化学药品仿制药药学申报资料撰写要求及常见问题（原料药一）

前言审评过程中发现存在的一些问题：◆M2模块整理不规范、缺乏归纳总结；◆M3模块不够详细、缺少自我总结、资料前后矛盾；◆对照现行技术要求，部分品种申报资料质量不高；版权所有，请勿转载7审好药，为人民1.基本信息2.生产5.对照品7.稳定性版权所有，请勿转载1基本信息1.1药品名称1.2结构中文通用名称：结构式：英文通用名称：分子式：汉语拼音：分子量：化学名：立体结构：本品含×个手性中心，分别化学文摘(CAS)登记号：为×(列出手性碳原子编号及构型R或S或RS);含×个碳碳双键，为顺式/反式。【常见问题】◆对于含手性中心的化学结构未明确手性中心数量及构型等。◆药品名称、结构等信息与药典收载或参比制剂公开信息不一致。1基本信息1.3基本性质√熔点或沸点√溶解性√分配系数、解离常数【示例】:项目(如适用)性状熔点或沸点比旋度溶解性分配系数多晶型晶型A含多晶型A、B和C(来源：FDA审评报告、专利××)粒度I类(来源：NICHD、…√物理形态(如多晶型)、粒度√BCS分类(用于口服制剂，可靠数据)2、建议与参比制剂公开信息和/或现行信息和/或现行版国内外药典标准收载信息的有版国内外药典标准收载数据进行对比。差异，未进行合理说明(如晶型)。版权所有，请勿转载10审好药，为人民2生产2.1生产商2.2生产工艺和工艺控制2.3物料控制2.4关键步骤和中间体的控制2.5工艺验证2.6生产工艺的开发版权所有，请勿转载11审好药，为人民2.1生产商2.1生产商国家药品监督管理局药品审评中心生产商的名称(全称)、地址以及生产场所的地址(具体到厂房/车间、生产线)址(具体到厂房/车间、生产线)等均应与效期内药品生产许可证或境外监管机构出具的证明性文件(效期内)中载明信息一致。版权所有，请勿转载12审好药，为人民2.2生产工艺和工艺控制2.2生产工艺和工艺控制1.工艺流程图2.工艺描述3.生产设备4.拟定商业化生产批量版权所有，请勿转载13审好药，为人民1.工艺流程图1.工艺流程图【示例】:国家药品监督管理局药品审评中心原料/试剂/溶剂·操作工序。过程控制项目√化学合成工艺：工艺流程图+化学反应式口工艺流程图：明确各步骤使用物料、操作工序及过程控制项目，图片格式。口化学反应式：应包括起始原料、中间体、所用反应试剂，并提供起始原料、中间体的分子式、分子量、化学结构式。物料1物料1.XX反应。n度、反应时间。版权所有，请勿转载14审好药，为人民1.工艺流程图【常见问题】◆工艺流程图中的内容与工艺描述中内容前后矛盾。◆工艺流程图中过程控制参数过细或过于简单◆化学反应式、化学结构绘制不规范等。版权所有，请勿转载15审好药，为人民2.工艺描述简述：按工艺流程简述各步反应的反应类型(如，氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等)、各步反应原料和产物名称，终产物精制方法和粉碎(如适用)等。反应得到中间体1;中间体1经××反应得中间体2;中间体2在××催化作用下与起始原料××经××反应得中间体3;中间体3经××拆分得到中间体4;中间体4经××脱保护得到中间体5;中间体5与××成盐得到粗品；粗品经××重结晶，经干燥(××℃干版权所有，请勿转载2.工艺描述以生产现场核查规模或工艺验证规模为例进行工艺描述，按工艺流程详细描述本品商业化生产拟定的各步工艺操作及工艺参数。以化学合成原料药为例，至少应包含：√投料量、投料比(或摩尔比)√反应条件(如温度、时间等)2.