医学教程 肝炎学习资料

第二十九章肝炎病毒

李秀真

E-mail:bcde2020@163.com一类引起病毒性肝炎的病原体病原学分类：甲型、乙型、丙型、丁型、戊型（公认的肝炎病毒）（肝炎相关病毒：庚型肝炎病毒、TT病毒）（引起肝炎的其他病毒：巨细胞病毒、EB病毒等）第一节甲型肝炎病毒

（hepatitisAvirus，HAV）小RNA病毒科—嗜肝病毒属（heparnavirus）(原肠道病毒72型）1973年Feinstone采用免疫电镜技术在急性期肝炎患者粪便发现HAV颗粒（空心和实心颗粒）

Virion,病毒体一、生物学性

状

1.形态：呈球形，二十面体立体对称2.结构：直径27~32nm,单股正链RNA，无包膜3.抗原构造：型别单一（一个血清型）4.抵抗力：较强耐酸、耐乙醚、耐热

灭活方法——

煮沸(100℃5min)

甲醛(1：4000、37℃3d)

氯(10ppm～15ppm、30min)

过氧乙酸（2％，4h）紫外线二、致病性与免疫性1.传染源：病人、隐性感染者2.传染方式：粪-口途径3.易感者：儿童和青少年HAV的致病性粪－口途径传播小肠淋巴结中大量增殖入血并形成病毒血症（1周）肝脏为最终靶器官（病毒直接损伤或免疫病理作用）通过胆汁随粪便排出体外临床类型临床型

20%轻型感染

45.7%隐性感染

34.3%隐性感染多典型甲肝分四期潜伏期：平均30天，末期粪便排病毒，传染性强黄疸前期：急性起病，发热乏力、恶心呕吐、腹痛

（平均5-7天）肝区压痛及触痛，皮疹，

肝功ALT升高，尿及血胆红素阳性

HAV-IgM阳性黄疸期：巩膜黄染，皮肤逐渐变黄（持续2-6周）肝脾肿大肿大恢复期：黄疸消退临床上症状减轻以至消失

（平均1个月）

HAV-IgG阳性具有自限性，90%以上的病人在起病后半年内完全恢复致病机制病毒直接损伤免疫病理作用

NK细胞的杀伤作用

CTL的杀伤作用

γ-IFN呈急性感染，预后好不发展成慢性肝炎，无病毒携带者与肝癌无关免疫力持久特异性体液免疫

HAV

IgM：在感染早期即出现，维持两个月左右

HAV

IgG：

在急性期后期或恢复期早期出现，

维持多年，对再感染有免疫保护作用免疫性三、微生物学检查免疫电镜检测病毒颗粒免疫学方法检测病毒抗原检测抗HAV-IgM是确诊甲型肝炎的依据方法：ELISA法和放射免疫测定检测抗HAVIgG主要用于流行病学调查PCR法：检测病毒核酸四、防治原则特异性预防：甲型肝炎病毒减毒活疫苗H2株紧急预防：肌肉注射丙种球蛋白一般性预防：加强饮水和食品的卫生监督管理甲型肝炎病毒（hepatitisAvirus,HAV)甲肝（HA)乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV)乙肝(HB)丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus,HCV)丙肝（HC)丁型肝炎病毒（hepatitisDvirus,HDV)丁肝(HD)戊型肝炎病毒（hepatitisEvirus,HEV)戊肝(HE)病毒性肝炎主要临床特征乏力食欲下降恶心呕吐肝大肝功损害黄疸（尤其甲肝、戊肝常见）五型肝炎病毒所属科属感染方式与后果甲型肝炎病毒小RNA病毒科肝病毒属由消化道传播，引起急性肝炎，不转为慢性肝炎或慢性携带者乙型肝炎病毒嗜肝DNA病毒科正嗜肝DNA病毒属由血液、血制品或注射器污染而传播，引起急性肝炎，并可致慢性肝炎，与肝硬化及肝癌相关丙型肝炎病毒黄病毒科丙型肝炎病毒属由血液、血制品或注射器污染而传播，引起急性肝炎，并可致慢性肝炎，与肝硬化及肝癌相关丁型肝炎病毒未定在乙型肝炎病毒的辅助下才能复制，传播途径与乙型肝炎病毒相近戊型肝炎病毒未定由消化道传播，引起急性肝炎，不转为慢性肝炎或慢性携带者第二节乙型肝炎病毒

