药品风险管理计划范例

1A(商品名)风险管理计划版本生效时间YY年MM月DD日YY年MM月DD日YY年MM月DD日(说明主要修订理由)风险管理计划摘要产品信息商品名(中/英文)A(商品名)活性成分(中/英X中国批准上市时间2中国获批适应症癌(与说明书一致重要的已识别风险风险2:肺炎风险3:QTc间期延长重要的潜在风险风险1:肾囊肿风险2:水肿风险3:白细胞减少症风险4:神经病变重要的缺失信息人群1:肝功能损伤患者人群2:肾功能损伤患者人群3:老年患者人群4:儿童患者人群5:妊娠和哺乳妇女和育龄妇女人群6:服用CYP3A抑制剂/诱导剂、P糖蛋白底物，质子泵抑制剂或H2拮抗剂的患者人群7:长期接受治疗的患者额外的药物警戒活动活动1:3肝功能损伤患者/肾功能损伤患者/老年患者/长期接受治疗的患者活动2:QTc间期延长在A005患者中进行的亚组研究活动3:QTc间期延长研究A014.活动4:研究A001,修订#17活动5:肝功能损伤患者研究A012活动6:肾功能损伤患者研究(A020)活动7:与CYP3A抑制剂，诱导剂，底物，质子泵抑制剂或H2拮抗剂间的药物相互作用研究A001修订#18活动8:4与CYP3A抑制剂，诱导剂，底物，质子泵抑制剂或H2拮抗剂间的药物相互作用研究A035上市后有效性研究不适用措施1:制定患者信息手册使患者用药者了解■■癌和X治疗，包括不良药物反应和同X相关风险。它将解决所有相关不良药物反应，并着重关注视觉障碍和QTc间期延长。此外还计划纳入肺炎和肝脏毒性相关信息。措施2:准备制定治疗指南考虑使其他专职医务人员(例如全科医师)了解X治疗的相关方面。中国注册申请获批时间批准文号略商品名(中/英文)活性成分(中/英X规格与剂型适应症癌(与说明书一致)推荐剂量X推荐给药方案为250mg口服，每日两次，持续用药。只要患者能够从治疗中得到临床获益就继续治疗。无论是否进食，都可以服用X。胶囊应该被整粒吞服。如果漏服了一剂X,则应该在患者记起时尽快服用，但是在距离下一次给药时间不足6小时的情况下，患者不应该服用漏服剂量。患者不应该为了弥补漏服剂量而在同一时间服用2剂药物。剂量调整可能需要根据个体安全性和耐受性中断给药和/或减少剂5量。如果有必要减少剂量，则应该根据个体安全性和耐受性将X的剂量减少至200mg,每日口服两次，如果有必要进一步降低剂量，则减少到250mg,每日口服一次。是否有条件批准不适用全球首次获批时间备注不适用2.安全性概述2.1安全性概述汇总重要的已识别风险风险2:肺炎风险3:QTc间期延长重要的潜在风险风险1:肾囊肿风险2:水肿风险3:白细胞减少症风险4:神经病变重要的缺失信息人群1:肝功能损伤患者人群2:肾功能损伤患者人群3:老年患者人群4:儿童患者人群5:妊娠和哺乳妇女和育龄妇女人群6:服用CYP3A抑制剂/诱导剂、P糖蛋白底物，质子泵抑制剂或H2拮抗剂的患者人群7:长期接受治疗的患者62.2目标适应症流行病学癌的发生率分别为87.3和55.4/100,000。在欧洲，男性和女性的发生率分别为83/100,000和46/100,000,提示男性的发生率略高的趋势(在整个文人的■■癌发生率高于其它种族群体。对于■■癌的■■癌组织学亚型，欧洲国家中，男性和女性的发生率分别为3.5-26/100,000和1.1-18/100,000,女性的发生率始终低于男性。流行率。在单项亚洲研究中，一般■■癌患者间，■■突变的流行率为4.9%。在世界■■癌群体中，■■重排率为1.4%—13.5%;流行率估计值略高可能是由于与■■相关的关键临床和人口统计学特征的预筛选所致。在■■癌■■癌亚群体中，■■突变流行率为0.45%-18.0%。在一定程度上，该范围的宽度可能是由于文献中未见■■癌群体的存活率估计值。对于总体■■癌患者，意大利研究中1年存活估计值为89%,美国男性患者和女性患者则分别为51%和60%。比利时研究报告粗略2一年存活率大约为30.8%。粗略5年存活率估计值为15-66%,在I计值分别为51%和60%,■■男性和女性的存活率中位数的特点与相同，女性中所观察到的存活时间(1.4年)长于男性(1年)。在涉及几十年内若干欧洲国家■■患者的大型研究中，在诊断1年后以及对于患者中的年轻组而除了70和以上患者(它们的存活率随着时间的延长而稳步上升),在整个时间内，这为38.9%-64.9%,■■癌患者的存活率较好。■■癌的■■癌亚组5年存活率为18%-28%,某些迹象表明这些比率随着时间的延长而增加。7Pubmed数据库进行了主要文献和综述文章(报告被认为与■■相关的5种常见合并症的流行率和死亡率：慢性呼吸疾病(包括慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎),外周血管疾病(PVD),心血管事件(包括心血管死亡，非致命性心肌梗死(MI),非致命性休克和充血性心衰)、糖尿病和人乳头状瘤病毒(HPV)感染)进行了检索。由于■■的流行病学数据非常有限，故将这些检索拓宽，以包括■■患者。