慢性阻塞性肺疾病年度回顾

慢性阻塞性肺疾病年度回顾慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和/或肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病，与有害气体及有害颗粒的异常炎症反应有关，致残率和病死率很高。近20年来，随着基础研究的深入以及大规模循证医学研究的开展，慢阻肺的流行病学、临床诊疗以及病因学均有了非常大的变化。本文总结2018年陈亚红研究团队慢阻肺的临床和基础研究工作。

大气污染与慢阻肺大气污染与健康的关系逐渐引起人们的关注。细颗粒物（PM2.5）与多种气道疾病相关。已有的研究显示高剂量PM2.5对支气管上皮细胞产生细胞毒性作用，导致基因表达发生变化，与慢阻肺发病率增高显著相关。但是对于低剂量和反复接触PM2.5的效果研究较少。课题组与北京大学公卫学院、密西根大学呼吸科团队合作，收集北京PM2.5，用不同剂量的PM2.5处理BEAS-2B细胞1~7d，检测涉及气道疾病的多种基因的表达。在高剂量时，PM2.5增加IL6、TNF、TSLP、CSF2、PTGS2、IL4R和SPINK5的表达。然而，其他基因如ADAM33、ORMDL3、DPP10和CYP1A1则在接触较低剂量PM2.5（≤1μg/cm2）时表达增加。每天1或5μg/cm2反复暴露于PM2.5，持续7天增加了上述所有基因的敏感性和变化幅度。IL13和TGFB1基因的表达仅在细胞反复暴露于PM2.5时才增加。用抗氧化剂、芳香烃受体抑制剂或NF-κB抑制剂可以减弱PM2.5的作用。这些数据证明了PM2.5通过影响对多种参与气道疾病发生的基因，在剂量和持续时间不同时，会发挥不同的作用。已有的研究显示，环境污染物的吸入会导致呼吸系统及心血管系统发病率及病死率的增加。不同粒径的颗粒物（PM）对健康状况的影响不同。我们主要针对室内不同直径颗粒物及黑碳颗粒（BC）对慢阻肺患者心脏自主神经功能的影响进行了研究。研究入组了8对稳定期慢阻肺患者及其健康配偶，测量24小时心率变异性（HRV）和心率（HR），在监测心率的当天和前一天监测实时监测室内不同直径PM和BC水平。结果显示，不同直径的PM和BC的增加与心脏自主神经的改变有关，在慢阻肺患者和他们的健康配偶中均有作用。但是，对两组受试者的影响不同。暴露于室内的PM和BC对慢阻肺患者及其健康配偶的心脏自主神经功能障碍有影响。随着PM、BC含量的增加，HRV指数降低，HR值升高。超重患者副交感神经活动（如氟化氢）的HRV测量关联更明显。对比健康人群，PM0.5暴露对慢阻肺患者的HRV有较大的滞后效应。臭氧（O3）是光化学污染最重要的组成部分。短期暴露于环境空气污染与肺功能降低和血压（BP）升高有关。然而，关于发展中国家的慢阻肺患者每天多次臭氧接触和心肺健康之间的关系仍然存在争议。我们的研究采用中央监测站监测每日每小时环境O3浓度，在站点附近选择共43例慢阻肺患者，监测患者的肺功能、呼出气一氧化氮和BP情况。根据估计的室内/室外O3比率估算每日室内O3浓度。研究发现，环境O3最大8小时平均值（O3-8hmax）以及估计的室内O3增加与第1秒用力呼气量（FEV1）和峰值呼气流量（PEF）减少相关，环境O3-1hmax的增加与收缩压的增加有关。