（hepatitisBvirus,HBV)全球约3.5亿人感染HBV，其中亚洲占75%我国约1.2亿人感染HBV（“国害”）HBV是慢性肝炎、肝硬化、肝癌的主要发病原因，导致全球每年100万人死亡乙肝歧视（乙肝携带者）几个社会现象彻底治愈乙肝的广告是真的吗？乙肝携带者或乙肝患者可以恋爱、结婚、生子吗?一、生物学特性（一）三种不同形态的HBV颗粒（二）特殊的DNA结构（不完全闭合双链；四个ORF)（三）特殊的DNA复制过程（逆转录）（四）三对抗原抗体组成（五）其他血清学标志及意义（六）其他生物学特性（一）HBV的三种颗粒小球形颗粒Dane颗粒管型颗粒1.大球形颗粒又称Dane颗粒2.小球形颗粒3.管形颗粒C病毒体，virion与受体结合VAP?不完全双链环状DNA长链有4个开放读码框架(ORF)S区C区P区X区长链(负链）短链（正链）DNA聚合酶（二）HBV的基因结构pre-s1pre-s2SPCpre-cXHBVDNA3.2kbpre-S1pre-S1蛋白pre-S2pre-S2蛋白SHBsAgpre-C+CPreC

HBeAgCHBcAgPDNA多聚酶XHBxAg编码+-（三）HBV的复制方式

前基因组

0.8kbmRNA2.1kbmRNA2.4kbmRNA3.5kbmRNA

hbvclone.swf拉米夫定（四）三对HBV抗原抗体（乙肝五项即两对半检测）表面抗原HBsAg

核心抗原HBcAg

e抗原HBeAg（非结构蛋白）抗-HBc抗-HBs抗-HBeDane颗粒-+乙肝五项（两对半检测）

HBsAg,抗

HBs

HBeAg,抗HBe

抗HBc大三阳

HBsAg(+),HBeAg(+)，抗HBc(+)小三阳

HBsAg(+),抗HBe(+),

抗HBc(+)乙肝携带者

HBsAg(+)表面抗原：HBsAg大量存在感染者血液中是HBV感染的主要标志诱导产生中和抗体抗-HBs，引起细胞免疫反应制备疫苗最主要成分有共同的a抗原表位有两组互相排斥的抗原表位（d/y,w/r）汉族多adr，新疆、西藏、内蒙古少数民族ayw不同亚型间有交叉免疫保护作用HBsAg与抗-HBsHBsAg（+）筛选献血员：HBsAg（-）才能献血鉴定血制品：无HBsAg抗-HBs：见于恢复期、既往感染、疫苗接种后区分急性与慢性感染：HBsAg持续6个月以上且抗-HBs阴性，标志进入慢性感染期有肝炎症状+肝功能异常乙肝病人无肝炎症状+肝功能正常携带者（终身）PreS1、PreS2抗原与肝细胞表面受体结合抗原性强产生抗-PreS1和抗-PreS2（中和抗体）阻断HBV与肝细胞结合核心抗原：HBcAg存在于病毒核心及被感染的肝细胞表面不易从感染者血中检出具有很强抗原性刺激机体产生抗-HBc（IgG、IgM）抗HBc-IgM是病毒复制的指标，具有强的传染性，急性感染或慢性感染急性发作抗HBc-IgG：阳性提示处于恢复期或既往感染具有T细胞表位，可刺激产生细胞免疫反应e抗原：HBeAg游离存在于血中，与病毒的复制成正比是病毒复制及具有传染性的指标之一HBeAg阳性：病毒复制活跃、具有传染性抗HBe具有免疫保护作用抗HBe

阳性：HBV复制能力减弱,传染性降低HBsAgHBeAg抗HBs抗HBe抗HBcIgM抗HBcIgG

结果分析

+

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HBV感染者或无症状携带者

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+

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急性乙肝（大三阳）

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+急性或慢性乙型肝炎或无症状携带者

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急性感染趋向恢复（小三阳）

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乙型肝炎恢复期

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既往感染

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既往感染或接种过疫苗HBV抗原抗体检测结果的临床分析与应用辅助乙型肝炎的诊断筛选献血员检测疫苗接种效果流行病学调查（1）HBVDNA是病毒复制和存在最直接的证据！！检测方法：斑点杂交法、PCR法（2）DNAP（1DNA多聚酶）：2逆转录酶，3RNA酶H也是直接反应病毒复制的指标之一（3）HBxAg：也可作为病毒复制的标志HBxAg具有反式激活宿主原癌基因及HBV基因，与肝癌发生发展有关

