体内药物的药量-时间关系课件

2012本科各专业总论-2体内药物的药量-时间关系2012本科各专业总论-2时间

血浆药物浓度(mg/L)

口服

静脉注射

一、一次给药2012本科各专业总论-2hrs

Plasmaconcentration

峰浓度（Cmax）

一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡

达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs

AUC

曲线下面积单位：mg

h/mL

反映药物进入血循环总量=C0/keAreaundercurve

2012本科各专业总论-2二、多次给药（按一级动力学消除的药物）

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)

稳态血药浓度

(Steady-stateconcentration，Css)

目的：多次给药使血药浓度达有效范围Css-max<MTCCss-min>MEC给药速度＝消除速度时体内血浆药物浓度称Css。2012本科各专业总论-21.关于达到稳态的时间

约经4-5个半衰期与剂量和频率无关

时间（半衰期）

血药浓度

仅取决于药物的t½

。中途改变剂量或给药途径，必须再经5个t½达Css。2012本科各专业总论-2关于稳态的水平：与单位时间内的给药量成正比Css的高低与每日总量成正比每日总量加倍：Css成倍的↑，经5个t½达Css后，无论用药多少次，Css不会↑

。与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关

2012本科各专业总论-2关于稳态的高低限（波动度）缩短给药间隔，减少波动；增加给药间隔，波动增大。恒速静脉点滴:血药浓度无波动的，（光滑的曲线）。2012本科各专业总论-22012本科各专业总论-2

药物代谢动力学重要参数

ImportantParametersinPharmacokinetics

第六节2012本科各专业总论-2一、消除半衰期（Half-life,T1/2）

血浆药物浓度下降一半所需时间。

Half-life(t1/2)isthetimeittakesfortheconcentrationatanyonetimetogetto50%ofthatvalue.

一级消除动力学

T1/2=0.693/ke

T1/2与浓度无关，为恒定值2012本科各专业总论-2t1/2的意义在于：①根据t1/2可以确定给药间隔。②t1/2与药物转运和转化关系为：2012本科各专业总论-2t1/2afterasingleivrestamountdoserestdosebeforeivaccumulationdoseafteriviv100%×(1/2)0＝100%0%100%1100%×(1/2)1＝50%50%150%2100%×(1/2)2＝25%75%175%3100%×(1/2)3＝12.5%87.5%187.5%4100%×(1/2)4＝6.25%93.8%193.8%5100%×(1/2)5＝3.12%96.9%196.9%6100%×(1/2)6＝1.56%98.4%198.4%∞100%×(1/2)∞≈0%100%200%2012本科各专业总论-2③按t1/2的长短常将药物分为5类：超短效为t1/2≤1h，短效为1～4h，中效为4～8h，长效为8～24h，超长效为>24h；④肝肾功能不良者，如影响到药物消除速率常数Ke值变小，药物的t1/2将相应延长。2012本科各专业总论-2

零级消除动力学药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关

T1/2=

0.5

C0/k02012本科各专业总论-2二、表观分布容积

,Vd

apparentVolumeofdistributionVolumeofdistribution(Vd)relatestheamountofdruginthebodytotheconcentrationofdrug(C)inbloodorplasma.体内药物总量和血浆药物浓度之比表示药物应占有的体液容积。

Vd＝A／C

0Vd非体内生理空间

2012本科各专业总论-2

Vd

:大

药物在组织中多。

Vd

:小药物在血液中多。

举例:

鱼池:100桶水(体液);1000条鱼苗(药物)。第一次：1条／桶。第二次：100条／桶。Vd=1000/1=1000桶Vd=1000/100=10桶

(大)(小)2012本科各专业总论-22012本科各专业总论-2Vd值的意义:1)计算达期望浓度所需给药量；2)可推测药物在体内的分布情况以一70Kg体重的人为例，总体液大约为42L5L血浆中