慢阻肺的流行病学及临床诊疗进展慢阻肺目前是位于中国病死率第三的疾病，其中男性患者居多，而女性患者的发病率也在日益增加，但是患者对于慢阻肺的认知远不如糖尿病、高血压。我们在2007年9月至2008年12月期间，进行了一项全国性、多中心、横断面问卷调查，对这个数据库进行了事后分析，调查不同性别患者对慢阻肺的理解和体验的差异。研究共纳入11个中心，最终有效问卷为1698例，其中32％为女性。女性年龄较小，体重指数较高，从不吸烟者较多，吸烟者吸烟量小，受教育水平及收入较男性偏低，对慢阻肺的知晓程度及相关治疗和康复知识的知晓程度更低。所以，为了提高患者的依从性，医生应该更加关注对慢阻肺患者的教育，尤其是女性患者。我国慢阻肺的现状除了知晓率偏低以外，治疗情况以及规范程度中存在的问题同样不容忽视。尤其是中度至重度慢阻肺患者反复出现慢阻肺急性加重造成了巨大的健康和经济负担。慢性支气管炎（CB）与慢阻肺恶化的频率和严重程度密切相关。然而，关于CB对慢阻肺加重（严重和非严重）以及加重后对恢复期的影响知之甚少。我们对上述数据库进行了事后分析，共纳入慢阻肺患者1101例，结果显示，CB与慢阻肺患者急症就诊和住院及恢复期延长独立相关。此外，CB显著延长慢阻肺加重期的恢复期。在治疗方面，《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》（GOLD）和中国指南均推荐使用糖皮质激素治疗慢阻肺急性加重。但是，在临床实践中，中国慢阻肺急性加重住院患者的糖皮质激素治疗现状尚无研究数据。我们对此进行了多中心的研究，研究共纳入43所医院（包括41所三级医院和2所二级医院）的在2014年1—9月期间在院的慢阻肺急性加重住院患者，共有4569例患者（90.17％）接受了糖皮质激素治疗慢阻肺急性加重。最常使用的是雾化和全身用药的组合（40.51％），其次是单独使用雾化途径（38.00％），三是单独使用全身用药（15.45％）以及其他吸入方法（6.04％）。研究数据显示，我国慢阻肺急性加重治疗实际与指南仍存在差距。有必要进行进一步研究以阐明适当的糖皮质激素管理策略，确定最佳给药途径、剂量、持续时间以及对临床预后的影响。

慢阻肺的指南解读及其对临床实践的影响GOLD从2001年首版发布到现在，历经了多次较大修订，其中2017版对于慢阻肺的评估有了更新。在GOLD2017更改了慢阻肺患者病情评估分组的标准后，我们对中国慢阻肺患者各组的临床特征有何改变进行了研究。研究共纳入全国11家医院的慢阻肺患者，先后分别按照GOLD2011和GOLD2017综合评估分组方法分组。比较两种分组方法的A-D组人口学及临床特征的变化。研究发现，与GOLD2011相比，新的A组和B组中，男性比例高，体重指数低，呼吸困难量表（mMRC）评分值高，肺功能差，慢性支气管炎患者比例高，冠心病及高血压患者少；新的C组和D组患者年龄高，男性患者少，肺功能稍好，近一年急性加重次数增加，慢性支气管炎、冠心病和糖尿病患者增加，新的D组较前卒中患者增多。GOLD2017将中国的慢阻肺患者综合评估分组的分布更多地向低危组倾斜。新的高危组具有更多的增加急性加重或死亡风险的特征，而在新的低危组中，部分人口学及临床特征的变化也增加了急性加重或死亡风险。GOLD2017分类的修订对于慢阻肺患者的治疗也产生了非常大的影响。我们与美国学者合作，分析了GOLD2017对于美国退伍军人中的慢阻肺患者使用吸入性糖皮质激素（ICS）情况所造成的影响。该研究一共分析了42478例患者，其中达到2015年GOLD标准接受ICS治疗的患者共30974例，而根据GOLD2017的标准，需要接受ICS的患者仅有4005例，这就导致了大量患者使用ICS造成的影响与指南不一致的情况。慢阻肺的发病机制研究肺结构细胞的凋亡在慢阻肺的病理改变中发挥重要作用。我们既往的研究表明，外源性硫化氢（H2S）可以减轻慢阻肺的病理评分，具有抗炎和抗氧化作用。在此基础上，我们将硫化碳（CS）暴露大鼠中，腹腔注射H2S供体硫化氢钠（NaHS）可显著抑制CS诱导内质网应激（ERS）介导的凋亡，而H2S抑制剂多廿烷醇片抑制内源性H2S的产生可以加强这种作用。在尼古丁暴露的支气管上皮细胞中，适当浓度的NaHS和ERS抑制剂——牛磺酸和4-PBA可以抑制尼古丁诱导的细胞凋亡和ERS介导的凋亡标志物的过表达，为改善慢阻肺肺组织损伤修复过程提供了新的治疗靶点。慢阻肺作为一种全身炎症疾病，存在多种合并症，而心血管疾病（CVD）是最常见的合并症之一，影响慢阻肺患者的预后，其发病机制目前尚不清楚。我们研究了内源性H2S/同型半胱氨酸（Hcy）代谢通路，发现合并CVD的慢阻肺患者血清H2S、Hcy水平明显高于慢阻肺组，H2S水平随肺功能下降呈下降趋势，Hcy水平随肺功能下降呈升高趋势，多因素回归分析结果表明只有H2S水平与慢阻肺合并CVD独立相关，提示内源性H2S/Hcy代谢通路失调参与慢阻肺合并CVD的发生机制。

小结