第31章 作用于血液及造血器官的药物课件

29_作用于血液及造血系统药1第31章

作用于血液及造血器官的药物

⑴抗凝血药⑵抗血小板药⑶纤维蛋白溶解药⑷促凝血药

⑸抗贫血药⑹造血生长因子药⑺血容量扩充药29_作用于血液及造血系统药2学习提要复习凝血和抗凝血过程的动态平衡重点掌握肝素、双香豆素、抗栓药（抗血小板药和纤维蛋白溶解药）作用特点、作用机制、临床应用及用药注意事项。了解止血药的作用及其应用。一般了解抗贫血药叶酸、维生素B12的作用、作用机制和应用—自学。29_作用于血液及造血系统药3血液凝固过程为多种凝血因子参与的一系列蛋白质有限水解过程。已知的凝血因子有十二种，尚有前激肽释放酶、激肽释放酶、高分子激肽原和血小板磷脂。凝血过程分为三个阶段：

因子Ⅹ的激活凝血酶的形成纤维蛋白的形成29_作用于血液及造血系统药4

凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白外源性凝血系统内源性凝血系统Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+29_作用于血液及造血系统药5生理情况抗凝系统促凝血系统当血管壁损伤（内、外源性），激活凝血因子，形成血栓。血栓是多种疾病的病因或并发症，如动脉粥样硬化心病、脑血管病；29_作用于血液及造血系统药62.血栓形成(Thrombosis)“血栓、栓塞、纤维蛋白原”的命名人德国的RudolfVirchow教授于1856年提出

血栓形成三大要素:

①血管壁损伤、

②血流异常、

③血液成分异常。。29_作用于血液及造血系统药7血流因素：血流是否淤滞29_作用于血液及造血系统药8血管因素：血管壁受损29_作用于血液及造血系统药9血小板因素：形成血小板血栓29_作用于血液及造血系统药10凝血系统：纤维蛋白形成29_作用于血液及造血系统药11纤溶系统：纤维蛋白溶解，血管修复29_作用于血液及造血系统药12血液的淤积、凝血酶系统障碍、血小板的粘附等。血栓容易导致静脉血栓的形成。凝血是复杂的生化反应，有十几个凝血因子。血小板、Ca++、因子Ⅹa、Ⅱa等是凝血的重要因子。抗凝血药影响凝血因子治疗血栓栓塞性疾病。29_作用于血液及造血系统药13凝血因子血小板血管内皮促凝功能血流抗凝蛋白纤溶蛋白血管内皮抗凝功能正常止血状态促凝血活性抗凝血活性29_作用于血液及造血系统药14促凝血活性

凝血因子血小板血管内皮促凝功能抗凝血活性

血流抗凝蛋白纤溶蛋白血管内皮抗凝功能栓倾向血或血栓形成29_作用于血液及造血系统药血流改变

血流淤滞与涡流血管损伤血小板因素：血小板增多、血小板活化

凝血因素：纤溶因素：

纤溶活性降低胶原、微纤维暴露血小板活化凝血因子释放血栓形成血栓形成机制血栓形成是机体促凝血活性与抗凝血活性失衡的结果抗凝功能减弱促凝功能增强凝血因子活性增高抗凝蛋白缺陷血液成分改变29_作用于血液及造血系统药动脉粥样硬化血栓形成的主要临床表现一过性缺血发作缺血性中风心绞痛（稳定性、不稳定性）心肌梗死、肺栓塞等。间歇性跛行急性肢体缺血,静息痛,坏疽,坏死缺血性猝死29_作用于血液及造血系统药17第一节抗凝血药抗凝血药：指通过影响凝血因子，抑制血液凝固的一类药物。

药物分类

用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗。

肝素香豆素类枸橼酸钠29_作用于血液及造血系统药18

一.注射用抗凝血药肝素(heparin)