10～20L细胞外液

40L全身体液

100L某一器官或组织2012本科各专业总论-2三、清除率（clearance，CL）2012本科各专业总论-2Clearanceofadrugisthefactorthatpredictstherateofeliminationinrelationtothedrugconcentration.单位：L/h或ml/min单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能

2012本科各专业总论-2CL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它

在一级消除动力学Rateofelimination=ke(1/min)×C(mg/ml)×Vd(ml)=mg/min

计算公式：

CL=Vd×ke=Vd×0.693/t1/2=A/AUC2012本科各专业总论-2四、生物利用度(Bioavailability)任何给药途径，给与一定剂量的药物到达血液循环内药物的百分率。F=A/D×100%药物到达全身血循环内的速度和相对数量2012本科各专业总论-2（1）生物利用度的速度因素2012本科各专业总论-2曲线下面积（AUC）相等，但曲线形状不同，Cmax、Tmax不同。2012本科各专业总论-2

相对生物利用度：不同制剂AUC比较

(2)吸收相对量：绝对生物利用度：

2012本科各专业总论-2生物利用度是评价生物等效性的依据生物等效性（bioequivalence）药学等同的药品，若所含有效成份的生物利用度无显著差别，则称为生物等效性。2012本科各专业总论-2

给药方案的设计DosagedesignandOptimization第七节2012本科各专业总论-2有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度

根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。Css-max<MTCCss-min>MEC一、靶浓度（targetconcentration,TC）2012本科各专业总论-2Drugs1Targetconc.Toxicconc.对乙酰氨基酚

15mg/L>300mg/L氯喹

20ng/mL250ng/mL地高辛1ng/mL>2ng/mL丙咪嗪

200ng/mL>1mg/L利多卡因3mg/L>6mg/L去甲阿米替林

100ng/mL>500ng/mL苯巴比妥

15mg/L>30mg/L苯妥英钠

10mg/L>20mg/L2012本科各专业总论-2二、维持量（maintenancedose）

为了维持靶浓度，调整给药速度，计算维持剂量。使给药速度=消除速度。

给药速度：单位时间的给药量。

2012本科各专业总论-2某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药

?问题

其它方法

缩短给药间隔时间

加大剂量2012本科各专业总论-2TimeTimeLogConcentration三、负荷量

（Loadingdose）2012本科各专业总论-2

1.分次给药：

首次加倍，很快达Css，而后再用维持量。显效快，安全。

2.恒速静脉点滴：

第一个t½内点滴量的1.44倍静脉推入,在第一个t½达Css。2012本科各专业总论-2峰浓度(Cssmax)

谷浓度(Cssmin)3、缺点：●敏感患者，毒性大的药物无临床意义。●t½长的药物无临床意义。●用药量大，易中毒。2012本科各专业总论-2Chapter3

Pharmacodynamicswhatadrugdoestothebody

2012本科各专业总论-2药物效应动力学(Pharmacodynamics)研究药物对机体的作用及作用机制。Pharmacodynamicsdealswiththestudyofthebiochemicalandphysiologicaleffects

ofdrugsandtheirmechanismsofaction.

2012本科各专业总论-2第一节

药物作用的基本规律

BasicEffectsofDrugs

2012本科各专业总论-2一、药物作用与药理效应1、药物作用(action)：药物对机体的初始作用。如NA作用于血管平滑肌细胞的α受体。2、药理效应(effect)：指药物作用的结果，是机体器官原有功能水平的改变。如NA引起血管收缩，血压上升。2012本科各专业总论-2

初始反应(action)常是药物与机体大分子之间的相互作用（如与某些靶点结合）,进而改变机体固有的生理、生化功能而导致效应(effects)。

血管收缩心率加快血压升高

NA

-R*一般情况下对作用和效应并不严格区别，常赋予同样的涵义。2012本科各专业总论-2二、药物作用的基本类型对机体功能低下者用兴奋药；对功能亢进者用抑制药，使机体功能在药物效应的影响下达到新的动态平衡。Thebasictypeofdrugeffectisexcitingorinhibitingthefunctionofthebody.机体功能的改变增强兴奋(excitation)