同时，因为文献提示多数■■患者患有■■癌，故也回顾分析了专门报告■■癌1癌患者合并的研究。(此处将详细检索结果略去，申办方提交正式文件时应包含)无X暴露时，■■人群中与11种重要已确认和潜在风险相关的发生率、流行延长、心动过缓和视觉障碍。感兴趣的潜在风险为肾囊肿、白细胞减少症、神经病NationalLibraryofCongressEntrd数据库中■■突变的■■患者中这些风险的背景流行病学方面的文献时，拓宽文献检索以包括所有■■患者。同时也总结(如果有)了■■癌患者中这些风险的数群体随机临床试验(未涉及X)的安慰剂组或治疗组也进行了回顾分析并予以总结。率。(此处将详细检索结果略去，申办方提交正式文件时应包含)2.3重要的已识别风险肝脏毒性MedDRA术语：·肝脏相关的检验结果、体征和症状(狭义标准化MedDRA查询词[SMQ])胆汁淤积和肝源性黄疸(狭义SMQ)·非感染性肝炎(狭义SMQ)·肝功能衰竭，肝纤维化和肝硬化以及其他肝功能损害相关病症(狭义SMQ)认定为风险机制：通过CYP3A的肝脏代谢是X消除的主要途径。8重要已识别风险的原因非临床数据：在大鼠、家犬和猴子中，X给药长达3个月，未观察到肝酶升高(ALT、AST和/或γ-谷氨酰转[GGT])的组织学相关性。在大鼠和家犬中证明了随X观察到的肝酶升高具有可逆性。1、目标适应症特征：没有报告非小细胞肺癌患者中肝脏毒性流行率的研究。在临床试验中，一般肝脏毒性的发生率范围为0%到28.6%,细胞溶解性肝脏毒性和胆汁淤积性肝脏毒性以及γ-谷氨酰转肽酶升高的比率也处于此范围内。更大范围的发生率范围可见于碱性磷酸酶升高(0%至53%,1级毒性的发生率较高)、转氨酶升高(0%至40%)、胆红素升高(0%至40%,在一个单项IV期■■癌的■■联合■试验中的发生率不同寻常的高，为98.1%)、血清转氨酶升高(0%至43.8%,1或2级毒性的发生率较高)。2、临床数据：研究A001和A005(使用X250mgBID治疗的■患者：N=588):●按严重程度(CTCAE级别)给出的可能兼有肝脏毒性的全因AE数目丙氨酸氨基转移酶升36(6.1)18(3.25(4.3)5(0.9)升高7)肝功能异常2(0.3)1(0.2)γ-谷氨酰转移酶升高2(0.3)0细胞溶解性肝炎00AE总数00002(0.0100000000000000●按严重程度(CTCAE级别)给出的可能兼有肝脏毒性的治疗相关性AE的数9目(%)丙氨酸氨基转移酶升30(5.1)1720(3.4)4(0.771(1AE总数95(16.2)●研究A001和A005中可能兼有肝脏毒性的全因AE的结果汇总表(数目风险已康复未康复'总计(a)包括缺失结果和未知结果。因为样本量小，所以不适用于使用置信区间。不过，可能兼有肝脏毒性的治疗相关性AE很常见，发生率为16.2%。3、识别和分析相关危险因素：未识别到特殊的风险群体或风险因素。可预防性：尚未明了哪些患者在使用X治疗期间发生肝脏毒性的风险可能增加。所有患者都应该每月测定一次转氨酶、总胆红素水平，出现临床指征时增加测定肝酶升高患者中的X剂量下调：在3-4级ALT或AST升高(≤1级胆红素)的情况下，中断X给药，直到恢复到≤1级或基线后再继续用药，200mg,每日两次。在2-4级ALT或AST升高且同时发生2-4级总胆红素升高(无胆汁淤积或溶血)的情况下，X永久停药。对获益风险/公共卫生健康的影响X暴露后，有些患者可能会发生显著性肝功能检测结果(LFT)升高。主要通过要求永久停药(患者无法从X获益)的频率以及住院治疗和危及生命的或致死性肝脏毒性病例的出现频率确定X相关性肝脏毒性对公众健康的影响。肺炎MedDRA术语：间质性肺疾病(狭义和广义)SMQ认定为重要已识别风险的原因风险机制：尚未明了肺炎的潜在机理与X用药之间是否相关。非临床数据：在X给药3个月的大鼠肺中观察到泡沫状巨噬细胞，归因为磷脂质病。该观测结果具有可逆性，不视为不良结果。在安全性药理学或毒性研究中未识别到其他呼吸效应。发生率范围为每1000人-周1.7到4.5例。回顾性综述报告的发生率估计值范围为2.7%至13.3%。4项随机试验中接受安慰剂治疗的癌患者发生间质性肺病类事件的比率范围为0.2%至3.0%。在临床试验中接受化疗或放射治疗的■■癌患者中，肺3.0%至47.0%。发生率估计值较高，与放射治疗相吻合，3项患者接受放射治疗的研究中，肺炎发生率估计值分别为23.1%、37.1%和47.0%。另一个高发生率估计值(34.5%)涉及一项只有12例患者的剂量递增试验。去除这些研究之后，肺炎发生率降低，估计范围为3.0%至15.0%。上述描述性流行病学研究中估计的间质性肺部疾病类型事件发生率范围为2.5%至10.7%。