化学结构29_作用于血液及造血系统药19肝素（heparin）【来源和体内过程】

最初从肝脏发现而得名，药用的肝素主要从猪、牛肺脏和猪小肠粘膜提取。化学结构为粘多糖硫酸酯，分子量大(5000-30000),有大量硫酸根，大量阴电荷，呈强酸性。口服无效（分子量大，不易跨膜转运）1.皮下和肌肉注射引起血肿，常静脉给药，静注后立即生效。29_作用于血液及造血系统药202、主要被单核-巨噬细胞系统破坏，以代谢物形式排出体外，少量以原型经肾脏排泄。3、抗凝活性t1/2与给药剂量有关。29_作用于血液及造血系统药21【药理作用】

⒈抗凝血（体内、外）

特点：

（1）体内体外均有抗凝作用。（2）作用强大、迅速。

【机理】血浆中凝血酶抑制物—抗凝血酶Ⅲ(AT-III),

与凝血酶等形成复合物，灭活凝血酶(Ⅱa)

及Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等凝血因子。肝素+AT-III→复合物，加速（千倍）灭活作用。

29_作用于血液及造血系统药222.其他作用:①释放脂蛋白酯酶,水解乳糜微粒和极低密度脂蛋白,起调血脂作用.②抑制炎性介质活性和炎性细胞活动,具有抗炎作用.③抑制血管平滑肌细胞及血管内皮增生.④抑制血小板聚集.29_作用于血液及造血系统药23【临床应用】

1.防治血栓栓塞性疾病防止血栓的形成、扩大，无溶血栓作用。用于防治脑血栓肺血栓、静脉血栓、心肌梗死（范围大，高凝状态）2.弥漫性血管内凝血（DIC）

早期使用抗凝，可避免消耗凝血因子，致继发出血。后期（低凝）不用。3．体外循环、血液透析、心导管操作等。4.防治心肌梗死,脑梗死,心血管手术及外周静脉术后血栓形成.29_作用于血液及造血系统药24【不良反应】1、过量引起自发性出血，可用鱼精蛋白对抗。2、孕妇应用，引起早产和胎儿死亡。3、长期应用引起骨质疏松，发生自发性骨折。4、其他：过敏、血小板减少。29_作用于血液及造血系统药25肝、肾功能不全出血素质、消化性溃疡严重高血压孕妇都禁用肝素。【禁忌症】29_作用于血液及造血系统药26

低分子量肝素(LMWHs)

药物：依诺肝素、替地肝素

特点：

（1）抗因子Xa>IIa不必检测抗凝活性。（2）分子量小，与血小板因子4亲和力低，较少引起血小板减少，作用强，出血危险少（3）半衰期长，皮下注射200-300分钟，为肝素的2-4倍。

应用：防止手术静脉血栓，急性心梗，不稳定型心绞痛，血透等。29_作用于血液及造血系统药27

香豆素类（口服抗凝药）常用药物：双香豆素（coumarins)、华法林（warfarin）抗凝特点：1、作用缓慢、持久2、体内抗凝，体外无效作用机制：香豆素类是维生素K拮抗剂，抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，阻止维生素K的反复利用，使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ停留在无活性的前体阶段，从而影响凝血过程。29_作用于血液及造血系统药28香豆素类（coumarins)口服抗凝药是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，因口服有效，又称口服抗凝药。代表药：该类药物药理作用相同。双香豆素29_作用于血液及造血系统药291、口服有效，但起效慢；2、血浆蛋白结合率高达90～99%；3、华法林口服吸收完全，起效快；双香豆素吸收慢而不规则；4、肝脏代谢，以代谢物的形式从肾脏排泄。5、新抗凝还原型代谢产物仍有抗凝作用。【体内过程】29_作用于血液及造血系统药30【临床应用】

相似肝素。

用于心肌梗死、风心病、心瓣膜手术等，防止血栓形成、扩大。优点：口服有效，作用持久，应用方便。缺点：起效慢，剂量不容易控制。29_作用于血液及造血系统药31【不良反应】过量引起自发性出血（5%），可用维生素K对抗，必要时用新鲜血液或血浆。预防：监测凝血酶原时间，是正常2倍。禁忌症：同肝素。29_作用于血液及造血系统药32

第二节纤维蛋白溶解药（fibrinolytics，溶栓药）

促进纤溶酶原→纤溶酶，溶解血栓。对陈旧性血栓无效，作用无特异性易致出血。常用纤维蛋白溶解药链激酶（streptokinase,SK)尿激酶(urokinase,UK)组织型纤溶酶原激活物（t-PA）重组葡激酶（staphylodinase）阿尼普酶（anistreplase）29_作用于血液及造血系统药33