减弱抑制(inhibition)

2012本科各专业总论-2局部作用：药物吸收入血液前在给药部位所产生的作用。全身作用:药物吸收入血液后分布到作用部位所产生的作用。2012本科各专业总论-2三、药物作用的选择性特异性(Specificity)：药物作用于特定的靶点（受体）。化学反应的专一性。如：NA作用于血管平滑肌细胞的α受体；阿托品作用于M受体。选择性（Selectivity）:有些药物可影响机体多种功能，有些药物只影响机体一种功能。2012本科各专业总论-2阿托品

M

GlandsEye

SmoothmuscleHeartBloodvesselCNSBlock

(Atropine)2012本科各专业总论-2四、治疗作用和不良反应举例：胃肠绞痛，用阿托品绞痛缓解感冒发热，用阿斯匹林体温下降。符合用药目的，具有防治疾病效果的作用，称为治疗作用。对因治疗(etiologicaltreatment)对症治疗(symptomatictreatment)补充治疗-替代治疗(supplementtherapy)2012本科各专业总论-2不良反应(adversereaction)

不符合用药目的甚至给病人带来不适或痛苦的反应。1、副反应(Sidereaction)：治疗剂量出现的与治疗无关的作用。这是由于药物选择性低，作用范围广，当某一作用成为治疗作用时，其它作用就成了副作用。2012本科各专业总论-2口干唾液分泌

扩瞳抑制瞳孔括约肌心率

解除迷走神经对心脏的抑制

解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受体阻断药

2012本科各专业总论-22、毒性反应(Toxicreaction,Toxicity)

：指用药剂量过大或用药过久引起的危害性反应，一般比较严重。另外致癌、致畸、致突变也属于毒性反应范畴。用药时应加以特别注意。●急性毒性反应:用药后立即发生

●慢性毒性反应:

长期用药蓄积发生的（给药量超过排出量）2012本科各专业总论-23、

后遗效应（Aftereffect;residualeffect）：指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。4.停药反应(Withdrawalreaction)

：突然停药后原有疾病加重也称反跳(Reboundreaction)。2012本科各专业总论-25.变态反应（Allergy）：药物作为抗原和半抗原引起机体的一种病理性的免疫反应。特点:●

与剂量无关●

不能预知(皮试)

●

药物不同，症状相似6.特异质反应（idiosyncrasy）：特异质病人对某种药物反应异常增高。例如遗传性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血。2012本科各专业总论-22012本科各专业总论-2

药物即毒物，利弊并存必须权衡，正确应用

2012本科各专业总论-2The"father"oftoxicology帕拉塞爾蘇斯

食盐导致20名婴儿肾衰竭死亡。2012本科各专业总论-2

近六十年发生的药物毒性的严重事件

年代药品中毒事件1935～1937用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人（美）

1937磺胺醑剂（二甘醇）口服死170人（美）

1937～1939用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600多例生殖器官男性化（美）

1954～1956有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡100人(法)

1959～1961反应停(Thalidomide)灾难，畸胎出生2000～10000人，（德、西欧）

1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的亚急性髓鞘—视神经病变(日本)

其他甘汞(应用百年)，氨基比林(应用47年)发现骨髓抑制，阿司匹林(应用39-50)确证可致胃出血，氯霉素应用多年发现髓抑制。2012本科各专业总论-2FrancisKelsey2012本科各专业总论-2量效关系(doseeffectrelationship)

在一定范围内同一药物的剂量（或浓度）增加或降低时，药物效应也相应增加或降低，成比例关系。

第二节、药物剂量与效应关系

Dose-effectRelationship2012本科各专业总论-21、量反应：(gradedresponse)

药物效应可用具体数字计算的反应。例如：心率、血压、血糖浓度、尿量、平滑肌收缩或松弛程度。

表示方式：百分率或具体数量。2、质反应：(all-or-noneresponse,quantalresponse)

