激素不同课件

激素治疗的选择辉瑞公司甲强龙西乐葆北京产品组高级地区经理肖望生10.15激素不同糖皮质激素的特性

——理解其在机体中所担负的角色AlanMunck认为:肾上腺释放的糖皮质激素维持着机体的“自稳系统”和“防御反应”.

如果皮质激素分泌过低,炎症反应趋向于严重扩大,因为没有负反馈机制来保持自身平衡状态;

反之,皮质激素过量,生存机制可能不会激活或会失效,可能会遭受难以抵抗的感染或愈合不良.糖皮质激素作用10.15激素不同激素正向作用－临床应用,解决问题

负向的不良反应—注意避免和处理糖皮质激素－“双刃剑”激素有很广泛和强大的治疗作用,同时也有不愿看到的负反应存在,临床正确选择和使用激素,对疾病的治疗＆转归,有着非常重要的地位糖皮质激素的临床使用面临的问题：10.15激素不同10.15激素不同如何对待激素临床应用的问题？生理特点和药理作用作用机制***药理作用和不同激素的临床选用

10.15激素不同糖皮质激素的特征24小时的生理分泌节律,早8点最高,午夜12点最低特殊的生物学活性作用 特殊组织内合成 释放到血液中:作用于远端靶器官.

(通过与白蛋白、转运蛋白结合以及有活性的游离状态存在)

10.15激素不同一、代谢方面：糖皮质激素的功能是保持经常有足够数量的葡萄糖存在以维持脑的活动。糖代谢:升高血糖蛋白代谢:负氮平衡脂肪代谢:脂肪重新分布水,电解质代谢:储Na排Ca二、其他方面：

对血细胞的影响,对循环系统的影响,在应激反应中的作用糖皮质激素作用糖皮质激素的生理作用10.15激素不同胞浆中的激素受体（cGR）介导

1、GC-GR复合物调节基因转录——经典途径

2、1GC-GR复合物介导的非基因作用细胞膜受体(mGR)介导的生化效应大剂量糖皮质激素和低亲和力受体糖皮质激素的作用机制糖皮质激素作用机制10.15激素不同FrankButtgereit研究小组于1998年提出了一项新的假说：认为大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效的机制为：

大量的GC溶解于细胞膜、线粒体膜等双层脂质膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，抑制Ca2+离子的跨膜转运，降低胞浆中Ca2+

浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持这个假说已为许多后续研究所证实Anewhypothesisofmodularglucocorticoidactions.Steriodtreatmentofrheumaticdiseasesrevisted.ArthritisRheum1998;41:761-7大剂量糖皮质激素快速起效的生化效应糖皮质激素作用机制10.15激素不同研究背景生理及应激浓度GC的作用由GRH介导(GRH的Kd为

10-8

10-9

M)病理情况下(如创伤、休克、多脏器功能衰竭等)GRH减少，靶细胞对GC反应性降低。但临床大剂量GC冲击治疗往往有效大剂量糖皮质激素和低亲和力受体糖皮质激素作用机制10.15激素不同

创伤、休克等GRH

靶细胞对GC的反应性

GRL无显著变化大剂量GCGRL

病情改善大剂量GC作用模式糖皮质激素作用机制10.15激素不同GR功能不全与GRL正常情况下，只要一半GR与GC结合就已能满足机体的需要药理剂量的GC主要通过低亲和力GR（GRL）而发挥作用GR显著减少时，GC只能通过GRL发挥作用，所以需要大剂量GC结论：糖皮质激素作用机制10.15激素不同糖皮质激素的

临床选择和使用10.15激素不同药理作用抗炎:抑制炎症细胞向炎症部位移动,（淋巴细胞、粒细胞、巨噬细胞）,抑制前列腺素、白三烯合成,减少毛细血管通透性,减轻红、肿、热、痛,减少胶原生成、肉芽组织生成抗休克作用:减少小动脉痉挛,改善微循环,减少心肌抑制因子形成抗毒作用:减少机体对内毒素反应.抑制下丘脑对致热原反应/白细胞致热原反应免疫抑制作用:

巨噬细胞对抗原的吞噬作用↓,淋巴血细胞增殖↓,淋巴细胞破坏↑,体液免疫↓脂质过氧化的抑制（30mg/kg--神经保护）:对造血系统的作用:阻碍红细胞被吞噬→Hb正常,促白细胞从骨髓释放→wbc↑,抑嗜酸细胞从骨髓释放→Ec↓,血小板↑,纤维蛋白↑对心血管系统作用:心肌耗氧量↓心输出量↑血管对儿茶酚胺反应性↑微循环血管收缩维持血压正常消化系统-刺激消化腺的分泌->提高食欲、促进消化其他:对中枢神经系统/控制一系列激素和介质的分泌.糖皮质激素作用10.15激素不同临床应用肾上腺皮质功能减退自身免疫性疾病器官移植变态反应性疾病（哮喘）和COPD脊髓神经损伤心脏手术体外循环的预处理和其他大型手术。感染性疾病（感染中毒、TB胸膜炎）休克肿瘤（白血病、淋巴病、化疗止吐、改善肿瘤末期患者生活质量）抗水肿等等各科都用糖皮质激素作用10.15激素不同常用糖皮质激素类别

名称作用持续时间（h）短效类

可的松氢化可的松8~128~12中效类强的松强的松龙甲基强的松龙去炎松18~3618~3618~3618~36长效类倍他米松地塞米松36~5436~54氟氢可的松氟轻松外用10.15激素不同皮质激素的开发OCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021OHOOHC=OCH2OH氢化可的松OOOHC=OCH2OH可的松氟化类糖皮质激素6α-甲泼尼龙O9HOOHC=OCH2OH地塞米松CH3F16FO269OOHC=OCH2OH强的松10.15激素不同糖皮质激素分子结构微小改变，如蛋白结合盐皮质激素性质代谢转化速度糖皮质激素性质致糖尿病效应需肝脏转化作用部位效应生物学强度排泄速度跨膜能力C1=C2双键结构C11羟基基团C6甲基基团C9氟化

会产生剧烈影响10.15激素不同常用糖皮质激素药理学特性比较1、糖皮质激素的抗炎作用机制提示GC必须与细胞内存在于胞浆和胞核中的GC受体结合后才能起到激活受体的作用《培训手册》*datafromPNUfile2、美卓乐比强的松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力JAllergyClinImmunol19893、美卓乐比强的松龙在肺内有更高的浓度AmRevRespDis1991氢化可的松强的松强的松龙美卓乐/甲强龙去炎松比塞米松2℃状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力受体亲和力1005220119019071010.15激素不同甲泼尼龙(甲强龙)起效迅速

达峰时间 起效时间 肺部检测到时间

(分钟)

(小时) (分钟)甲泼尼龙(甲强龙)5 1-2hr <20

氢化可的松60 >6hr

地塞米松60(磷酸盐) 180 480(醋酸盐)JPharmacokinBiopharm1983;11:561/576新编临床药物学,1997甲强龙vs.地米10.15激素不同甲强龙独特的冲击治疗给药方式:

甲强龙:1giv3-5天或隔天使用

甲强龙特殊作用－－－冲击治疗甲强龙vs.地米10.15激素不同甲强龙特殊作用

－神经保护作用（抑脂质过氧化）动物试验证实:最佳作用剂量:抗脂质过氧化方面的最佳作用甲强龙30mg/kg唯一有人体大规模实验:NASCIS系列研究（全美急性脊髓损伤研究组）

*DatafromPNUfile甲强龙vs.地米10.15激素不同动物试验证实:最佳作用剂量:抗脂质过氧化方面的最佳作用

甲强龙

30mg/kg(有大型试验)

地塞米松

15mg/kg(?)最佳作用强度:

甲强龙>地塞米松.氢化考的松无此作用对HPA轴的抑制（最佳抗脂质过氧化作用强度剂量）抑制强度:地塞米松是甲强龙:25倍;