链激酶（溶栓酶，streptokinase,SK）

1.来源：β-溶血性链球菌培养液中蛋白质。抗体：链球菌感染，产生溶栓酶抗体（先导量—中和抗体；治疗量）。

2.作用：SK+纤溶酶原→复合物

纤溶酶原——纤溶酶→溶解血栓，

对陈旧血栓无效（血栓<6h）.3.应用：急性血栓病（肺栓塞、静脉血栓、心肌梗死）

4.不良反应：

1.诱发出血,对抗纤溶酶药，严重者输血。2.少数过敏(高热、休克)，抗过敏药对抗。29_作用于血液及造血系统药34阿尼普酶作用：

无血栓时作用很弱，有血栓时催化纤溶酶→纤溶酶，溶栓。应用：急性心肌梗死（可大剂量静注，作用），含链激酶，具抗原性。29_作用于血液及造血系统药35

尿激酶（urokinase,UK）

1.来源：肾细胞合成，人尿中提取。

2.作用、用途与链激酶相同，无抗原性，用于链激酶过敏者。

组织纤溶酶原激活物（t-PA）由血管内皮产生，DNA重组技术制备，选择性作用于血栓，对循环中纤溶酶原弱，相差数百倍。应用：急性心肌梗死（静滴），过量出血。

29_作用于血液及造血系统药36第三节抗血小板药（antiplateletdrugs)

血小板被多种因子，如ADP、凝血酶、AD、5-HT、PG、血小板活化因子等激活。发生与血管壁胶原粘附，释放ADP,导致聚集，促进血栓形成。血小板还合成、释放花生四烯酸，参与形成血栓素（TXA2），促进形成血栓。血小板激活后释放多种因子，参与动脉粥样硬化、心肌梗死、心绞痛等病理过程。

29_作用于血液及造血系统药37第三节抗血小板药是一类可以抑制血小板粘附、聚集和释放等功能的药物。根据药物作用机制分类

抑制血小板代谢药物（阿司匹林）

阻碍ADP介导的血小板活化药物（噻氯匹定）凝血酶抑制药（阿加曲斑，水蛭素）血小板膜糖蛋白受体阻断药（阿昔单抗）

29_作用于血液及造血系统药38一、抑制血小板代谢药物阿司匹林（aspirin）又名乙酰水杨酸抗血小板聚集作用机制：不可逆地抑制血小板环氧酶的活性，抑制花生四烯酸的代谢，减少血栓素A2（TXA2）的生成，从而抑制血小板的聚集和血栓形成。29_作用于血液及造血系统药抑制PG的生物活性及

其代谢的调节膜磷脂花生四烯酸

LT白三烯PGI2

PGF2PGE2TXA2前列环素合成酶(血管内皮)前列腺素合成酶血栓素合成酶(血小板)收缩支气管白细胞趋化诱发炎症抑制血小板凝集扩张血管收缩支气管收缩血管收缩子宫舒张支气管扩张血管收缩子宫诱发炎症保护胃黏膜促进血小板聚集收缩血管磷脂酶A2甾体抗炎药非甾体抗炎药环氧酶脂氧酶抑制PGH229_作用于血液及造血系统药(1)环氧酶抑制剂

-阿司匹林(Aspirin)药理作用：抑制血小板的第二相聚集。1.抑制环氧酶，阻碍AA衍变为PGH2和TXA2。

2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶等。3.抑制内源性ADP、5-HT等释放。

4.抗炎作用。29_作用于血液及造血系统药临床评价：

1)最经济，应用最广泛的抗血小板制剂；

2)抗血小板作用相对较弱,胃肠道副作用。用法：阿斯匹林：50mg-100mgq.d.29_作用于血液及造血系统药如无禁忌症，所有PCI手术患者均应首选并持续服用。阿司匹林服用后30-40分钟血浆峰值即可出现，服药1小时出现抑制血小板聚集作用，生物利用度为40%-50%。但如服用肠溶片，则血浆峰值于服药后3-4小时出现。阿司匹林可以胃吸收。因此，若为达到速效，而且在用肠溶片时，应嚼碎服用。【临床应用】29_作用于血液及造血系统药作用特点:

优点:在于不可逆行地抑制血小板环氧化酶,从而长期抑制血小板功能和血小板依赖TXA2的形成。

缺点：在一定浓度,不加选择地抑制了环氧化酶的所有形式,使得晚期动脉粥样硬化患者体内的PGI2的生成减少。29_作用于血液及造血系统药44

双嘧达莫（潘生丁）作用：cAMP↑

（1）抑制磷酸二酯酶，使cAMP破坏↓。（2）抑制腺苷摄取→激活AC，使cAMP↑，抗血小板粘附、聚集，作用弱。

2.应用：防止血栓形成，常与华法林合用。

29_作用于血液及造血系统药45

前列环素（PGI2）抗血小板聚集；

1.作用：激活AC,cAMP↑扩张血管；抑制血栓形成。

2.应用：急性心肌梗死、外周闭塞性血管病。需静脉滴注（t1/22-3min）。29_作用于血液及造血系统药46噻氯匹啶1.作用：抑制多种活化因子（ADP、胶原、血小板活化因子、凝血酶等），抗血小板聚集。特点：作用强，口服有效，1-2天作用，3-5天高峰。2.应用：预防心肌梗死复发、一过性脑缺血、中风、

不稳定型心绞痛等。3.不良反应：抑制骨髓（1%）、各种血细胞减少，主要用于不宜用阿司匹林病人。29_作用于血液及造血系统药（4）ADP-受体拮抗剂

噻氯匹定(ticlopidine,TCPD)

29_作用于血液及造血系统药糖蛋白Ⅱb/Ⅲa是血小板聚集的最后的共同途径，因此糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂是最强的抗血小板药。（5）血小板IIb/IIIa受体拮抗剂29_作用于血液及造血系统药(6)其它抗血小板聚集的药物

1）凝血酶抑制剂（阿加曲班）

凝血酶是具有多种生物功能的蛋白质,在止血和血栓形成过程中发挥重要作用。凝血酶是血小板功能最强的刺激素。它对于最初的血小板黏附及血栓形成并不是必不可少的。而当血小板形成一个促凝血的表面之后,就产生了高浓度的凝血酶,进一步引起血栓的生成和稳定。29_作用于血液及造血系统药一氧化氮(NO)可提高鸟苷酸环化酶的活性,使环鸟嘌呤核苷酸水平升高,从而产生扩张血管和抗血小板聚集作用。

目前研究的NO供体以呋喃类化合物报道较多。具有抗心绞痛、扩张冠脉和抑制血小板聚集作用。2）一氧化氮供体29_作用于血液及造血系统药3）5-HT受体拮抗剂

5-HT是一种血管活性物质，具有促进血管收缩，血小板聚集的作用。盐酸沙格雷酯是一种选择性5-羟色胺受体拮抗剂，可有效地抑制血小板的聚集和血管收缩。29_作用于血液及造血系统药4）Ca2+拮抗剂

细胞内的Ca2+可调节细胞的反应和活动，参与神经递质的释放、肌肉收缩、腺体分泌、血小板激活等活动，特别是对心血管的功能起到重要的作用。但细胞内的Ca2+“超载”，可诱发高血压、动脉粥样硬化、心肌脂氧化损伤。Ca2+拮抗剂可阻滞Ca2+进入细胞内，降低细胞内Ca2+的浓度，抑制Ca2+调节的细胞功能，产生心脏负性肌力、负性传导、平滑肌松弛和对血小板凝集和释放的抑制作用。29_作用于血液及造血系统药5）中药有效成分

黄酮类化合物广泛分布于植物界，它们多数以甙的形式存在，少数以游离形式存在。包括黄酮、黄酮醇、异黄酮、查耳酮及它们的二氢衍生物和黄烷醇、花青素等。如灯盏花总黄酮在体内外对ADP、AA或血小板活化因子(PAF)引起的血小板聚集均有明显的抑制作用，体外实验，其效应呈浓度依赖关系。体内实验，于给药后180min达到最大抑制效应，药效持续240min以上。29_作用于血液及造血系统药