药物效应可用阳性或阴性（全或无）表示。例如：动物死亡、睡眠、惊厥、麻醉等。

表示方式：阳性率。2012本科各专业总论-2量效曲线(doseeffectcurve)57

2012本科各专业总论-2剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内，效应与剂量成正比增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再增强效应

变异性(variability)个体差异

最大效应(maximumeffect)

药物浓度

效应强度

2012本科各专业总论-21、最小有效量、最低有效浓度刚能引起效应的最小药量或最小药物浓度。亦称阈剂量或阈浓度。2、最大效应（maximaleffect,Emax）效能(efficacy)

效应增加到一定程度后，继续增加药物剂量或浓度，其效应不再增强，这一药理效应的极限。Emaxisthemaximalresponsethatcanbeproducedbythedrug.2012本科各专业总论-23、半最大效应浓度

（concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50）2012本科各专业总论-24、效价强度（potency）引起等效反应的相对浓度或剂量。2012本科各专业总论-2试比较ABCD四个药的效能和效价强度2012本科各专业总论-2质反应2012本科各专业总论-2半数有效量(medianeffectivedose，ED50)

在量反应是指能引起50%最大反应强度的药量;在质反应是指引起50%实验对象出现有效（或阳性）反应的药量。

半数致死量(medianlethaldose，LD50)

反映药物的急性毒性大小。2012本科各专业总论-22012本科各专业总论-266

治疗指数

(TherapeuticIndex)表示药物安全性效应

死亡

治疗指数

2012本科各专业总论-2

药物安全性评价治疗指数大的药物安全性大。此表示法有缺点，没有考虑药物最大有效量时的毒性。5%致死量与95%有效量的比值（LD5/ED95）1%致死量与99%有效量之间的距离LD1-ED99。

（安全范围，safetyrange）2012本科各专业总论-2TI：A=C＞B；safetyrange:A＞B＞C2012本科各专业总论-2第三节

药物作用机制

MechanismofAction2012本科各专业总论-2理化反应。参与或干扰细胞代谢。对酶的影响。作用于细胞膜的离子通道。影响核酸。影响免疫功能。作用于受体（药物作用的主要靶点）。药物通过下列方式发挥作用（因药物而异）2012本科各专业总论-2第四节

药物与受体

InteractionofDrugandReceptor

2012本科各专业总论-2受体研究的由来受体学的发展已超过一个世纪的历史，历经四个发展阶段：第一阶段为受体概念的提出。1878年，Langley提出“接受物质(receptivesubstance)”及1908年Ehrlich提出“受体(receptor)”一词为代表，当时提出的受体的两个基本特征：结合、结合后引起生物效应，仍为我们现在延用的标准。第二阶段为药理学研究阶段。其代表为1926年Clark的工作。占领学说。2012本科各专业总论-2第三阶段为放射配体结合研究阶段。1962年jensen和jacobson首先用高放射比度的氚标雌二醇(3h-e2)证实大鼠子宫、阴道存在雌激素受体(er)，该阶段最大贡献是可以将受体作为实体进行研究。第四阶段为分子生物学研究阶段。一级结构的氨基酸顺序的测定以及受体分子的三维结构的研究也已开始取得可喜的进展。

2012本科各专业总论-2一、受体的概念和特性1、受体：是一类介导细胞信号转导功能的蛋白质，能识别周围环境某种微量化学物质，与之结合，并通过中介的信号放大系统，触发连续的生理反应或药理效应。2、配体：能与受体结合的体内物质。如：神经递质，激素等2012本科各专业总论-23、受体的特性：灵敏性（sensitivity）:低浓度配体就能产生显著效应。特异性（specificity）：只与特异结构的配体反应。饱和性（saturability）：数目一定。可逆性（reversibility）：结合是可逆的。竞争性（competitive）：结构相似则竞争。多样性（multiple-variation）：亚型。2012本科各专业总论-2二、受体类型G蛋白耦联受体G

protein-coupledreceptors

配体门孔离子通道受体Ligand-gatedionchannels(ionotropic)酪氨酸激酶受体Tyrosine-proteinkinasereceptors

