非口服药物的吸收（生物药剂学与药物动力学课件）

案例：结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段，20世纪70年代以前，链霉素、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺相续问世，它们组成强有力的“四联”治疗方案，使控制结核病流行成为可能。1944年发明的链霉素（SM）是最早出现的有效抗结核药物，属氨基糖苷类抗生素，对细胞外的结核菌有快速杀灭作用，单用SM治疗肺结核2~3个月就可使临床症状和X线影像得以改善，是WHO

建议的标准短程治疗结核病方案中的适用药物。给药途径和剂量为：治疗强化期成人每日肌内注射0.75g，巩固期采用间歇疗法，每周2~3次，每次肌内注射1g。问题：1.应用链霉素治疗结核病时能否用口服给药方式？2.链霉素能否静脉推注？分析：1.应用链霉素治疗结核病时不能用口服给药方式，因为氨基糖苷类抗生素的极性和解离度均较大，经口服后不易吸收,可在肠道内保持较高的浓度，对肠道中的大肠杆菌、痢疾杆菌、副伤寒杆菌、密螺旋体等致病微生物有较强的抗菌作用，作为专门治疗肠道疾病的药物，而注射后可很快被吸收循环到全身治疗结核病。分析：2.链霉素不能静脉推注，最大使用剂量与最小中度剂量接近，容易引起血药浓度过高，产生神经肌肉阻滞和呼吸抑制作用。影响注射给药吸收的因素生理因素理化性质剂型因素影响注射（肌内、皮下注射）药物吸收的生理因素血流情况血流丰富的部位、流速快，吸收快上臂三角肌最快臀大肌最慢按摩、运动、热敷会加快吸收影响注射（肌内、皮下注射）药物吸收的生理因素根据注射部位不同，吸收速度10－30min不等大分子药物经淋巴吸收影响注射（肌内、皮下注射）药物吸收的理化性质分子量的影响（被动扩散、膜孔转运）小分子药物大分子药物影响注射（肌内、皮下注射）药物吸收的理化性质分子量的影响例如：NaCl：毛细血管吸收山梨醇铁（5000）：50－60％→毛细血管吸收16％→淋巴吸收铁－多糖复合物（10000－20000）：淋巴吸收毛细血管膜孔<10nm，分子量＜800D药物通过膜孔转运：脂溶性、解离度影响不大难溶性药物混悬液、非水溶液：溶解度是限速因素蛋白结合率：药物－蛋白结合物的解离速度＜透膜速率→限速因素影响注射（肌内、皮下注射）药物吸收的剂型因素水溶液＞水混悬液＞油溶液＞O/W型乳剂＞W/O型乳剂＞油混悬剂溶液型注射剂水溶液：吸收快混合溶媒（水－乙醇、丙二醇、甘油、PEG）

油溶液型：药物→从油向组织液扩散

→吸收慢，与油水分配系数成反比注射剂pH的影响：生理pH时，注射药物析出，吸收慢

渗透压：高渗→外周组织液向给药部位扩散→吸收↓；低渗相反。高分子附加剂（CMC-Na）：粘度↑扩散↓吸收↓溶剂浓度改变→注射药物析出→吸收慢：安定/丙二醇/乙醇苯妥英钠/丙二醇/乙醇（pH12）→4－5天吸收完全混悬型注射剂药物→溶出、扩散→吸收↓溶出速率与溶解度、粒径、晶型有关