①灯盏花总黄酮

显著对抗AA引起的体内血栓形成，呈剂量—依赖性，结果揭示了灯盏花总黄酮有利于防治伴随血小板聚集性增高的血栓栓塞性疾病。药理学研究表明赤芍抑制血小板聚集是通过增加cAMP水平、抑制TXB2合成、影响血小板能量代谢等来实现的。29_作用于血液及造血系统药

②红花黄色素：能有效拮抗

PAF活化血小板所致的兔血小板聚集,血小板5-羟色胺(5-HT)释放及血小板内Ca2+含量增加,与公认的PAF受体拮抗剂银杏内酯作用相似,提示红花黄色素可能通过抑制PAF致Ca2+内流作用,抑制血小板活化。29_作用于血液及造血系统药

③异银杏双黄酮：

可明显抑制不同浓度(ADP)诱导的血小板聚集,减慢最大聚集速度,但对血小板变形程度无影响;体外不同剂量异银杏双黄酮均能抑制ADP诱导的血小板聚集,异银杏双黄酮还能抑制胶原诱导的兔血小板变形,减慢聚集速度,降低聚集程度,使延迟相缩短,且低浓度效果较高浓度好异银杏双黄酮对胶原诱导的血小板聚集的抑制作用,可能是通过促使血小板释放内原性致聚物质发挥作用。29_作用于血液及造血系统药④葛根素能明显降低冠心病患者血浆中血栓素B2(TXB2)的生成,升高6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α),同时能降低血浆颗粒膜蛋白(GMP-140)表达,血小板聚集和黏附试验较治疗前明显改善,提示葛根素可通过调节TXA2/6-keto-PGF1α系统,降低血小板表面活性,来抑制血小板黏附和聚集。29_作用于血液及造血系统药⑤白藜芦醇和葡多酚：29_作用于血液及造血系统药

是一种植物防御素,存在于葡萄科、百合科、豆科、莎草科及棕榈科等自然界的70多种植物中,其中多种为常见中药,如虎杖、土茯苓、补骨脂等。人们的日常食品,如花生、葡萄中,也含有白藜芦醇。白藜芦醇在葡萄中的含量尤为丰富:每克新鲜的葡萄皮中约含50～100μg

,而其相关产品红葡萄酒中的含量为0.1～15mg/L

,在白葡萄酒中也有一定量的白藜芦醇存在。白藜芦醇：29_作用于血液及造血系统药

白藜芦醇

具有广泛的生物学活性,如抗动脉粥样硬化、抗凝血、抗癌、抗氧化、抗菌、免疫调节及神经保护等。

由于它与人类健康及饮食关系较密切,近年来关于白藜芦醇的药理作用的研究不断深入,在其分子作用机制方面也有一定突破。29_作用于血液及造血系统药白藜芦醇能阻止血小板聚集和AA合成，且呈剂量依赖性抑制ADP和凝血酶诱导的血小板聚集。Res通过改变AA的代谢增加前列环素(PGI2),

减少血栓烷合成而抑制血小板聚集，由此可减少血栓形成。29_作用于血液及造血系统药62

第四节促凝血药

维生素K(VitaminK)

K1

主要来源于植物（苜蓿草、波菜等）

K2

肠道细菌合成（鱼粉中提取）

K3，K4

人工合成，水溶性。

1.作用：作为羟化酶的辅酶参与合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，促进凝血。缺乏维生素K，只能形成前体物质，无抗凝活性。29_作用于血液及造血系统药63

缺乏原因：1）吸收障碍：阻塞性黄疸、胆瘘、长期腹泻）；2）合成不足：新生儿、早产儿、广谱抗生素；3）Vk拮抗药：香豆素类、水杨酸类。

2.应用：

缺乏维生素K的出血29_作用于血液及造血系统药64

第五节抗贫血药

贫血：血循环中Rbc、Hb低于正常。种类：缺铁性贫血—铁剂治疗；巨幼红细胞性贫血—叶酸、VB12治疗；再障贫血—药物治疗困难；29_作用于血液及造血系统药65

铁剂（ironpreparations）

血红蛋白、肌红蛋白、血红素酶等含铁。需要量：1mg/天；行经妇女2mg/天；妊娠4-5mg/天。吸收：血红素铁（血红蛋白、肌红蛋白，Fe2+）易吸收非血红素铁，Fe++易吸收（十二指肠）。