细胞内受体Intracellularreceptors

其他酶类受体2012本科各专业总论-2（一）G蛋白耦联受体

肽链，7个

-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区

2012本科各专业总论-2（二）配体门孔离子通道受体N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸甘氨酸谷氨酸天门冬氨酸

2012本科各专业总论-2（三）具酪氨酸激酶活性的受体

细胞外段，与配体结合区

中间段，穿透细胞膜

细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子2012本科各专业总论-2（四）细胞内受体皮质激素、性激素甲状腺激素、Vit.D2012本科各专业总论-2经典的受体学说-占领学说

occupationtheoryClark（1926）和Gaddum(1937)等提出的占领学说认为：受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。三、受体与药物的相互作用2012本科各专业总论-282

受体药物反应动力学受体结合量与效应的关系：

D+RDRE=

受体总量RT=[R]+[DR]，故：

DR D RT KD+D [D][R] DRKD(解离常数)=反应平衡时：受体相对结合量（[DR]/RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）

2012本科各专业总论-2

E DRD Emax RT KD+D ==KD值为EC50时的药物浓度值

D=0

效应为

0

D>

>

K

D

DR/R

T=100%,

达最大效应

DR/R

T=50%

即

EC

50

时，

K

D=D

2012本科各专业总论-2与受体结合的能力

KD反映亲和力大小

KD与亲和力成反比

pD2=-(logKD)与亲和力成正比亲和力

(Affinity)2012本科各专业总论-21954年Ariens在占领学说中引入内在活性(intrinsicactivity)的概念：药物与受体结合时产生效应的能力称为intrinsicactivity2012本科各专业总论-2(A):drugs’affinity:a=b=c,andintrinsicactivity：a>b>c.(B):drugs’affinity:x>y>z,andintrinsicactivity：x=y=z.2012本科各专业总论-2对占领学说occupationtheory的修饰

1956年Stephenson根据实验提出：药物不需要占领全部受体，只需占领小部分受体即可产生最大效应。未占领的受体称为储备受体

(sparereceptor)。进一步研究发现，激动药占领的受体必须达到一定阈值后才开始出现效应,阈值以下被占领的受体称为缄默受体

(silentreceptor)。

2012本科各专业总论-2Sparereceptors(receptorreserve)MAX2012本科各专业总论-2细胞内信号转导第二信使：为第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子。最早发现的是cAMP其他还有：cGMP、肌醇磷脂、钙离子等2012本科各专业总论-2SignalamplificationAmplificationAmplificationAmplificationNoamplificationNoamplificationReceptorG-proteinAdenylylcyclaseCycliccAMPProteinkinasesPhosphatestranferredtotargetproteinsResultsinatremendousincreaseinthepotencyoftheinitialsignalpermitsprecisecontrolofcellbehavior10-10MAdrinblood

bloodglucoselevelsby50%2012本科各专业总论-2激动药（Agonist）

=100％ 部分激动药(Partialagonist) 0%<

<100%拮抗药（Antagonist）

=0％四、作用于受体的药物分类

2012本科各专业总论-2

（一）激动药：(agonist)

与受体既有亲和力又有内在活性的药物

。

1)完全激动药:(fullagonist)

与受体结合→效应↑↑（强）2012本科各专业总论-2

2)部分激动药:（partialagonist)

与受体结合→效应↑（

弱）

在低浓度时，激动药和部分激动药的作用协同，但在高浓度时，激动药和部分激动药的作用发生拮抗。2012本科各专业总论-2（二）拮抗药:(antagonist)