五、其他血清标志物及其临床意义

六、HBV的其它生物学性状培养黑猩猩动物模型体外培养尚未成功,目前采用DNA转染的细胞培养系统，主要用于筛选抗HBV药物抵抗力抵抗力强于HAV对低温、干燥、紫外线耐受不被70％乙醇灭活100℃10min可灭活1、传染源：乙肝病人、无症状HBV携带者

（HBV存在于血液、尿液、精液、唾液、乳汁）

(潜伏期、急性期、慢性活动期具有传染性）

2、传播途径：（1）血液、血制品传播（2）垂直传播（3）性传播及密切接触传播3、高危人群：医护人员、受血者、接受器官移植者、透析治疗者等单纯HBsAg阳性或HBsAg

、HBeAg双阳性的母亲的新生儿或家庭成员有乙肝患者静脉吸毒者、卖淫嫖娼者等二、致病性与免疫性4、临床类型多样无症状携带者急性乙肝慢性乙肝重症乙肝潜伏期（平均60天）黄疸前期：恶心、食欲差血清肝酶指标升高黄疸期：黄疸（皮肤、巩膜、茶色尿）肝区痛、肝大恢复期或转入慢性期（肝硬化、肝癌）急性乙肝临床表现与转归黄疸蜘蛛痣

实验室检查异常程度参考指标

项目轻度中度重度

ALT和/或AST(IU/L)≤正常３倍＞正常３倍＞正常３倍

胆红素(μmol/L)≤正常2倍＞正常２倍～正常5倍＞正常５倍

白蛋白(A)(g/L)≥35＜35～＞32≤32

A/G≥1.4＜1.4～＞1.0＜1.0

电泳γ球蛋白(γEP)（%）≤21＞21～＜26≥26

凝血酶原活动度（PTA)（%）＞70＜70～60＜60～＞40

胆碱酯酶（CHE)(U/L)*＞5400≤5400～＞2500≤2500

*有条件开展CHE检测的单位，可参考本项指标

乙肝患者肝腹水图肝掌与正常手掌对照图慢性肝炎导致的肝硬化与肝癌5、致病机制HBV的致病机制尚未完全清楚免疫病理反应以及病毒与宿主细胞间的相互作用是肝细胞损伤的主要原因免疫反应的强弱与临床过程的轻重及转归有密切关系

抗HBV免疫具双重性有效的细胞免疫和体液免疫是彻底清除病毒的主要因素过度的细胞免疫和体液免疫介导的超敏反应引起大面积的肝细胞肝细胞损伤，导致重症肝炎细胞免疫和体液免疫功能低下或耐受，不能有效清除病毒，导致慢性感染免疫功能耐受，发生宫内感染或幼龄期感染时，HBV特异淋巴细胞克隆被清除或免疫系统未发育成熟，不能产生有效免疫，导致病毒携带成人携带者是由于病毒感染量大，致特异性T细胞被耗竭细胞免疫和体液免疫介导超敏反应；或遭遇强毒株；或与其他肝炎病毒共同感染大面积肝细胞损伤爆发型肝炎（重症肝炎）免疫功能正常隐性感染或急性肝炎免疫功能低下慢性肝炎或慢性活动性肝炎免疫耐受无症状携带者6、病毒变异与免疫逃逸S基因变异：a抗原表位基因发生变异，导致HBsAg抗原性改变,出现免疫逃逸和“诊断逃逸”PreC基因的变异：1896ntG-A突变导致第28位TGG变为TAG，使PreC基因不能转译出完整的HBeAgC基因的变异，导致HBcAg抗原位点的改变，出现免疫逃避