促吸收因素：胃酸（促溶解）；还原性物质（

Vc、半胱氨酸、果糖，促Fe+3→Fe+2）

阻碍吸收：胃酸缺乏（抗酸药等）；高钙、磷食物，鞣酸（牛奶、茶促铁沉淀）四环素类：与铁形成络合物，不被吸收。

29_作用于血液及造血系统药661.作用：Fe+2+原卟啉→血红素+珠蛋白→血红蛋白2.应用：缺铁性贫血（低色素小细胞贫血），如儿童发育、妊娠、慢性失血（痔疮、钩虫、溃疡、月经过多）。治疗效果显著，半月改善症状，1-3月血象正常，维持2-3月巩固疗效。29_作用于血液及造血系统药67

常用药物：

硫酸亚铁：

常用，吸收率高，最好与Vc、稀盐酸合。枸橼酸铁：

Fe+3

吸收率低，溶液稳定，儿科常用。

右旋糖酐铁：

Fe+3肌注，用于不能口服，急需纠正贫血（晚期妊娠、急性手术）。

给药量：克=（正常Hb值--病人Hb值）×

0.255克29_作用于血液及造血系统药68

不良反应：

1.口服刺激胃肠道;黑便(硫化铁)2.慢性中毒：血色病(过多铁沉积脏器、皮肤)3.儿童急性中毒：误服1克中毒，2克致死，表现为坏死性胃肠炎。

抢救:

洗胃，去铁胺(结合残存铁)。29_作用于血液及造血系统药69

叶酸（folicacid）

广泛存在动、植物中，肝、绿色蔬菜含量高。需要量：50-200µg/日；孕妇300-400µg/日吸收：小肠上段

1.作用：叶酸→5甲基四氢叶酸（转运甲基给VB12）

→四氢叶酸,转运一碳基团→参与DNA合成。

缺乏：DNA↓，Rbc分裂增殖障碍，Rbc巨大畸形→巨幼红细胞性贫血。

29_作用于血液及造血系统药702.应用1）巨幼红细胞性贫血（合用VB12效果好）如营养不良、吸收障碍、叶酸对抗物（氨甲蝶呤、甲氧苄啶、乙胺嘧啶）

叶酸对抗物抑制二氢叶酸还原酶，需用四氢叶酸。2）恶性贫血

只纠正血象，神经症状无效。

29_作用于血液及造血系统药71

维生素B12(vitaminB12)

动物内脏（肝）、牛奶、蛋黄含量高，植物不含B12；肠道均丛少量合成，难吸收。需要量：1-2µg/日；孕妇、哺乳期3µg/日。吸收：需胃粘膜分泌糖蛋白（内因子）保护，免遭破坏。外因子：肝脏中B12（占总量90%）

29_作用于血液及造血系统药72

[药理作用]：作为辅酶，参与多种生化反应。1.促进四氢叶酸循环利用

缺乏B12四氢叶酸利用↓，进而DNA合成↓生巨幼红细胞性贫血。2．参与神经髓鞘脂质合成，维护神经功能

5’脱氧腺苷B12↓甲基丙二酰辅酶A→琥珀酰辅酶A→进入三羧酸循环。缺乏B12影响神经（中枢、外周）正常发育。[应用]：1.恶性贫血、巨幼红细胞性贫血2.神经系统疾病（神经炎、萎缩）

29_作用于血液及造血系统药73红细胞生成素（erythropoietin,EPO）

在近曲小管管周细胞生成，临床用rhEPO

1.作用：作用于红系干细胞受体，促红细胞成熟、

促骨髓释放网织细胞。

2.应用：慢性肾功不全贫血—

疗效好

爱滋病、肿瘤化疗贫血—

有效

再障、骨髓障碍贫血—基本无效（红细胞生成素已过多分泌）29_作用于血液及造血系统药74粒细胞集