与受体既有亲和力而无内在活性的药物

。依据拮抗药与受体之间的结合是否可逆及可被竞争结合分为：竞争性拮抗药(competitiveantagonists)非竞争性拮抗药(noncompetitiveantagonists)

2012本科各专业总论-2

降低其亲和力，而不改变内在活性

增加激动药剂量后量效曲线平行右移

竞争性拮抗药

(Competitiveantagonist)

与激动药竞争同一受体，可逆性结合2012本科各专业总论-2Agonistalone

Agonist

+antagonistIncreasedagonist

+antagonist2012本科各专业总论-2激动药＋递增剂量的竞争性拮抗药

激动药剂量比

对数浓度（激动药）

最大效应（%）

2012本科各专业总论-2拮抗参数（pA2）

P为负对数，A为拮抗药浓度，pA2中的2是激动药浓度乘2倍才能达到原先效应。含义：当激动药与拮抗药合用时，激动药浓度加倍才能引起原来的效应。这时拮抗药摩尔浓度的负对数为pA2。

ThepA2

canbedefinedasthenegativelogarithmofthatconcentrationofantagonistwhichrequirethattheconcentrationofagonistbedoubledtoachieveagivenresponse.

2012本科各专业总论-2pA2的意义1）pA2

值越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强。2）pA2值是分析药物与受体作用的有力工具。如果两个激动药作用同一受体，则它们可被同一竞争性拮抗药拮抗。并且有相同的pA2。这是研究受体分型的手段之一。2012本科各专业总论-2

非竞争性拮抗药(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)

使激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax。一般为难逆性的共价键结合或引起受体构型的改变，从而使激动药难于竞争或不能与激动型受体的正常结合。2012本科各专业总论-2

激动药

药物的对数浓度

最大效应（%）

＋竞争性拮抗药

＋非竞争性拮抗药

2012本科各专业总论-2

五.受体的调节：

受体的数目，亲和力，效应力等方面的变化称“受体的调节”。维持机体内环境稳定。2012本科各专业总论-2

1、受体脱敏：受体在激动药长期作用下，受体敏感性和反应性下降的现象。2、受体增敏：受体在拮抗剂长期作用下，受体敏感性增高的现象。3、受体脱敏或增敏只涉及受体密度的变化，可分为向下或向上调节。2012本科各专业总论-2104

Time2012本科各专业总论-2Chapter4

Factorsaffectingdrugefficiency影响药物作用的因素2012本科各专业总论-2

影响药动学和药效学的任何因素都可能影响药物效应，产生个体差异。运用药理学知识，结合患者具体情况，认真考虑用药个体化，合理用药使患者得到最佳疗效和最少不良反应。2012本科各专业总论-2第一节

药物方面的因素

PharmaceuticalFactors2012本科各专业总论-2一、药物制剂与给药途径规律：速度：吸入>肌内>皮下>舌下及直肠

>口服>皮肤。给药途径不同，用途不同2012本科各专业总论-2二、药物联合应用（1）药效动力学性药物相互作用：

生理性拮抗和协同咖啡因+催眠药兴奋或镇静作用减弱受体水平的拮抗和协同

阻滞剂+

激动剂拮抗干扰神经递质的转运三环类抑制NA再摄取升压作用增强2012本科各专业总论-2（2）药代动力学性药物相互作用：四环素+Fe2+、Ca2+发生络合吸收阿司匹林+香豆素类血浆蛋白结合出血；药物代谢的诱导和抑制。肾排泄2012本科各专业总论-21.协同作用：1+1

22.相加作用：1+1=23.无关作用：1+1=14.拮抗作用：1+1

1

联合用药——结果2012本科各专业总论-2

第二节机体方面的因素

BiologicalFactors

2012本科各专业总论-21.AGE（年龄）小儿对药物较敏感发育阶段，易受药物影响老年的器官功能降低对药物敏感性增高2012本科各专业总论-2药物反应和药物代谢酶活性有性别差异。

2.GENDER（性别）酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应。激素作用：

雌、孕激素抑制