抑制时间:地塞米松是甲强龙或氢考:2倍*DatafromPNUfile甲强龙特殊作用

－神经保护作用（抑脂质过氧化）甲强龙vs.地米10.15激素不同甲强龙对比强的松龙

对PBMC母细胞化的抑制作用淋巴细胞母细胞化(对照组的平均值±标准偏差)浓度(ng/mL)哮喘患者有丝分裂原诱导的PBMCs母细胞化对甲泼尼龙和强的松龙的剂量反应关系强的松龙n=40，甲泼尼龙n=39Immunopharmacology40(1998):57-66美卓乐vs强的松（龙）10.15激素不同糖皮质激素的药代动力学强的松龙60mg/日，分3次服用，白天时血浆浓度维持在20~30mg/dl，90%GCR饱和，次日早晨几乎降为0。IVMEP，次日早晨激素血浆浓度可达40mg/dl所以选择激素时要考虑到药物的药代动力学特点

Syntheticglucocorticoidinthetreatmentofconnectivetissuediseases.NipponRinsho.1999;57:425美卓乐vs强的松（龙）10.15激素不同药物清除147101316192225283134404346495255586164677073767910.90.80.70.60.50.40.30.20.10MethylprednisolonePrednisolone时间(天)由于酶的激活，强的松龙的清除随着用药时间的延长而增加，而甲泼尼龙无此现象结论：由于强的松龙的复杂的药代动力学特性，要获得预期的浓度而估计剂量是非常困难的 当同时用雌激素治疗时情况会变得进一步复杂化(绝经后女性)JClinPharmacol:1997药物清除百分比%美卓乐vs强的松（龙）10.15激素不同剂量与游离的GCS的关系159131721252933374145495357616569737780706050403020100MethylprednisolonePrednisolone使用剂量(mg)强的松龙在用药量10mg以下时其血浆游离皮质醇浓度有剂量依赖性，而甲泼尼龙无论剂量如何均无剂量依赖性游离的活性GC强的松龙在治疗剂量范围显示出与血浆蛋白结合的非线性关系：在药代动力学上有显著的剂量依赖性变化甲泼尼龙在治疗剂量范围：1-1000mg时显示与血浆蛋白结合的良好线性关系美卓乐vs强的松（龙）10.15激素不同肾移植中应用美卓乐对肾移植患者的疗效优于强的松龙

-移植肾的存活率

-降低尸体肾移植后，发生移植肾切除的危险

-减少排异事件的发生两组的不良反应发生率及严重程度无差异在肾移植后的免疫移植治疗中，美卓乐＋环孢霉素的疗效优于强的松龙＋环孢霉素研究结果HiranoT,OkaKetal.ClinTransplantation2000:14:323-328.10.15激素不同激素共有的不良作用诱发或加重感染类固醇性糖尿病诱发和加重溃疡钠和水平衡失调、水和盐潴留、水肿和低血钾性碱中毒HPA轴的抑制眼并发症对胎儿的作用Cushing‘s/Addisons病、高血压/高血脂,精神肌萎缩和骨质疏松以及可能的股骨头坏死－已知是伴随长期大剂量应用而发生的。甲强龙vs.地米10.15激素不同

不同激素对中性白细胞吞噬细菌作用的抑制效果-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.20.21小时2小时

氢可磷酸钠

氢可琥珀酸钠

地米磷酸钠

甲强龙琥珀酸钠

激素对中性白细胞吞噬细菌作用的抑制效果甲强龙vs.地米（氢考）10.15激素不同甲泼尼龙(甲强龙)

国内临床研究

组别总例数存活死亡死亡率(%)

甲泼尼龙(甲强龙)3629719*

地塞米松45261942

*与地塞米松组比较P<0.05

地塞米松的剂量为20-40mg/天用5天，以后2周内逐步停药。

甲泼尼龙(甲强龙)

的剂量为30mg/kg/天×1天，随后10mg/kg/天×3天，以后7天逐渐减药至停药。陈林宝等;大剂量甲泼尼龙与塞米松治疗重度颅脑外伤的比较;《新药与临床》Vol16(6),1997,P351-2大剂量甲泼尼龙(甲强龙)与常规剂量地塞米松的比较甲强龙vs.地米10.15激素不同甲泼尼龙(甲强龙)临床治疗的安全性

