药物免疫毒性非临床研究技术指导原则_第1页
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2 2 3 3 5 7 9 药物免疫毒性非临床研究应充分表征药物对免疫系统的影在为药物免疫毒性非临床研究评价策略和所涉及的试验方药物免疫毒性非临床研究应采用具体问题具体分析的药物免疫毒性非临床安全性研究一般应当在经过药物非临床研究质量管理规范（GLP）认证的机构开展，并遵守GLP。对于某些采用特殊的病原体、特殊的试验设施（如宿提供合理性依据。通常对于具有潜在免疫毒性风险的药物，应基于附加免疫毒性研究结果评估开展进一步免疫毒行合理的风险-获益决策，则进一步的研究可能为风险-获益性的风险可以接受和/或能够通过临床风险管理计划予以控制，则可能无需开展进一步的研究。免疫抑制表现为免疫系统的功能下调或免疫监视功能力下降，可能导致感染发生率升高或罹患肿瘤的风险增加。具有潜在诱导免疫抑制作用的药物一般通过直接抑制或杀学试验和/或一般毒理学试验中观察到的效应/反应可以直接药物的潜在免疫抑制作用特征不明确或已有一般毒理学试证实包括啮齿类致癌性试验在内的动物模型在确定免疫抑免疫系统预期作用不相关的药物特异性毒性（如脱靶作用）通过抑制/激活免疫相关调节因子等间接作用激发免疫系统或不伴随细胞因子释放寡核苷酸激活病原体相关分子模临床动物种属可能无法充分暴露药物的潜在免疫毒性风险。应开展细胞因子释放试验，通常采用未被刺激的人源细胞、细胞因子释放试验通常应采用固相和液相两种孵育系统进具有免疫增强毒性风险的药物在拟定临床试验起始剂物学效应剂量（Minimalanticipatedbiologiceffectlevel，导肥大细胞脱颗粒，引起类过敏反应。对于全身过敏反应，目前尚无公认的可充分评价这种潜在风险的标准非临床研PPND或ePPND）中对免疫系统发育毒性进行评价。当采用合适的给药方案以覆盖预期的发育时期以及入组儿科TDAR，对此类特定受影响细胞类型可能需要进行功能测定验开展前进行体外细胞因子释放试验等研究有助于临床起[2]CDER,FDA.NonclinicalEvaluationoftheImmunotoxicPotentialofPharmaceuticalsGuidanceforIndustry.2DevelopmentofPaediatricPharmaceuticals.2020.对药物潜在免疫毒性进行初步评估时应考虑常规的一1当出现无法解释的球蛋白水平变化时，需检测免疫球蛋白。2无法解释的外周血细胞变化或造血相关的组织病理学变化提示可能需要进行骨髓细胞学评价。3仅限于经口给药。4仅限于吸入剂或鼻腔给药。推荐将白细胞总数和白细胞分类计数用于免疫毒性评剖检时应尽可能评价所有淋巴组织的大体病理学变化。脾脏和胸腺的组织病理学变化应被视为系统免疫毒性肠系膜淋巴结；吸入给药时包括支气管相关淋巴组织为引流淋巴组织。加和/或肾上腺皮质增生的组织病理学变化。伴有临床症状流式细胞术是对全血、外周血单个核细胞（PBMC）或从淋析可整合到常规的一般毒理学试验中或与TDAR试验平行通常采用体外人源细胞或离体组织等评估药物对各种活、B

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