2、临床数据：研究A001和A005(使用X250mgBID治疗的■■患者；N=588):·按严重程度(CTCAE级别)给出的兼有肺炎的全因AE数(%)MedDRAPT1级2级3级4级5级总计急性呼吸窘迫综001(0.2)1(0.2)02(0.3)合征AE总数16(2.7%)来源：表.1*致死性病例报告为SAE(病例2010014601,研究A005,PID10●按严重程度(CTCAE级别)给出的可能兼有肺炎的治疗相关性AE的数目AE总数9(1.5)*致死性病例报告为SAE(病例2010014601,研究A005,PID10211001)·研究A001和A005中可能兼有肺炎的全因AE结果汇总表(数目[%])风险已康复未康复"总计(a)包括缺失结果和未知结果。因为样本量小，所以不适用于使用置信区间。不过，可能兼有肺炎的治疗相关性AE常见，发生率为1.5%3、识别和分析相关危险因素：在接受X给药的患者中，目前没有发生肺炎的任何已知风险群体或风险因素。正在使用X进行治疗时可能使肺炎风险增加的相关因素包括先前存在的肺病史，既往或合并使用已知具有肺毒性的药物[抗生素(呋喃妥因，两性霉素B,米诺环素);化疗药物(博莱霉素，氨甲喋呤，环磷酰胺);抗心律失常药(胺碘酮)]、放射治疗、免疫抑制导致肺炎(细菌，病毒，真菌，或肺病易感人群、自身免疫性疾病(全身性红斑狼疮，类风湿关节炎等)、职业性暴露(烟雾，灰尘，硅氧烷，石棉)以及其他因素。此外，潜在恶性肿瘤，特别是淋巴管转移瘤，也可能增加肺炎的风险，额外混淆诊断可预防性：没有可以减少X相关性肺炎的发病率或降低严重程度的任何已知预防措施。同时也不能预测哪些患者可能发展为肺炎，无论是否伴有发热，迅速识别新的或加重咳嗽、缺氧症、呼吸困难都可能最大限度地降低肺炎的严重程度。在展、其他肺部疾病感染或辐射效应的患者应该永久停用X。对获益风险/公共卫生健康的影响使用X治疗的患者可能会发生肺炎。认为潜在的公众健康影响微乎其微。MedDRA术语：·扭转型室性心动过速/QT间期延长(狭义和广义)SMQ认定为重要已识别风险的原因风险机制：X抑制hERG钾电流，IC20和IC50分别为0.3μM(135ng/mL)和1.1μM495ng/mL)。这个药物除了对hERG钾通道有作用之外，还已经知道了它是一种钙离子通道拮抗剂，表明X是一种混和离子通道阻滞剂。非临床数据：临床前毒理学表明使用X可能会导致心率减少、血压下降和心肌收缩力下降，以及左心室舒张末压(LVEDP)降低。对心电图(ECG)参数可能的影响为PR、QRS和QT间期增加。1、目标适应症特征：■■患者中QTc间期延长的流行率没有公开发表的资料。已经发表的临床试验资料显示接受化疗和/或凡德他尼治疗的患者中QTc间期延长的发生率为8.1%到39.6%。2、临床数据：研究A001和A005(使用X250mgBID治疗的■患者；心电图QT间期延长43310●按严重程度(CTCAE级别)给出的可能兼有QTc间期延长的与治疗相关性AE数(%)MedDRAPT1级2级3级合计心电图QT间期延长3(0.5)328(1.晕厥0033(0.(0.5)5)·在研究A001和A005中伴有QTc间期延长的全因AE的结果总结(人数已康复24(4.1)未康复"(a)包括缺失结果和未知结果因为样本量小，所以置信区间不适用。然而，治疗相关性AE伴有可能的QTc间期延长很常见，发生率为1.9%。3、识别和分析相关危险因素：未识别出特定的使患者易于发生有症状的QTc间期延长的风险因素。但是，因为血药浓度和QTc间期延长之间有相关关系，所以有可能体重较轻的患者比体重较重的患者的QTc增加更多。这是否也增加了有症状的QTc间期延长的风险仍不清楚。基于已知的QTc间期延长的一般风险因素，用X治疗时，可能伴随着发生QTc间期延长的风险增加的患者因素包括已经存在的一些病症，如长QT综合症、心率失常史、电解质紊乱、心脏局部缺血和同时使用了可能导致QTc间期延长的药物。可预防性：在使用了X后哪些患者发生有症状的QTc间期延长的风险增加仍不清楚。没有特定的预防措施来降低用X治疗的患者的QTc间期延长的发生率或减c间期延长，应停止使用X,直到恢复至小于等于1级，或恢复到基线。然后可以再开始治疗，剂量为200mg,口服，每日两次(如果复发，mg每日一次)。一旦出现四级QTc间期延长，应永久停止使用X。对获益风险/公共卫生健康的影响在使用X后，一些患者会出现QTc间期延长。QTc间期延长会导致严重心律失常(扭转型室性心动过速),这会导致死亡。心动过缓MedDRA术语：PT编码10006093;心动过缓认定为重要已识别风险的原因风险机制：尽管拮抗剂的效应是未知的，但是人类心房中的5-HT4受体与心动过速有关。对于心率的影响也与X对于多巴胺摄取转运器的抑制作用有关。应。在大于等于84ng/mL的剂量(未结合的；大于等于人类250mgBID给药后未结合的峰浓度的2.2倍)下观察到心率降低，可能与5-HT4受体拮抗作用有关。1、目标适应症特征：■■患者中心动过缓的流行率没有公开发表的资料。在■■患者中进行的四个临床试验中，心律失常的发生率为3.8%到25%。在一个38名土耳其■■化疗的患者中进行的一个单独的试验报告了窦性心动过缓的发生率为5.3%到10.5%,不论治疗方式。