8.3%11.1%5.5%6.6%陈林宝等;“大剂量甲泼尼龙与塞米松治疗重度颅脑外伤的比较”《新药与临床》Vol16(6),1997,P351-2甲强龙vs.地米10.15激素不同

外科病人围手术期使用大剂量甲强龙的风险和效益：系统性综述分析.Sauerlandetal.2000-DrugSafety23(5):449-461.调查了所有采用随机对照进行大剂量甲强龙与安慰剂研究的文献大剂量甲强龙静脉注射为15到30mg/kg单剂或3天内重复给药10.15激素不同结论短期(<2天)使用甲强龙会导致胃肠道出血的推测是无根据的。没有证据表明激素对病人心情有不良作用。没有血管坏死发生:没有一例有关报道。甲强龙可减轻病人疼痛。对2500例病人进行的荟萃分析表明，皮质激素治疗组的不良反应发生率没有明显升高。有些研究甚至认为甲强龙有助于减少创伤病人肺部并发症的发生率。10.15激素不同HPA轴的抑制HPA抑制时间(天)1.25-1.501.25-1.501.25-1.501.25-1.502.253.252.75DatafromPNUfileGCS

氢化可的松强的松强的松龙甲泼尼龙

去炎松倍他米松地塞米松HPA抑制强度144555050甲强龙vs.地米10.15激素不同8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM皮质醇昼夜节律隔天用MP用地塞米松正常生物½12-36h生物½36-54h甲强龙vs.地米10.15激素不同甲泼尼龙对比去炎松MARTINDALE

厌食，体重减轻，脸红，抑郁和肌弱的报道与去炎松的特别结构有关全身皮质类固醇治疗 蛋白质分解代谢造成的肌毒性在氟化类激素中更多，这是因为一些肌肉中激素受体对氟化类激素的亲和力更强。10.15激素不同常用糖皮质激素基本药理作用的比较类别名称受体亲和力起效速度水盐代谢强度糖代谢强度抗炎作用强度等效剂量（mg）作用持续时间（h）一天常用剂量短效类可的松氢化可的松100>6h迏峰60’0.81.00.81.00.81.01620.08~128~12100~200mg/静注一次/d100~200mg中效类强的松强的松龙甲基强的松龙去炎松522011901901-2h迏峰5’0.60.60.53.5453.54555.05.03.4~4.03.5~4.018~3618~3618~3618~3640~80mg40~80mg40~80mg40~80mg长效类倍他米松地塞米松710迏峰60-480’00353025~3528~400.6~1.00.7~1.036~5436~540.5~2mg1.5~3mg氟氢可的松氟轻松外用125124010.15激素不同

甲强龙®地塞米松降低颅内压作用强强减少灰质水含量强一般水钠潴留，组织水肿少见有穿透血脑屏障的时间30分钟—6小时24小时—72小时脑血流不影响抑制术中的心血管稳定性好一般抑制肾上腺功能少，且时相短常见JamesHE.PharmacolBiochemBehav.1978;9:653-7.甲强龙vs.地米甲强龙vs.地米糖代谢影响弱（5）强（30）HPA轴抑制弱,强,10.15激素不同

美卓乐®强的松（龙）抗炎作用强强否需要（强的松）水钠潴留，组织水肿少见多药物清除恒定随时间增加剂量与量效恒定剂量依赖－小剂量时变化不定美卓乐vs.强的松（龙）美卓乐vs强的松（龙）肝脏活化剂量与量效长期效果比较（肾移植）＋＋＋10.15激素不同激素治疗的选择影响作用和副作用的频度和强度的因素糖皮质激素的选择糖皮质激素的剂量治疗时限每天使用的频度10.15激素不同激素抗炎疗法使用基本准则紧急治疗3Ls原则：

不要太晚使用

(时间) 不要太低

(剂量) 不要太长

(时限)短期治疗炎症加重时治疗时限(<10天)：可以突然停药，不需减撤药1天一次早晨时使用如果并发感染：可同时结合抗菌治疗/抗病毒治疗10.15激素不同激素治疗的原则－禁忌症绝对既往病史中或已知有对激素治疗严重过敏反应全身性霉菌感染