工艺描述工艺描述的详略程度应能使经过培训的专业技术人员根据工艺描述可完整地重复【常见问题】◆工艺描述过于简单(如未提供影响晶型的结晶工艺参数等)◆工艺描述过于复杂(如生产设备的清场、无菌车间的无菌服灭菌等)◆工艺参数控制范围过宽，超过研究支持范围(反应温度、反应时间等)版权所有，请勿转载18审好药，为人民…操作过程：规格工业ARAR理论投料量…降温速度快易产生其他晶型50L反应釜，加入无水乙醇、SMA,然后再加无水乙醇，搅拌均匀并控温至-5~5℃。控温-10~10℃.监控反应进程(展开剂：石油醚：乙酸乙酯-5:1,可接受标准：SMA无明显剩余),如反应不完全可补加降温速度快易产生其他晶型向50反应釜中加无水乙醇，开启搅拌，加入粗品，加热至回流，至固体完全溶解，保持回流30分版权所有，请勿转载19审好药，为人民语言描述不规范范围过宽，投料量过高或者过低均影响反应完成率67-73kg),调整温度至15-25℃,用氮气鼓泡4小时(可接受范围3~5小时)。加反应温度范围过宽，温度过高，反应液中杂质较多，研究资料仅支持件操作，申报资料不支持版权所有，请勿转载20审好药，为人民3.生产设备3.生产设备提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息，如设备名称、设备型号/规格、材质、设备类型(操作原理)、生产能力、生产厂、用于的反应步骤等，设备名称设备型号/规格、材质。设备类型(如操作原理)生产能力【常见问题】◆设备信息与申报资料或现场检查报告提供的设备信息不一致◆主要仪器设备信息过于简单或过于复杂版权所有，请勿转载21审好药，为人民4.拟定商业化生产批量：简述本品注册批、工艺验证批的批量及拟定商业生产批量，原料药对应关联制剂最大规格制剂批量(如：一批原料药相当于××规格制剂××片)。商业化生产批量的拟定应具有依据，并应与《化药原料药生产工艺信息表》中相应内容保持一致。并与实际生产线生产设备产能匹配。一个稳健的生产工艺应该是可以持续稳定的生产出满足质量要求的产品。【常见问题】拟定批量范围过宽。版权所有，请勿转载22审好药，为人民2.3物料控制2.3物料控制1.列表简述生产用物料(如起始原料、反应试剂、溶剂、催化剂等)的质量控3.提供起始原料的质量控制相关信息，包括：来源、生产商出具的制备工艺、杂质分析、内控标准(包括项目、检测方法和限度)、样品检验等，及必要的方法版权所有，请勿转载23审好药，为人民生产工艺控制信息。生产工艺控制信息。【示例】:起始名称生产商剂、催化名称使用步骤(如，步骤代号)调研原研公开信息，结合工艺开发研究以及起始原料质控情况，参照ICHQ11及问答文件中起始原料选择的全部原则(不是孤立的严格遵循每一个原则),选择合理的起始原料。①结合起始原料与原料药的合成工艺，研究论证可能影响原料药杂质谱的杂质形成、转化和清除途径，影响原料药的杂质谱的反应步骤通常应纳入原料药生产工艺。对于拟定起始原料合成工艺中存在需要对反应过程进行精确控制的步骤(例如：较窄的参数控制范围),或者需要额外增加一个单元操作来控制特定杂质，否则就会影响版权所有，请勿转载25审好药，为人民②起始原料应当具备明确化学特性和结构，作为重要的结构片段并入原料药的结构中。未分离的中间体通常不被考虑作为合适的起始原料。③结合起始原料制备工艺分析潜在杂质，采用含适量杂质的样品(如已知杂质对照品等)研究筛选起始原料杂质检查方法，选择对杂质分离检出能力好的方法；通过杂质加标-清除试验考察原料药生产工艺对杂质(包括杂质原型以及转化产物)的清除能力，根据研究结果合理制定起始原料的已知杂质控制限度。④采用市售化学品作为起始原料，通常不需要论证合理性，应结合市售化学品的生产工艺分析潜在杂质，参照起始原料杂质控制要求制定控制策略。