2、临床数据：研究A001和A005(使用X250mgBID治疗的■■患者；N=588):·按严重程度(CTCAE级别)给出的可能兼有心动过缓的全因AE数(%)心动过缓窦性心动过缓AE合计82级203级00合计8数(%)AE合计20●在研究A001和A005中伴有心动过缓的全因AE的结果总结(人数心动过缓已康复未康复24(4.1)(a)包括缺失结果和未知结果因为样本量小，所以置信区间不适用。然而，治疗相关性AE伴有可能的心动过缓很常见，发生率为3.4%。3、识别和分析相关危险因素：未识别出特定的使患者易于发生心动过缓的风险群体或风险因素。但是，先前有过心动过缓、窦房结功能障碍、房室传导障碍、以及同期使用了影响心率的药都会增加心动过缓的风险。可预防性：在使用了X后哪些患者发生心动过缓的风险增加仍不清楚。没有预防措施来降低用心动过缓的发生率或减缓其严重程度。心动过缓通常是没有症状的。如果诊断出有症状的心动过缓，应中止使用X,或减少用量，或不再使用，并根据护理标准采取适当的管理措施。这些措施可能包括调整合并用药的剂量。对获益风险/公共卫生健康的影响对于用X治疗的患者的潜在的对公共健康的影响仍未知，但是很可能是非常有限的。使用X后，一些患者也许会出现心动过缓；但是，有症状的心动过缓很可能隐含着一个相对罕见的事件。视网膜疾病(窄和宽)SMQPT编码10013036:复视PT编码10019099:目晕PT编码10008795:色视症认定为重要已识别风险的原风险机制：尚不明确。非临床数据：在大鼠中进行的一项暗适应研究中对于视网膜功能的影响进行了观察。显示出在暗适应中有一个延期；但是，达到暗适应的能力不因受影响。1、目标适应症特征：服用X后出现视觉障碍风险增加相关的风险群体或风险因素仍未知。一般视觉障碍的发生率为0%到38%,较低级别的视觉障碍的发生率较高。在一个Ⅱ期试验的34名化疗患者中，所有治疗方式下，1/2级视力模糊的发生率为5%到38%,1/2级视觉障碍的发生率为5%到31%,复视的发生率为0%到10%。在一个Ⅲ期试验的367名化疗患者中，所有治疗方式下，所有级别的视觉障碍的发生率为1%(2/187)到2%(4/181)。2、临床数据：研究A001和A005(使用X250mgBID治疗的患者；N=588);●按严重程度(CTCAE级别)给出的可能兼有视觉障碍的全因SAE数视力损害237(40.3)3(0.5)1241(41.玻璃体漂浮物17(2.9)0017(2.9眼障碍5(0.9)1(0.2)1(0.2)7(1.SAE合计341●按严重程度(CTCAE级别)给出的可能兼有视觉障碍的与治疗相关性SAE数(%)视力损害227(38.6)3(0.5)1(0.2)231(393)视觉模糊复视视野缺损玻璃体漂浮物眼障碍目晕黄斑病视敏度降低玻璃体脱离SAE合计000000000000000000000096(1.6211122●在研究A001和A005中伴有视觉障碍的全因SAE的结果总结(人数341(58.治愈341(58.治愈来源；表13.6.13(a)包括缺失结果和未知结果因为样本量小，所以置信区间不适用。然而，治疗相关性SAE伴有可能的视觉障碍非常常见，发生率为55.4%。3、识别和分析相关危险因素：服用X后出现视觉障碍风险增加相关的风险群体或风险因素仍未知。可预防性：在使用了X后哪些患者发生视觉症状的风险增加仍不清楚。没有预防措施来降低用视觉症状的发生率或减缓其严重程度。出现视觉症状通常不需要停药或减量。对获益风险/公共卫生健康的影响用X治疗的大部分患者在给药后都会出现轻度的通常为一过性的视觉症状。对X导致的视觉症状仍未完全描述其特征，但是它们通常被描述为视觉影响的阴影或"条纹",伴有光环境的变化。对公共健康的潜在影响未明确说明，但是因为这些症状不严重且持续时间也不长，所以影响是有限的。出现视觉缺陷的患者会影响安全驾驶或操作机器能力，在不良反应持续时应注意。肾囊肿MedDRA术语：PT编码10038351:肾脓肿PT编码10038423:肾囊肿认定为重要已识别风险的原因风险机制：有几个因素与肾囊肿的发展有关。在一个细胞培养模型中，环磷酸腺苷(cAMP)在表皮生长因子存在的条件下显示出有促进囊肿扩大的作用(Neufeld,1992)。肝细胞生长因子(HGF)也起到了突出的作用。HGF参与了多种生物过程，如发育、组织再生和肿瘤进展。HGF为一种已知的有丝分裂原，对内皮细胞、上皮细胞和黑色素细胞起作用(Matsumoto,1992)。HGF为分泌的HGF前体经HGF活化剂(HGF-A)活化的产物。HGF-A主要但不是唯一在肝脏中生成，以一个无活性的酶原形式在血液中循环。在组织受损和炎症的情况下，做为应答，这种酶原可以被凝血酶活化。在肾脏中，HGF在间充质细胞、肾小球系膜和间质基质细胞中表达，而HGF酪氨酸蛋白激酶受体(c—Met)在非间充质细胞中表达，如那些肾小管上皮细胞。HGF和c-Met的表达可以介导培养的上皮细胞中的内腔形成(Tsarfaty,2002),且HGF和c-Met的共同表达可引起间叶细胞到上皮细胞的转化(Tsubouchi,1992)。