2021年高原心脏病的研究进展(全文)

2021年高原心脏病的研究进展（全文）  慢性高原病也称为蒙赫病（Monge´sdisease），是指生活在海拔3000米以上的移居或世居人群中由于高寒、低氧、低气压而发生的一种临床综合征，具体表现为红细胞异常增多、不同程度的肺动脉高压、低氧血症等症状和体征。其临床表现在患者转移至低海拔后逐渐减轻甚至消失，返回高海拔时又常常复发[1]。在慢性高原病中，由缺氧引起肺动脉高压，进一步出现心脏结构功能改变的高原心脏病对高原居民健康所造成的危害较为突出，因此本文就高原心脏病的流行病学、临床特点及诊断、防治研究进展进行简要叙述。一、高原心脏病的概念及其流行病学特征  （一）概念  高原心脏病（highaltitudeheartdisease，HAHD）通常是指发生在海拔3000m以上由低氧低气压引起的肺动脉高压，导致右心肥厚和（或）右心功能不全，甚至累及左心室结构及功能的一种慢性高原病[1]。关于对本病的命名，在国内通常使用高原心脏病，国际上通常称为高原肺动脉高压（highaltitudepulmonaryhypertension，HAPH）。  （二）流行病学特点  我国最早于1955年报道[2]了第一例婴儿高原心脏病，随后在1965年吴天一等人[3]对成人高原心脏病的临床资料进行了报道。根据青藏高原地区HAHD发病率的普查结果[4]发现：1）患病率随海拔的升高而升高；2）男性患病率高于女性，与年龄因素无关；3）成人HAHD的患病率低于儿童；4）汉族和哈萨克族移民者患病率远高于当地藏族和蒙古族。吉尔吉斯坦有研究[5,6]估计当地HAPH患病率为18％。在南美，HAPH患病率[7,8]约为5％－18％，男性多于女性。印度Spiti山谷[9]的患病率大约在3.23％。二、高原心脏病发病机制  高海拔地区空气中含氧量较低，长期的缺氧环境导致肺动脉发生一系列病理生理改变，进而导致肺动脉压（PAP）增高，持续性的高PAP增加了右心排血的阻力，右心室在高阻力下代偿性泵血，逐渐形成右心室壁肥厚，进而发展为右心衰[10]。在晚期还常常出现左心室扩大，左室壁增厚，最终导致全心衰竭。  低氧引起的肺动脉高压是高原心脏病的主要环节。慢性肺动脉高压主要引起肺血管重塑[11]，而急性低氧性肺动脉高压主要引起肺血管收缩。在长期缺氧的情况下，肺血管病变的特征为肺动脉壁的细胞增加、管壁增厚进而导致管腔狭窄。缺氧导致的血管内皮细胞代谢紊乱和血管平滑肌一系列病理生理改变导致肺小血管构型重建[10]。在高海拔低氧环境中，长期缺氧导致肺血管平滑肌细胞从收缩型向合成型转化和一系列调控因子的失衡，其中包括平滑肌细胞生长因子增加，细胞增生导致管腔狭窄，血管阻力增加，肺动脉外膜的变硬限制了其舒张[12]，同时缺氧导致肺血管内皮细胞的代谢和分泌异常，促进血管内皮生长因子及其表达，血管内皮生长因子受体（FIT－1）识别内皮细胞生长因子，而内皮抑素的表达减少，以上这些导致内皮细胞增殖，管壁狭窄和肺血管阻力增加[10]。低氧条件下还会导致肺血管收缩增强，归因于钙（Ca）通道的过度开放，使得Ca离子进入细胞，通过收缩偶联作用促使细胞收缩。低氧还可以抑制钾（K）离子通道蛋白基因的表达，以此降低K通道的活性，同时Ca通道开放。K离子外流减少和Ca离子内流增加促使电信号传递，通过收缩偶联机制最终导致肺小血管收缩[13]。当细胞发生缺氧时，细胞可分泌血管收缩物质，例如组胺、前列腺素等，也是引起肺血管收缩的机制之一[10]。三、高原心脏病临床特点  本病的诱因、病因主要包括慢性低氧、感冒、疲劳、感染、抽烟和喝酒等，该病大多数是一个慢性进展过程，临床上大多为非特异性表现，例如呼吸困难、气短、心慌、干咳、头痛头晕、心悸失眠等症状，发生右心衰竭时，可出现右心衰相关的浮肿、颈静脉充盈或怒张等症状[14,15]。  体格检查会有紫绀、心率和呼吸的频率增快、浮肿和肺部听诊啰音等。右心衰时心脏听诊可闻及肺动脉瓣的听诊区域第二心音亢进或分裂、主动脉瓣第二听诊区出现杂音等[14]。四、高原心脏病诊断标准  高原心脏病可根据患者的高原地区的生活史、临床表现、心电图、影像学检查以及其他辅助检查进行诊断。  （一）生活史[10]  从低海拔转移到高原（3000m以上）或在高原久居者。  （二）临床表现[14,15]  有高原缺氧的一般临床表现，如口唇发绀、血氧饱和度降低等；高原心脏病的表现为胸闷、浮肿、头晕、呼吸困难、全身无力、心率增加等。心脏听诊可闻及主动脉瓣第二听诊区和肺动脉瓣听诊区杂音等。  （三）心电图及影像学检查  高原心脏病患者的心电图常常提示电轴右偏和（或）右心室肥厚；X线检查可提示肺动脉扩张和（或）右肺下动脉干增宽；心导管检查，当平均肺动脉压＞30mmHg或肺动脉收缩压＞50mmHg时提示肺动脉高压[1]。