粘度↑→扩散、溶出↓→吸收↓

油混悬液吸收缓慢，长达数周至数月乳剂型注射剂具有淋巴系统转运吸收特点1

m网状内皮系统吞噬注射给药的途径与吸收过程注射给药的途径有哪些？注射给药有吸收过程吗？注射部位的进针图解静脉注射直接进入血液，无吸收过程，有肺首过效应肌内注射有吸收过程主要注射部位是臀大肌、三角肌以及大腿外侧肌肌肉注射药物的吸收过程Drug组织液结缔组织皮下注射药物的吸收过程特点：结缔组织中血管少、血流慢注射容量：1－2mL例如：胰岛素皮内注射真皮层内特点：皮内血管细、少，药物难吸收进入体循环主要用于诊断、过敏试验注射容量：0.1－0.2mL在离体透皮试验中，将皮肤角质层剥除后，亲水性药物5-氟尿嘧啶的渗透性增加了约40倍，水溶性药物阿糖胞苷的渗透性增加了1300倍，而脂溶性药物正戊醇也增加了23倍。问题：为什么在离体透皮试验中，将皮肤角质层剥除后，药物的渗透性增加了许多倍？分析：因为人体的皮肤主要由表皮、真皮和皮下组织组成。表皮由外向内又分为角质层和活性表皮层。角质层位于皮肤的最外层，由扁平状的角质层细胞和大量的细胞间脂质构成，是透皮扩散的主要屏障。药物透过角质层的扩散方式主要是细胞间隙扩散。因此，必须是油水分配系数大的药物才容易透过角质层。当角质层被剥离以后，透皮的主要障碍没有了，所以药物的渗透性大大增加。皮肤给药的类型与吸收过程日常生活中我们经常敷面膜，贴膏药，那么皮肤给药的方式到底有效吗？局部治疗作用：皮炎、银屑病皮肤局部给药剂量小、作用强的药物适合如东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定等皮肤全身给药避免肝首过避免酶降解减少刺激能维持恒定血药浓度皮肤全身给药的优点皮肤的结构亲脂性强活性表皮，亲水性强※角质层是药物吸收的主要障碍药物的经皮转运方式全身作用角质层活性表皮真皮、皮下组织毛细血管体循环作用部位药物经皮扩散的途径扩散途径（1）细胞间隙（2）细胞膜生理因素角质层厚度、附属器密度年龄、性别角质层差异厚度角质层透过性：阴囊＞耳后＞腋下＞头皮＞臂＞腿部＞胸部角质层水化：细胞膨胀→致密度↓→渗透性↑生理因素微生物和酶降解：活性表皮中被代谢。例如：阿糖腺苷、茶碱、甲硝唑→亲脂性前药→活性表皮→代谢成母体药物→体循环皮肤积蓄：药物与角质层角蛋白→结合、吸附→形成药物储库病理状态：溃疡、破损→渗透性↑；硬皮病→渗透性↓温度：升高→渗透性↑。20℃→30℃，水杨酸吸收5倍↑

脂溶性：油/水分配系数大，易透过角质层；太大，难透过活性表皮层和真皮层分子型药物易透角质层分子量＞600D药物难透过角质层

熔点：低易透过角质层剂型因素-药物的理化性质例如：芬太尼熔点<100℃，渗透系数：10-3cm/h吗啡熔点：250℃，渗透系数：10-5cm/h剂型因素-给药系统给药系统释药越快，越利于吸收：基质和药物亲和力小、药物在基质中溶解度小，利于药物吸收给药系统pH值：影响有机酸类、碱类解离度：分子型↑→渗透系数↑

皮肤耐受pH5－9，根据药物pka选择合适的pH

药物浓度与给药系统表面积：被动扩散，药物浓度越多→渗透速率↑给药面积↑→透过药量↑案例：患者，男，60岁，医院诊断其患有心肌梗死，医生嘱其随身携带硝酸甘油片备用。一日李某半夜突觉心前区疼痛难忍，忙舌下含服硝酸甘油片，几分钟后症状缓解。问题：1.硝酸甘油片为什么要舌下给药？药物是通过什么途径吸收的？2.什么样的药物适宜舌下给药？分析：1.硝酸甘油片舌下给药，起效快，生物利用度高，能快速缓解心绞痛急症。药物是通过舌下粘膜吸收。2.因为舌下给药易受唾液的冲洗作用影响，保留时间短，仅几分钟，所以溶出快、剂量小、作用强的药物适宜舌下给药。口腔黏膜给药可发挥局部或全身治疗作用。DRUG口腔黏膜口腔的结构与生理上皮层基底层乳头层网状层黏膜下层角质形成细胞非角质形成细胞＋＝固有层主要屏障口腔黏膜的渗透屏障（1）上皮屏障

20%-25%的组织由复层扁平细胞构成，排列教紧密，外来物质难透过。（2）酶降解屏障唾液中存在酯酶、糖酶、磷酸酯酶等。生理因素口腔黏膜经皮给药小肠黏膜舌下黏膜颊黏膜牙龈腭黏膜脂溶性药物易吸收

，需注意矫味唾液的冲洗作用剂型因素遵循PH-分配学说（脂溶性、解离度）舌下给药渗透能力强，吸收迅速，避免胃肠和肝首过效应，生物利用度高。例如：硝酸甘油

剂型因素遵循PH-分配学说（脂溶性、解离度）但舌下给药易受唾液冲洗作用影响大。主要适用于溶出迅速、剂量小、作用强的药物。适合需要迅速起效的脂溶性药物，可以制成迅速崩解的片剂、喷雾剂等