Horie,1994发现HGF存在于肾囊肿中，浓度约为血液中发现量的近10倍，推测HGF和c-Met的错乱表达与管状囊性上皮细胞中的去分化作用和极性消失有关。而且，他们认为在囊肿中升高的HGF浓度与HGF和c-Met在囊肿壁内的共同表达这项发现提示自身内分泌机制促进了囊肿形成。基于它们的发现，Horie1994提出在HGF/c-Met的信号转导中的药物介入可为肾囊肿的治疗提供新的治疗方法。Konda2004发现患有获得性肾囊肿疾病(ARCD)的患者中肾小管细胞和囊性上皮细胞中HGF和c-Met的表达增加。发现HGFmRNA和蛋白以及c-Met蛋白在ARCD相关的RCC中非肿瘤和肾细胞癌(RCC)区表达上调。他们推断HGF/c-Met通路也许不只促进管状增生和囊肿形成，而且也促进了肿瘤转化和RCC发展。看来在肾脏中HGF-A的活性被两种类型的HGF活化剂抑制剂(HAI-1和HAI-2)从mauchi,2004)。在切除了的RCC组织中，观察到了HAI表达减少，相对于正常的肾脏中的水平而言HGFRCC组织中被增强。这些发现具有潜在的意义，因为复合性肾囊肿可与包括多室囊性RCC(MCRCC)在内的RCC相关，而MCRCC代表了RCC的一种亚型，特有规则的薄囊壁和隔膜。MCRCC通常很少诊断出且只占RCC病例的一小部分(1-3%),并显示出较低的进行性(Aubert2005;Nassir2002),在用X治疗中观察到了可溶性c-Met呈现剂量依赖进囊肿形成的潜在因素与用X治疗的患者中囊肿形确的相关性仍不清楚。非临床数据：不适用1、目标适应症特征：在医学文献中没有关于■■的■■患者发生肾囊肿或复合性肾囊肿的发生率或流行率的资料。在研究A001(85),A005(134),和A07(53)的患者中进行的一个内部的放射学囊肿的发生率为4%。2、临床数据：研究A001和A005(使用X250mgBID治疗的■■患者；N=●按严重程度(CTCAE级别)给出的可能兼有肾囊肿的全因SAEMedDRAPT一级二级三级合计肾脓肿01012)(0.3)●按严重程度(CTCAE级别)给出的可能兼有肾囊肿的与治疗相MedDRAPT一级二级三级合计2)(0.2)(0.3)SAE合计3●在研究A001和A005中伴有肾囊肿的全因SAE的结果总结(人数[%])风险已康复未康复合计(a)包括缺失结果和未知结果肾囊肿很常见，发生率为0.5%。发展的风险的特定的风险分组。性别或潜在增加暴露量(由于低体重)是否与肾囊肿的发展有因果关联仍不清楚。很可能先前患有肾囊肿的患者在使用X时发生新的(或增大的)肾囊肿的风险增加。在入组A001和A005的患者中，先前患有肾囊肿的患者有57人，其中13人(23%)出现了单纯性或复合性囊肿，或两者并存，而在先前未患有肾囊肿的162名患者中，14人(9%)出现上述情可预防性：在使用了X治疗的患者肾囊肿的发展如何预防仍不清楚。对获益风险/公共卫生健康的影响用X治疗的患者中的肾囊肿的发展未显示有显著的公共健康影响。水肿MedDRA术语：认定为重要已识别风险的原因风险机制：尚未确定X相关水肿的发生机制，尽管其看似c-Met抑制剂的类效应(Sharma,2011)。由于缺乏与心功能不全或损伤相关的不良事件报告，水肿似乎与心功能的恶化不相关。非临床数据：不适用1、目标适应症特征：在流行病学研究中，■■患者中水肿的发生率范围为3%至15%(Eguia,2011;Chang,2010;Schallier,2010;Thomas,2004)。在一项涉及■■、MDM或其他实体瘤(Eugia,2011)患者的研究中，水肿发生率的估计值较高(13%至15%),在仅涉及■■患者的三项研究中(Chang,2010;Schallier,2010;Thomas,2004)较低(3%至8%)。接受安慰剂治疗的■■患者中，任何等级外周水肿事件的发生率为6%,在一项随机化3期试验中3或4级事件的发生率为1%(That2、临床数据：研究A001和A005(使用X250mgBID治疗的患者；N=588)●按严重程度(CTCAE等级)给出的兼有水肿的全因SAE数(%)不详结膜水肿01(0.2)001(0.2)眼睛水肿眼睛肿胀眼睑水肿面部水肿全身水肿唇部肿胀局部肿胀局部水肿鼻塞水肿外周水肿眼眶周围水肿咽部水肿面部肿胀荨麻疹内脏水肿喘鸣000000100000200000000000000000000000008.1)1000000●按严重程度(CTCAE等级)给出的兼有水肿的治疗相关性AE数类眼睑水肿面部水肿全身水肿唇部肿胀局部肿胀水肿外周水肿眼眶周围水肿面部肿胀荨麻疹内脏水肿1级9001000000103级0000000001(02)总计研究A001和A005中符合水肿的全因SAE的结果总结(数量[%])风险已康复未康复总计(a)包括缺失结果和未知结果由于样本规模较小，不适用置信区间。然而，与可能水肿一致的治疗相关性AE非常常见，发生频率为26.0%。