近年来，超声心动图在高原心脏病的诊断价值已逐渐得到认可，有研究表明，随着肺动脉收缩压的升高，肺动脉明显增宽，右心室和心房的内径增大，右室前壁及室间隔厚度（IVS）增厚，右室流出道（RVOT）增宽，三尖瓣、肺动脉瓣返流等[16,17]。一项以海拔分层的研究发现，肺动脉收缩压随海拔的升高而升高[18]。  （四）实验室检查  研究表明，随着肺动脉收缩压（PASP）的升高，全血N端前脑钠肽（NT－proBNP）也随之升高[16]。血浆脑钠肽（BNP）也可用作诊断高原心脏病的发生心功能不全的诊断指标之一，目前尚未建立适用于高原地区的参考值范围，仍沿用平原地区的参考值范围。五、高原心脏病防治  首先要加强预防，重视科学的生活方式、饮食习惯。为了保持良好的身体状况，更好地适应高原环境，可以通过以下几种方法来预防和缓解高原病：（1）养成良好的生活习惯：戒烟戒酒，规律作息。（2）重视进入高原前的健康体检：进入高原地区之前，进行相关体格检查。如果合并有有较严重的呼吸、循环等系统基础疾病，应充分控制原发病的基础上进行科学评估，在高原医学专家指导下决定是否进入高原地区。（3）保持心理健康：良好的心态有利于维持良好的生理状况，提高身体对高原环境的耐受[10,19,20]。  其次可以通过缓解血管收缩、促进血管舒张，减轻肺动脉压（PAP），进而减轻或缓解HAHD的症状。具体措施：  （一）转移至低海拔地区  有研究者[20]认为，HAPH治疗的根本措施是离开高原环境，转移至低海拔地区。研究[21]报道高海拔居民的平均肺动脉压在转移至低海拔地区两年后可恢复正常，返回高原地区后，平均肺动脉压会再次升高。因此对于HAPH患者而言，在其自身条件和家庭状况允许的情况下，建议移居或间歇居住于低海拔地区。  （二）吸氧  氧气疗法是治疗该疾病的首选。长期低流量吸氧或生活工作在福氧环境可减轻PAP，延缓疾病的进展[20]。  （三）降低肺动脉压的药物  1.磷酸二酯酶抑制剂：正常情况下，内皮细胞分泌的体液因子处于平衡状态；在缺氧环境中，这种平衡状态就被打破了，内皮细胞就会发生代谢紊乱、结构重组，导致血管收缩。西地那非是环磷酸鸟苷（CGMP）－磷酸－5（PDE－5）高选择性抑制药，可使一氧化氮（NO）含量增加，NO可扩张肺部血管，减缓肺动脉高压从而达到治疗HAHD的目的[22]。研究表明西地那非、他达拉非等可降低PAP，对HAPH患者有益[23]。有研究[24]采用西地那非结合吸氧治疗HAHD，观察治疗前后相关指标的变化，结果显示HAHD的症状得到显著缓解，心功能得到显著改善。  2.钙拮抗剂：硝苯地平是一种钙拮抗剂，据1998年的一项病例对照研究显示[25]，硝苯地平可使PAP降低，心输出量（CO）升高。  3.血管内皮素受体拮抗剂：内皮素[26]是拥有较强的血管收缩作用的体液因子，而肺动脉的平滑肌细胞含有血管内皮素受体，因此，内皮素是发生低氧肺动脉收缩的重要因素之一。2012年的一项开放性研究[27]显示波生坦可使HAPH患者PAP降低，肺动脉加速时间增加。马西替坦同样有降低PAP作用[28]。4）前列环素类似物：前列环素[29]主要是由血管内皮产生的花生四烯酸的代谢产物。前列环素在抑制血小板聚集、扩张肺血管、阻止肺血管重塑方面具有强大作用，而肺动脉高压患者存在前列环素代谢途径调节异常。据相关研究[30]，12例HAPH患者在常规治疗基础上使用依洛前列素，结果发现其可降低PAP和肺血管阻力，增加CO、血氧水平，几乎不影响体循环动脉压。另有研究[31]也表明前列地尔对治疗肺动脉高压的具有一定效果。5）鸟苷酸环化酶刺激剂：HAPH患者存在NO合成不足，而可溶性鸟苷酸环化酶是目前唯一已知的NO受体，其代表药物利奥西呱（riociguat）可以增强肺动脉高压患者的运动耐量，有强心的作用，延缓其病情进展[32，33]，但是目前缺乏该药用于高原心脏病的临床研究。6）Rho激酶抑制剂：代表药物法舒地尔，可抑制血管平滑肌的收缩，具有双靶点作用其最终阶段的作用[34]。Kojonazarov等[35]采用随机双盲实验，研究了Rho激酶抑制剂（法舒地尔）和安慰剂对HAPH患者的作用，结果显示该药物可降低肺动脉收缩压，并且对全身血压无影响。7）碳酸酐酶抑制剂：乙酰唑胺作为其代表药物，Richalet等[36]学者发现其可降低肺血管阻力，改善肺循环，减轻HAPH的肺通气不足，也有降低红细胞数量的作用。乙酰唑胺有较低的副作用，其用药是安全和有效的。8）他汀类：辛伐他汀可能是通过增加一氧化氮合酶（eNOS）的活性，促进NO的合成[37]，扩张肺血管，减轻PAP，达到治疗HAHD的目的。  （四）其他  给予对症治疗，例如电解质紊乱、心力衰竭及心率失常等。  当前随着降低肺动脉压的药物日益增多以及对高原心脏病发病机制研究的不断深入，其防治研究的前景也日益广阔。六、高原心脏病预后  根据一项长达55年的随访研究显示[38]在年轻时患有高原肺动脉高压观察组与没有肺动