剂型因素遵循PH-分配学说（脂溶性、解离度）颊膜吸收较舌下慢，药物停留时间短，生物粘附制剂可提高滞留与吸收。借助吸收促进剂：脂肪酸、胆盐、表面活性剂等案例：黄体酮鼻腔给药的生物利用度为口服的5~10倍，胰岛素鼻腔给药可达到肌内注射治疗作用的50%。问题：1.为什么黄体酮鼻腔给药的生物利用度比口服药高？2.为什么胰岛素鼻腔给药的治疗作用可达到肌内注射的50%？分析：1.黄体酮口服在胃肠道迅速破坏，吸收入肝脏代谢失活，首过效应非常显著，鼻腔给药吸收后不经肝脏，避免了胃肠道和肝脏的首过效应，且黄体酮脂溶性大，易通过鼻粘膜吸收，所以生物利用度比口服高。2.胰岛素经鼻腔给药后，受到鼻腔内蛋白水解酶的代谢，鼻腔粘液的阻碍，吸收量低于经肌内注射吸收，生物利用度只能达到一半。案例：患者，女，58岁，患腰背痛一年半，曾长期服用解热镇痛抗炎药，无明显效果。超声定量骨密度测定仪检测跟股骨密度（BMD），T-2.5，肝肾功能均正常。排除甲状旁腺功能亢进、转移癌、对发行骨髓瘤、类风湿性关节炎、脊柱骨关节退行性改变等疾病，诊断为老年性骨质疏松。医生处方建议用鲑鱼降钙素喷鼻剂每日一次40g喷鼻治疗，并建议常吃含钙及维生素D含量高的食物，疼痛缓解后进行适当的功能锻炼。服用半年后患者疼痛症状明显缓解，且BMD检查显示骨质疏松有明显改善。问题：1.鲑鱼降钙素为什么可以通过喷鼻剂进行给药？2.鼻粘膜给药有什么优点？分析：1.鲑鱼降钙素是抑制甲状旁腺素的激素之一，它能显著地降低高周转性骨病的骨钙丢失，可以通过喷鼻剂进行给药，经鼻粘膜吸收入血，发挥药效。经鼻吸收的药物脂溶性要大，鲑鱼降钙素满足要求。分析：2.鼻粘膜给药主要具有以下优点：鼻粘膜内血管丰富，膜渗透性高，有利于全身吸收；可避开肝脏首过作用、消化道内代谢和药物在胃肠液中的降解；吸收程度和速度有时可与静脉注射相当；鼻腔给药方便。鼻腔能给药吗？鼻腔的结构与生理部分药物可经嗅神经进入脑部丰富淋巴管，是多肽蛋白药物吸收的主要途径蛋白水解酶影响药物的活性血流丰富、起效迅速影响药物吸收一层纤毛上皮柱状细胞面积约200cm2生理因素细胞脂质通道和细胞间通道。以前者为主。一些亲水性和离子型药物的吸收亦比其他黏膜部位好脂溶性分泌物中酶类较多—药物代谢鼻黏膜纤毛运动：缩短药物滞留时间，影响生物利用度生理因素给药毛细血管丛体循环避免肝首过及胃肠影响病理状态影响吸收剂型因素剂型因素

PH值、药物脂溶性和解离度药物的分子量：＜1000D粒度大小：>50μm沉积于鼻腔；<2μm被带入肺部；2~20μm可被鼻腔吸收吸收促进剂（对纤毛有毒性）蛋白与多肽类药物的吸收滴鼻剂的正确使用患者，男，7岁。某年冬天偶感风寒，刚开始打喷嚏、流鼻涕、鼻塞，后咳嗽、喘息剧烈、夜不安枕，气息不畅、有喘息声。到医院就诊后，医生诊断为喘息气管炎，用沙丁胺醇气雾剂进行肺部雾化治疗，每日2次，同时口服止咳平喘药和抗菌药，患者病情逐渐好转，7日后出院。问题：1.沙丁胺醇气雾剂肺部给药是通过什么途径吸收的？2.影响肺部药物吸收的因素有哪些?1.分析肺部给药的吸收途径是：通过口腔吸入，经咽喉进入呼吸道，然后进入气管、支气管，最终到达肺泡。肺泡腔是血液与气体进行交换的部位，因此药物会从肺泡腔至毛细血管腔，最后进入体循环发挥疗效。2.分析影响因素主要包括：

①药物粒子在气道中沉积，药物到达肺深部的比例越高，停留时间就越长，越有利于发挥疗效。②采用抛射装置给药，药物在上呼吸道的损失大于70%，儿童给药由于姿势不正确，则损失会增多。③呼吸道粘膜上的粘液层也是药物吸收的屏障。④气雾剂中粒子的直径大小会直接影响药物的沉积部位，影响药效。人体的呼吸器官是什么？