3、识别和分析相关危险因素：未识别可能造成患者发生与X治疗相关水肿的特定风险群体或风险因素。可预防性：尚不明确如何预防X治疗的患者发生水肿。对获益风险/公共卫生健康的影响X治疗的患者中，似乎不存在发生水肿导致的显著公众健康影响件的严重程度为1和2级。白细胞减少症MedDRA术语：·造血白细胞减少(狭义和广义)SMQ认定为重要已识别风险的原因风险机制：尚不明了与X相关的白细胞减少症潜在机理，但可能与X的c-Met/HGFR活性相关。非临床数据：动物中，骨髓可被确定为目标器官；对大鼠和猴子给药X的毒性研究中，可观察到细胞过少。在犬中，可观察到总白细胞计数(WBC)、中性白细胞、淋巴细胞和外周嗜酸性细胞升高；红细胞计数(RBC)、血红蛋白和红细胞压积降低。1、目标适应症特征：在■■患者中进行的描述性流行病学研究中，嗜中性白细胞减少症的发生率范围为25.0%至42.5%。这些描述性流行病学研究中■■患者的白细胞减少症发生率范围为0%至85.0%。男性的发生率趋向于高于女性(男性的范围为0%至85.0%,女性为2.5%至61.3%)。不存在■■患者中白细胞减少症流行率的已发表数据。2、临床数据：研究A001和A005(使用X250mgBID治疗的■■患者；N=588):白细胞减少症嗜中性白细胞5(0.9)10(1.7)21(0042(7.1)降低5)SAE总计80(13.6)●按严重程度(CTCAE等级)给出的可能兼有治疗相关性AE数量(%)症淋巴细胞计数降低中性白细胞计数降低SAE总计00●研究A001和A005中符合白细胞减少症的全因SAE结果总结(数量[%])白细胞减少症已康复未康复总计(a)包括缺失结果和未知结果由于样本规模较小，不适用置信区间。然而，与白细胞减少症一致的治疗相关性AE非常常见，发生率为12.1%。(Naito,2008)。然而，在一项接受化疗的日本■■患者的回顾性调查中，女性中重度白细胞减少症比男性更常见(Yamamoto,2008)。未识别■■患者中白细胞减少症的其他风险因素；然而，在一些病例中，疾病转移导致的广泛骨髓浸润起到了一定作用。可预防性：在X治疗期间，尚不明了哪些患者发生白细胞减少症的风险增加。在临床试验期间，每个疗程开始时进行全血细胞计数，然而，尚未确定检测的最佳频率，且根据单个患者的情况可能存在差别。发生白细胞减少症或其他血液学毒性的患者中，应中断、减少或终止X给药，并根据标准护理提供适当的处理。对于3级白细胞减少症，应停止X给药直到已康复至≤2级，然后以相同的给药方案继续给药。对于4级白细胞减少症，停止给药直到已康复至≤2级，然后可以在每日两次200mg的水平继续给药。如果4级白细胞减少症复发，应停止给药直到已康复至≤2级，然后以每日两次250mg的水平继续给药。如果此外再次复发4级白细胞减少症，必须永久终止X给药。对获益风险/公共卫生健康的影响发热性嗜中性白细胞减少症时，可能有必要住院治疗。MedDRA术语：外周神经病变(狭义和广义)SMQPT编码10020568:感觉过敏认定为重要已识别风险的原因风险机制：尚不明了X治疗的患者中神经病变的潜在机理。观察到的神经病变，性质上大部分为外周性。在大鼠组织分布研究中，脑和脊髓中[14C]PF-02341066-衍生的放射性低于量化限(<45ngeq/g组织),表明药物衍生的放射性未穿透血脑障碍。X同时还是P-糖蛋白，一种血脑屏障外流载体的底物。这些数据表明，X不太可能穿过人类的血脑屏障(BBB)。X(每日两次250mg[BID])治疗的■■癌患者中CSF/血浆比值的病例报告，显示XCSF/血浆比值为0.0026。这正好低于在人类血浆中(fu=0.093)的游离部分(fu),表明X的BBB穿透性较差(Costa等，2011)。文献报告显示，P-糖蛋白存在于在CSF的正面，且作为外流底物进入CSF中(Redzic,2011;Doran等，2005;Lin,2008)。因此，预期X的细胞外脑浓度，甚至低于观察到的较低CSF浓度。非临床数据：在大鼠组织分布研究中，脑和脊髓中[14C]PF-02341066-衍生的放射性低于量化限(<45ngeq/g组织),表明药物衍生的放射性未穿透血脑障碍。1、目标适应症特征：在一项在227名日本■■患者中进行的回顾性研究中，男性的0、1和2级神经毒性发生率分别为55.1%、43.5%和1.4%,女性为58.8%、40.0%和1.2%。详细的文献摘要和参考文献参见第1.7节。不存在关于■■患者中神经病变流行率的已发表数据。2、临床数据：研究A001和A005(使用X250mgBID治疗的■■患者；N=588)●按严重程度(CTCAE级别)给出的兼有神经病变的全因SAE数(%)外周感觉神经病变14(2.4)1(0.2)1(0.2)16(2.7)SAE总计111(18.9)●按严重程度(CTCAE级别)给出的兼有神经病变的治疗相关性AE数(%)感觉异常20(3.4)外周感觉神经病变11(1.9)0000000000000000总计外周运动神经病变蚁走感肌肉无力皮肤灼热感SAE总计01(0.2)1(0.2)0来源：表.2研究A001和A005中符合神经病变的全因SAE结果总结(数量[%])(a)包含缺失和不详的结果.