两条X染色体卵子精子47,XXX45,X个体149第四章染色体病卵原细胞（46,XX）减Ⅰ同源染色体丢失46,XX46,XX45,X45,X图示两条X染色体卵子精子个体150第四章染色体病嵌合体核型：46，XX/45，X0征状：表型有所改善，但仍无生育能力。151第四章染色体病治疗在青春期用女性激素替代治疗，以维持性表型，改善患者心理状态。但是不能促进长高和解决生育问题。152第四章染色体病153第四章染色体病(三)XYY综合征Super-malesyndrome154第四章染色体病1/750~1500males身材高大：＞180cm:1/200＞190cm:1/30＞200cm:1/10有暴力倾向:1/30男性罪犯为此患者。Clinicalsymptoms155第四章染色体病发病原因为父亲减数分裂产生了Y染色体不分离。核型为47，XYY。Geneticcause156第四章染色体病嵌合体患者一侧有正常睾丸而有生育能力其它核型还有：48，XXXY；49，XXXXY嵌合体:46，XY/47，XXYX染色体越多，其症状越严重157第四章染色体病

1959年Jacob首先发现一例47,XXX女性，称为“超雌”。发病率在女婴中为1/1000。（四）X三体综合征Super-femalesyndrome158第四章染色体病外观女性，第二性征不全，大多数有生育能力，少数卵巢功能低下、原发或继发闭经、乳房发育不良，1/3患者患有先天性心脏病，精神抑郁，沉默寡言，多合并精神分裂症，有被害妄想。2/3患者智力稍低。ClinicalsymptomsX染色体越多智力越低，畸形也越重。159第四章染色体病

把Xq27处有脆性位点的X染色体称为脆性X染色体（fragileX，fraX）,由其所致的疾病称为脆性X染色体综合征。脆性X染色体综合征160第四章染色体病脆性部位(fragilesite):Xq27.3—FraX(五)、fragileXchromosome，FraX综合征161第四章染色体病原因：Xq27.3处呈细样状的脆性部位。核型：46，fraX（q27）YGeneticcause162第四章染色体病1969年，Lubs在X连锁的智力低下家庭中发现1/1,000的男性带有致病基因，20％不发病实际发病率为1/1,250～1/1,350其发病率是仅次于先天愚形的智力低下性疾病1/3的女性杂合子为轻度智力低下，出现率约1/2,000163第四章染色体病主要临床特征:

男性发病率1/1000—1/1500，智力低下10%—20%，大睾丸、长脸、大头、大耳、前额突出，下颌大而前突，嘴大唇厚发音障碍。核型：46，fraX（q27）Y164第四章染色体病165第四章染色体病166第四章染色体病Xq27.3处存在致病基因FMR-1（脆性X智力低下基因-1）该基因在5’端非翻译区有一不稳定的（CGG）n三核苷酸重复序列。正常人30左右拷贝，智力正常男性传递者和女性携带者50—200拷贝，与其相邻CpG岛未发生甲基化，无症状或症状较轻（前突变premutation）。2.分子机制167第四章染色体病患者拷贝序列高达230拷贝，而且相邻CpG岛发生甲基化（全突变fullmutation），全突变可能抑制FMR-1的正常转录、表达，从而出现临床症状。由前突变向全突变转化只发生在母亲CGG序列向后代传递过程中。这种DNA分子中碱基重复序列拷贝数发生扩增而导致的突变称为动态突变。168第四章染色体病FMR-1基因