7、HBV与原发性肝癌

HBV感染与原发性肝癌的发生有密切关系，其依据是：①经流行病学调查表明，乙型肝炎患者及HBsAg携带者的原发性肝癌发生率明显高于未感染人群（危险性高217倍）；②用与HBV分子生物学相似的土拨鼠肝炎病毒(WHV)可诱发土拨鼠原发性肝癌。而未感染鼠则无一只发生肝癌；③用HBVDNA探针与肝癌组织进行Southern印迹核酸杂交时，获得阳性结果，说明肝癌细胞染色体上整合有HBVDNA，其中X基因表明X蛋白可激活肝细胞原癌基因。三、微生物学检查法HBV抗原、抗体检测血清HBV-DNA检测四、防治原则加强传染源的管理筛选供血员保护易感人群

HBsAg血源疫苗

1、主动免疫

HBsAg基因工程疫苗

（0，1,6方案）

HBsAg

多肽疫苗、HBV核酸疫苗2、被动免疫：含高效价抗HBs的人血清免疫球蛋白（立即给予，2月后再次；可联合免疫）

（HBIg）母婴阻断；配偶及家庭阻断治疗：⑴干扰素:IFN-

，500万u/次，3次/周，>6月⑵核苷类似物：拉米呋啶（lamivudine，3TC）：泛昔洛韦（famciclovir）：苏拉明(suramin)：⑶中草药：黄芪、五味子等提取物唯有及时、准确、规范、足够的抗病毒治疗，病人才能有理想的预后。第三节丙型肝炎病毒

（hepatitisCvirus，HCV）1991年国际病毒命名委员会将其归类于黄病毒科丙型肝炎病毒属

HCV的生物学性状病毒颗粒呈球型，有包膜直径约50nm对脂溶剂敏感煮沸、紫外线、甲醛等可使其灭活HCV的基因结构和功能基因组为+ssRNA,9.5kb仅有一个长开放阅读框架（ORF）E1区和E2/NS1区编码包膜糖蛋白E1和E2E1E2/NS1区高度变异：免疫逃逸，病毒持续感染

HCV易于慢性化原因制备疫苗的一大障碍致病性与免疫性丙型肝炎病毒感染呈全球性分布主要经血液及血制品传播潜伏期短（7～33天）感染易于慢性化

40%～50%的丙肝患者可转变成慢性肝炎GeographicDistributionofHCVInfection我国丙肝携带者2%-5%致病性与免疫性部分可发展成肝硬化和肝癌

20%慢性肝炎可发展成肝硬化

肝癌患者血中抗-HCV阳性率高HCV与HBV重叠感染易发展成重症肝炎HCV感染后不能诱导有效的免疫保护作用微生物学检查法RT-PCR、荧光定量PCR技术检测病毒RNA

用于丙型肝炎的诊断ELISA法检测特异性抗体抗HCV

用于丙型肝炎的诊断、筛选献血员和流行病学调查防治原则缺乏有效疫苗缺乏特效药物最常用的药物：IFN-α主要预防措施

筛选供血员

控制血制品第四节丁型肝炎病毒

（hepatitisDvirus,HDV）球形，35～37

nm

有包膜，包膜蛋白HBsAg由HBV编码病毒颗粒内部由HDVRNA和丁型肝炎病毒抗原

（HDAg）组成HDV为缺陷RNA病毒，必须有HBV辅助增殖致病性与免疫性传播途径

与乙型肝炎相同，主要经输血或注射传播。性传播相对不重要。感染方式联合感染

HBV和HDV同时感染，导致重症肝炎重叠感染

HBV感染者再发生HDV感染

导致原有的乙型肝炎病情加重与恶化GeographicDistributionofHDVInfection

HDVPrevalenceHighIntermediateLowVeryLowNoDataTaiwanPacificIslands全球分布我国HDV感染率在1.6%~5%，西南地区感染率高微生物学检查法检测HDAg：检测血清或肝细胞内HDAg

检出HDAg是HDV感染的可靠证据，也是HDV感染活动的指标血清中HDV抗体检测

是目前诊断HDV感染的常规方法

检出抗-HDIgM有早期诊断价值抗-HDIgG持续高效价是慢性HDV感染指标防治原则丁型肝炎传播途经与乙型肝炎相似防治原则似HBV，HBV疫苗接种者不感染HDV病毒体呈球状，无包膜直径32～34

nm表面有锯齿状刻缺和突起第五节戊型肝炎病毒

（hepatitisEvirus，HEV）

（经消化道传播的非甲非乙型肝炎病毒）GeographicDistrib