有何特点？呼吸器官的结构肺泡毛细血管网肺部的结构与生理肺泡毛细血管的距离仅1μm。是气体交换和药物吸收的良好场所表面积大100m2药物迅速吸收直接进入血液循环，无肝首过肺部的结构与生理肺泡表面活性物质：脂蛋白混合物(二棕榈酰卵磷脂)，降低肺泡表面张力，维持肺泡的正常形态和功能3%的巨噬细胞，吞噬作用(肺靶向微球)生理因素粒子大小肺部沉积可停留24小时粘液层可能减慢药物的吸收粘膜中的巨噬细胞与代谢酶剂型因素被动扩散为主要吸收方式水溶性药物通过细胞旁路吸收，较直肠、小肠、鼻腔、颊粘膜快分子量：小分子药物吸收快（＜1000）；大分子药物可通过细胞间空隙被吸收，或通过淋巴系统吸收。剂型因素上呼吸道下呼吸道肺泡＞10um的粒子3-5um的粒子2-3um的粒子吸入气雾剂应为0.5-5um,且能溶解在粘液中阴道的生理结构上皮复层扁平细胞上层中层基底层固有层内有血管分布内壁有横纹皱褶黏膜的变化激素调控子宫内膜增殖期增殖末期黄体期更年期妊娠期上皮增厚，细胞连接变紧密细胞互相粘着，孔道狭窄细胞间孔道变宽，易渗透黏膜变薄，易渗透血管增生，上皮增厚影响阴道给药吸收的因素-生理因素药物吸收速度直肠药物滞留时间长，便于局部疾病的治疗血管分布丰富，吸收迅速生理周期影响阴道给药吸收的因素-剂型因素辅料亲水性药物，铺展性好，吸收好释药阴道黏膜表面接触的药量药物与黏膜接触的时间溶出难溶性药物的溶出肝首过可避免肝首过患者高某，女，6岁。2008年6月因高烧（体温达40℃）到医院就诊，医生先用对乙酰氨基酚栓直肠给药，0.5h后体温下降到39℃，患者精神略见好转，后再给其口服头孢羟氨苄胶囊20mg·kg-1，每天2次，3日后不再发烧，其它症状缓解，7日后痊愈。问题：1.对乙酰氨基酚栓为什么直肠给药后退热快？2.影响直肠给药的因素有哪些？1.分析首先，直肠给药后，药物的吸收途径有两种。①在距离肛门口2cm处给药，药物吸收后经直肠中、下静脉、肛管静脉、最后经下腔静脉直接进入体循环，没有肝首过效应。②在距离肛门口6cm处给药，药物吸收后经直肠上静脉、肝门静脉进入肝脏，被肝首过后才进入体循环。本案例中医生采用对乙酰氨基酚的栓剂给药，可避免肝首过效应，因此起效迅速，退热快。2.分析影响直肠吸收的因素主要有：①生理因素：脂溶性、药物的分子量、PH值、直肠内容物、药物的溶出速率②剂型因素：给药的剂型状态、栓剂的基质、药物的溶解度和粒度、栓剂中的吸收促进剂。案例：阿司匹林栓剂，采用比表面积为320cm2·g-1的细粉与比表面积为12.5cm2·g-1的粗粒分别制成栓剂，经健康志愿者使用后，12h水杨酸累积尿排泄量细粉为粗粒的19倍。问题：1.为什么阿司匹林可以通过直肠给药？2.为什么比表面积大的细粉比粗粒累积排泄量大？分析：1.为什么阿司匹林可以通过直肠给药？阿司匹林本身能够起到吸收促进剂的作用，通过直肠吸收进入全身血液循环。2.为什么比表面积大的细粉比粗粒累积排泄量大？

直肠液体容积小，不足以使药物很快溶解，阿司匹林水溶性较差，比表面积大的细分与直肠液接触面积大，有利于吸收，所以累积排泄量大。生理因素脂溶性小分子非解离直肠粘膜PH值肠内容物剂型因素栓剂受基质的影响较大药物的脂溶性和解离度药物的溶解度和粒度剂型因素吸收促进剂非离子型表面剂脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯羧酸盐胆酸盐：甘氨酸钠、牛磺胆酸钠氨基酸类环糊精及其衍生物直肠的结构与生理直肠的结构与生理长12~20cm，液体量2~3mlpH：7.3，无缓冲能力直肠粘膜：上皮、粘膜固有层、粘膜肌层。上皮：柱状细胞，排列紧密无绒毛、皱褶，液体容量低，吸收面积小，吸收缓慢，不是主要的吸收部位。直肠的结构与生理有肝首过无肝首