由于样本规模太小，不适用置信区间。然而，兼有神经病变的治疗相关性AE常见，频率为9.9%。3、识别和分析相关危险因素：尚不明了X治疗的患者中神经病变的潜在风险因素。可预防性：尚不明了X治疗期间哪些患者发生神经病变的风险增加。不存在已知预防措施。对获益风险/公共卫生健康的影响未知X治疗患者的潜在公众健康影响。MedDRA术语：妊娠终止和流产风险(狭义SMQ)·生育疾病(狭义和广义)SMQ,PT:母乳喂养期间暴露、经由父亲暴露、经由精子暴露、妊露、时间不明确的胎儿暴露、妊娠前母体暴露、妊娠期间母体暴露重要已识别风险的原因风险机制：尚不明了任何生殖毒性或生育力损害的潜在机理。非临床数据：在非临床毒性研究中，可观察到重复给药对生殖器官的影响。然而，未进行生育力研究和早期胚胎发育研究，尚不明了任何生殖毒性或生育力损害的潜在机理。1、目标适应症特征：不存在■■患者中生殖毒性发生率的已发表数2、临床数据研究A001和A005(使用X250mgBID治疗的患者；N=588):●按严重程度(CTCAE级别)给出的兼有生殖毒性的全因SAE数(%)自发流产血精症月经不调SAE总计0·按严重程度(CTCAE级别)给出的兼有生殖毒性的治疗相关性AE数(%)自发流产月经不调AE总计0000总计12(0.研究A001和A005中符合生殖毒性的全因SAE结果总结(数量[%D风险已康复未康复"总计(a)包括缺失结果和未知结果由于样本规模较小，不适用置信区间。然而，可能兼有生殖毒性的治疗相关性AE不常见，频率为0.3%。3、识别和分析相关危险因素：生育年龄的患者。可预防性：通过使用适当的避孕措施和/或禁欲直到X末次暴露后90天，可将与生殖毒性相关的风险降至最低。对获益风险/公共卫生健康的影响生殖毒性可能潜在地与对公众健康的显著影响相关，因为X暴露的结果。MedDRA术语：PT编码10034972:光敏感性反应PT编码10034970:光敏感性过敏反应PT编码10036087:多形性光疹PT编码10042496:晒斑认定为重要已识别风险的原因风险机制：X在紫外线A范围内显示了显著的吸收率，以及对色素组织，例如皮肤的亲和力。在体外光毒性测定中，X被确定为有导致光敏感性的可能性。非临床数据：临床前体外检测结果对人类的相关性尚不明确。1、目标适应症特征：在医疗文献中，不存在■■患者中，以及一般人群中光敏感性发生率或流行率的数据。2、临床数据：研究A001和A005(使用X250mgBID治疗的■■患者；N=588):●按严重程度(CTCAE级别)给出的兼有光敏感性的全因SAE数(%)MedDRAPT光敏感性反应晒伤●按严重程度(CTCAE级别)给出的兼有光敏感性的治疗相关性AE数量(%)研究A001和A005中符合光敏感性的全因SAE结果总结(数量[%])风险已康复未康复"总计(a)包括缺失结果和未知结果。由于样本规模较小，不适用置信区间。然而，可能兼有光敏感性的治疗相关性AE频率较低，为0.2%。3、识别和分析相关危险因素：尚不明了X治疗患者的潜在光敏感性风险因素。对获益风险/公共卫生健康的影响根据截至目前观察到的较低数量和较低严重程度的病例，光估计的公众健康影响。2.5重要的缺失信息尚未在肝功能损伤患者中对X进行研究。进行临床研究时排除了天冬氨酸氨基存在潜在的恶性肿瘤，则>5.0倍ULN或总胆红素>1.5倍ULN的患者。肝功能损肾功能损伤患者尚未在肾功能损伤患者或进行血液透析的患者中研究X。临床研究排除了血清肌酐>2倍ULN的患者。在588例药物暴露量为X250mgBID的I患者中，只有83人(14.1%)≥1期/2期研究(ADVL0912)正在复发性或难治性实体瘤和间变性大细胞淋巴潜在X暴露量估计值约为1,709。2011年后，估计每年可能有585例患有1服用CYP3A抑制剂或诱导剂、P糖蛋白底物、质子泵抑制剂剂的患者中，X的用药经验有限。正在进行或计划进行研究以获取这方面的遗失信息，包括研究A001第18次修订版，目的是探讨CYP3A抑制剂和诱导剂对X多剂量药代动力学的影响，研究A035的目的是探讨质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂对X药代动力学的影响使用X进行长期治疗的患者使用X进行长期治疗的经验有限。对正在进行的以及已完成的研究项目继续进行评价将会增加对X潜在长期治疗效应的了解。预测上市后存在超适应症使用的其他人群存在未批准癌症适应症的患者(表现为■■和对其它治疗无应答)或许可给与具有生物学理由或科学证据支持X的可能超适应症使用的其它肿瘤类型包括■■,而不是X靶标■■部位改变(■■除外),如■■和I细胞淋巴瘤和扩展大B一细胞瘤。公开发表文献中报告的其它■■肿瘤包括神经母细胞瘤和炎性乳腺癌。