医学教程 抗癫痫药和抗惊厥药(人卫九版药理学)

第十六章：抗癫痫药和抗惊厥药世界上已有3000多万人患有癫痫病，我国也有800万人左右患有此病，80％左右的癫痫病人的起病年龄均在20岁以前。发病率：我国报道每年约为人口的25.3／10万，因此世界上每年会出现150万癫痫新病人，我国每年也有近30万人患此病。定义：是脑组织局部病灶神经元异常高频放电,并向周围扩散而引起的大脑功能短暂失调综合征。

癫痫是一种什么样的疾病？

第一节癫痫及临床分类4正常脑细胞异常高频放电病灶5原发性：病因未明继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤等所致。注：病灶所处部位，放电侵犯区域大小，决定临床发作类

型及症状轻重。6局限性发作--大脑局部异常放电，且扩散至大脑半球某个部位，只表现大脑局部功能紊乱的症状。全身性发作--异常放电涉及全脑，导致突然意识丧失。【类型】7（1）单纯性局限性发作（局灶性癫痫）：表现为一侧面部或肢体肌肉抽搐或感觉异常。一般情况无意识障碍。局部肢体运动或感觉异常，持续20-60s。（2）复合性局限性发作（精神运动性发作）：

主要表现为冲动性神经异常，伴有不同程度意识障碍，出现无意识的运动，如唇抽动、摇头等。【局限性发作】1.失神性发作2.肌阵挛性发作3.强直-阵挛性发作（大发作）4.

癫痫持续状态

也称小发作，短暂的意识突然丧失，动作中断，但不抽搐倒地，持续数秒钟即恢复，每日可发作数十次至百次，多见于儿童。依年龄可分为婴儿，儿童和青春期肌阵挛，部分肌群发生短暂的休克样抽动。病人突然意识丧失，先出现全身强直，然后转为阵挛性抽搐，伴有较长时间的中枢神经系统功能全面抑制，持续数分钟。【全身性发作】大发作持续状态，反复抽搐，持续昏迷者，称为癫痫持续状态。【抗癫痫药的作用机制】①抑制病灶神经元异常放电。②遏制病灶异常放电向周围正常神经组织扩散。

③增强GABA的作用，拮抗兴奋性氨基酸的作用；

④干扰Na+、Ca2+、K+等离子通道，发挥膜稳定作用。

第二节抗癫痫药目前治疗主要以药物为主，重在减少和预防发作，但不能治愈，往往需终生用药。10常用的抗癫痫药

抗癫痫药（antiepilepticdrugs）发展较慢，自发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英钠。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近年来，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。常用的抗癫痫药物：

苯妥英钠（重点药）卡马西平(酰胺咪嗪)

苯巴比妥、扑米酮乙琥胺

丙戊酸钠

苯二氮卓类（地西泮）氟桂利嗪、拉莫三嗪、托吡酯

又名大仑丁(dilantin)，为二苯乙内酰脲的钠盐，1908年合成，开始作为镇静催眠药，1938年发现具有抗癫痫作用，是目前常用的抗癫痫药。苯妥英钠（phenytoinsodium）1、抑制突触传递的强直后增强(PTP)2、膜稳定作用阻止病灶放电向正常组织扩散。【作用机制】阻止异常放电的扩散（PTP）:反复高频电刺激（强直刺激突触前神经纤维，引起突触传递的易化，使突触后神经纤维反应较未经强制刺激前增强的现象。）①阻断电压依赖性Na+通道②阻断电压依赖性Ca2+通道③对钙调素激酶系统的影响使钠依赖性动作电位不能形成，降低兴奋性。（主要机制）阻断L型和N型钙通道，抑制Ca2+内流，阻断突触传递；对T型无作用（失神发作无效）。�抑制钙调素激酶活性，影响突触传递；�抑制突触前膜磷酸化，减少Ca2+依赖的兴奋性递质的释放；�抑制突触后膜磷酸化，减弱突触后膜递质与受体结合的去极化。

Ca2+-受体蛋白-钙调素激酶膜稳定作用【临床作用】1.抗癫痫注意：由于作用缓慢，对癫痫持续状态先用苯巴比妥或地西泮等控制症状，再用苯妥英钠预防发作及维持治疗。大发作（强直－阵挛性发作）-（首选）

和局限性发作（首选）

小发作无效，甚至使病情恶化。2.治疗中枢疼痛综合征

对三叉神经痛疗效较好，服药后1-2天见效，疼痛减轻，发作次数减少直至完全消失；对舌咽神经痛也有疗效，该作用与稳定神经细胞膜有关。3.抗心律失常

与影响心肌细胞膜的电生理特性有关。【不良反应】1.局部刺激

碱性强，刺激性大，不肌注；口服刺激胃肠道，与食物同服可减轻；静脉注射可发生静脉炎，注射时应选用较粗大的血管。2，齿龈增生3，神经系统反应4，血液系统反应5，骨骼系统反应6，过敏反应7，其他反应眼球震颤，复视，眩晕，共济失调等加速VitD代谢，长期应用可致低血钙和佝偻病。必要时应用VitD预防。久用叶酸缺乏（抑制二氢叶酸还原酶）→巨幼红细胞性贫血，