除■■以外的X靶标的■■肿瘤部位改变(已经报告对其的初步抗肿瘤活性)包括■,■■,以及■■。公开发表文献中报告的其它■■肿瘤包括I预计X用于治疗非■■患者的风险低。儿科使用目前仅限于研究中一启动的研究中，包括神经母细胞瘤、炎性肌纤维2.6需要进一步评价的风险动过缓)进行真实世界研究；将在肝功能损伤、肾功能损伤、老年患者、长时间接受治疗和儿童患者中开展临床研究(干预性或非干预性)以补充重要缺失信息；将开展临床研究对合并使用CYP3A抑制剂/诱导剂、质子泵抑制剂或H2拮抗剂对X3.药物警戒活动3.1常规药物警戒活动常规药物警戒和风险管理活动是WorldwideSafetyStrategy(WSS)Safety理的定义为全面主动地利用基于科学的方法学对风险进行鉴定、评估、沟通并使其RMC是一个跨部门团队，通常在药物研发2b阶段为各候选药物而设立，并保RMC为进行中风险管理策略的分享/讨论，和安全性问题的预测、分析和答复提供论坛。此委员会负责所有风险讨论文档的准备，尤其是RMP及风险评估和降●通过安全性数据定期审查(包括来自临床试验、自发报告、文献和其他相关●通过新的流程和工具(例如数据捕获助手)的连续开发提高药物警戒效率，●为定期(例如定期安全性更新报告[PSUR])或临时实施的安全性审查/分析提供风险管理。●对以下内容进行监督：所有在RMP和REMS做出的承诺均已执行，对这些EMS文档的修订已于上市后生效。RMC不可或缺的一个部门为CoreWorkingGroups(CWG),可能为特定活动(例如上市后监督数据、临床研究数据的审查和评估、流行病学活动、标签问题的考虑或对监管部门质询的答复)的管理而设立。每个RMCCWG都是一个跨职能的团队，通常由医疗、药品安全、风险管理方面的关键人员组成，负责药品的安全。RMC和RMCCWG是对潜在信号进行审查和做出决定以对符合信号标准的不良事件进行针对性分析和审查的主要论坛。RMC的活动和决策记录于它们的会议记录中。用于药物警戒和风险管理活动的工具包括早期预警安全数据库，■■分析和统计工具(■■),产品专用数据捕获工具，定期安全性报告和定期计划标签审查。这些资源为目前申请人使用的安全数据库的数据存储、检索和分析能力提供了补充。这些资源包括：●确保不间断积极及时地对不良事件报告进行采集、处理、随访和分析，与遵循安全安全标准操作程序(SOP)为最基础水平的药物警戒。这些措施反映了应用于所有产品和报告不良事件的常规安全性监测。●强制性研发阶段安全性更新报告(DSUR),定期报告(PR),PSUR,IND年度报告(INDAR)和计划定期产品审查。●对于X任何指定医学事件(DME)报告，将对安全数据库进行定期审查。DME为预先定义的认为有临床重要性和通常同药物使用相关的医学事件。此外，对于产品特异性针对性医学事件(TME,对X有重要性的事件),将对安全数据库进行定期审查。●对X的安全性特征进行持续监测，包括信号检测、安全性审查、标签更新和对监管机构提出潜在安全性问题的答复。●对涉及X潜在安全性信号的全球出版医学文献进行定期审查。每年准备DSUR和INDAR。PSUR的周期性以欧盟药品管理法9A卷为依据。在适当情况下，申请人将同监管机构商榷以对值得关注的相关事件进行讨论。3.2额外的药物警戒活动3.2.1计划中/正在进行的额外药物警戒活动活动名称实施目的和必要性实施计划关键节点完成日期条件性批准要求的强制性额外的药物警戒活动不适用不适用不适用不适用监管机构要求的强制性额外的药物警戒活动不适用不适用不适用不适用申办方承诺/计划开展的其他上市后药物警戒活动计划实施一项多国家批准后数据库监测研究(A038)对真实条件下接受X治疗的患者中的肝脏毒性/肺炎/QTc间期延长/心动过缓/视觉障碍/肝功能损伤患者/肾功能损伤患者/老年患者/长期安全性进行研究。2018年度作为研究A0为研究A005中符合参与条件的患者)的正在进行中继续对X的总体安全性进行监测。收集关于QTc间期延长频率和严重程度的相关信息，尤其对于症状性QTc间期延长。确定高危心电图亚组研究年第二季度一项3期间、随机、开放标签研究，对存在■■基因位点相关转位或易位事件的既往未经治疗的癌患者中X相对于■■或的有效性和安全性进行研究。括ECG数据年第二季度研究A001,修订#17(一种■■选择性酪氨酸激酶抑制剂)1期安全性、药代动力学和药效学研究，晚期癌症患者经口给药。年第二季度研究A012一项1期研究，对肝功能损伤关于X在晚期癌症患者中的药代动力学和安全性影响进行评估。2014年度研究A020一项1期、单剂量、平行分组研究，对X(■■■)在肾功能损伤受试者中的药代动力学进行评估。2012年10月研究A001,修订#18■■■(一种■■选择性酪氨酸激酶抑制剂)1期安全性、药代动力学和药效学研究，晚期癌症患者经口给药(CYP3A抑制剂和诱导季度研究A035一项1期、单剂量给药、随机、交叉研究，对健康志愿者中埃索美拉唑关于X药代动力学的影响(质子泵抑制剂或H2拮抗剂)进行估季度3.2.2已完成/终止的额外药物警戒活动