甲酰四氢叶酸预防。偶见男性乳房增大，女性多毛症，淋巴结肿大。多见于儿童和青少年皮疹、血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血19苯妥英钠药理作用临床应用不良反应抗癫痫治疗中枢疼痛综合征抗心律失常局部刺激急性毒性反应慢性毒性反应过敏反应致畸反应原理如何？卡马西平Carbamazepine)

又称酰胺咪嗪。结构类似三环类抗抑郁药。最初用于治疗三叉神经痛，并对躁狂-抑郁症有效，现主要用于治疗各种癫痫。【作用机制】�

阻滞Na＋通道，提高放电兴奋阈值；抑制癫痫灶及其周围神经元放电；�

增强GABA在突触后的作用。1.抗癫痫作用2.抗中枢性疼痛3.抗利尿4.抗躁狂抑郁作用（1）大发作和单纯局限性发作

首选之一（2）复合性局限性发作有效（3）小发作，有效

（4）癫痫并发的精神症状，有效

优于苯妥英钠。与稳定细胞膜有关。促进抗利尿激素分泌，用于神经性尿崩症。锂盐无效的躁狂、抑郁病人应用。【药理作用和临床应用】�对大发作及癫痫持续状态效果好（临床主张用戊巴比妥）

对单纯性局限性发作及神经运动性发作有效，对小发作和婴儿痉挛效果差。机制：

既能抑制病灶异常放电，又能限制异常放电的扩散。与激动突触后膜GABAA受体及阻断前膜Ca2+

依赖性递质释放有关。苯巴比妥，又名鲁米那(luminal)

在体内代谢转化为苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。药物原型和两个代谢产物均有抗癫痫作用。

对大发作和局限性发作疗效较好，对精神运动性发作也有效，但对小发作无效。扑米酮乙琥胺(Ethosuximide)

失神小发作首选，其疗效不及氯硝西泮。但副作用少，耐受性产生少。对其他癫痫无效。对抗戊四氮引起的阵挛性惊厥。机制：①抑制T型钙通道，从而抑制异常放电的发生。②高于治疗浓度时，还可抑制Na+-K+

-ATP酶，抑制GABA转氨酶。

早年作有机溶剂用，后发现其本身即具有抗惊厥作用，而且对大多数动物惊厥模型都有效，后来治疗癫痫获得成功。丙戊酸钠(Sodiumvalproate)二丙基醋酸钠广谱抗癫痫药

大发作合并小发作的首选药物，顽固性癫痫有效①对大发作的疗效不及苯妥英钠、苯巴比妥，但后者无效时，本药仍有效。②对小发作疗效优于乙琥胺，但因肝脏毒性，不做首选；③对复杂部分性性发作疗效与卡马西平相似。④对非典型的小发作疗效不及氯硝西泮。【临床应用】地西泮：是治疗癫痫持续状态的首选药物，具有显效快、较其他药物安全的优点。静注偶致呼吸抑制。氯硝西泮：是这类药物中抗癫痫谱比较广的药物。可用于各型癫痫，尤其用于小发作，静脉注射也用于治疗癫痫持续状态。对肌阵挛性发作、婴儿痉挛也有效果。3.硝西泮：主要用于癫痫小发作，肌阵挛性发作及婴儿痉挛等。苯二氮卓类（BZD）氟桂利嗪（flunarizine)钙拮药；各型癫痫尤其大发作、局限性发作安全有效；困倦、体重↑拉莫三嗪(lamotrigine）似苯妥英钠、卡马西平阻止Na+－－阻止放电用于：成人局限性发作的辅助治疗，与他药合用于难治癫痫

托吡酯(topiramate)1995年

由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物。

托吡酯可阻断状态依赖的钠通道。托吡酯可提高γ－氨基丁酸（GABA)，激活GABA受体的频率，从而加强GABA诱导氯离子内流的能力。【适应症】

用于伴有或不伴有继发性全身发作的部分性癫痫发作的治疗。31根据发作类型选药单纯局限性发作卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠小发作首选乙琥胺、次选氯硝西泮、丙戊酸钠大发作首选苯妥英钠、丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥癫痫持续状态首选地西泮

【临床小结】重要小结！重要小结！癫痫类型首选药物1.持续状态地西泮静注2.大发作苯妥英钠3.小发作乙琥胺4.大+小（混合型）丙戊酸钠5.各型发作卡马西平6.三叉神经痛6.三叉神经痛【临床小结】第二节抗惊厥药

惊厥(convulsion)

是由于各种原因（高热、子痫、破伤风、癫痫大发作及某些药物中毒等）引起的中枢神经系统过度兴奋的一种症状。表现为：全身骨骼肌不自主的强烈收缩，呈强直性或阵挛性抽搐，为一临床急症。常用药物：巴比妥类、苯二氮卓类、水合氯醛、硫酸镁。【作用机制】

神经化学传递和骨骼肌收缩均需Ca2+参与。Mg2+与Ca2+由于化学性质相似，可以特异性地竞争Ca2+受点，拮抗Ca2+的作用，抑制神经化学递质和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛（主要减少了Ach的释放)。

Mg2+也作用于中枢神经系统，引起感觉及意识的消失。

硫酸镁（magnesiumsulfate)【不良反应及防治】

静脉注射速度过快或过量致血镁过高，抑制呼吸中枢和血管运动中枢，引起呼吸抑制、血压剧降和心脏停跳而死亡。腱反射消失常为呼吸抑制的先