版权所有，请勿转载26审好药，为人民起始原料的指定，不能单独套用1个原则，需要结合工艺开发及起始原料的质控版权所有，请勿转载27审好药，为人民2.起始原料选择·化合物4结构相对复杂·化合物1、化合物2引入多种杂质(位置异构体、脱卤素、脱甲基杂质等),这些杂质在制备化合物4时形成的转化产物难以在化合物4有效控制·原料药杂质控制风险高63.提供起始原料的质量控制相关信息。CENTERFORDRUGEVAL信息表内控标准(包括项目、检测方法和限度)、样品检验等，及必要的方法学验证。【示例】:②合成路线/制备工艺：提供起始原料的合成路线，简述工艺描述。③内控标准与样品检验：列表提供起始原料内控标准与入厂检验结果。版权所有，请勿转载批次1性状鉴别有关物质残留溶剂水分含量测定【示例】:④杂质分析：结合起始原料制备工艺列表简述杂质(如有机杂质、残留溶剂、致突变杂质、无机杂质等)分析情况，说明杂质转化与清除(加标试验结果)及控制策略，杂质结构建议突出显示与起始原料不同之处(如适用)。与清除)化为杂质×x;或杂质××不参与后续反应，在步骤×中通过杂质××的起始原料SM1继续反应，中间体×x或成品中该杂质及其衍生杂质检出情况例如：按特定杂质或其他单个杂质控制限度××。版权所有，请勿转载30审好药，为人民【示例】:⑤分析方法及方法验证：简述各主要质量控制项目(如有关物质、异构体、残留溶剂、含量测定等)的有关物质方法验证主要包括：专属性(空白溶剂有/无干扰；……)、检测限(相当于供试品溶液百分比，分别为……)、定量限(相当于供试品溶液百分比，分别为……)、线性范围(相当于供试品溶液百分比，分别为……)、校正因子(线性斜率法，分别为……)、准确度、精密度(重复性、中间精密度)、溶液稳定性版权所有，请勿转载31审好药，为人民2.4关键步骤和中间体的控制2.4.关键步骤和中间体的控制1.关键步骤和关键工艺参数：列表提供关键步骤和关键工艺参数控制范围，并生产工艺简述依据。信息表关键工艺参数(CPP)参考ICHQ11及问答文件开展的生产工艺开发研究基础上，结合工艺验证/注1.关键步骤和关键工艺参数【常见问题】◆关键工艺参数识别不充分案例：影响。原料药的粒度控制通过湿法研磨工艺实现，工艺开发资料显示研磨温度控制是影响原料药粒径的关键因素，未将研磨温度控制范围作为关键工艺参数控制。结合开发研究资料，研磨温度范围应界定为版权所有，请勿转载结合原料药整体质量控制策略，简述中间体的质量控制策略，包括杂质分析、内控标准(包括项目、检测方法和限度)、样品检验等，及必要的方法学验证。【示例】:①内控标准与样品检验：主要检出杂质归属合理制定控制策略关注批间质量均一性【示例】:①内控标准与样品检验：主要检出杂质归属合理制定控制策略关注批间质量均一性项目性状鉴别检查有关物质残留溶剂水分含量测定版权所有，请勿转载34审好药，为人民②杂质分析：②杂质分析：√杂质(如有机杂质(原料残留、反应副产物、降解杂质)√残留溶剂√致突变杂质√无机杂质杂质名称杂质结构与清除)是否定入质量标准及杂质控制限度杂质A其衍生杂质检出情况或转化其他单个杂质控制。限度××③分析方法及方法验证：未订入标准的项目：简述版权所有，请勿转载【常见问题】2.中间体的控制国家药品监督管理局药品审评中心分析的潜在杂质仅为起始原料与水解产物。·分析的潜在杂质仅为起始原料与水解产物。·FPCS-SM2中的杂质参与原料药工艺的转化产物·其他降解产物(亚砜、脱羧、消旋化、哌嗪二酮开环)杂质名称结构水解杂质2.中间体的控制检查项目性状本品无色至为棕红色油状液体有关物质未知单杂≤8.0%;杂质总量≤15.0%名称杂质A1杂质A2最大未知单杂总杂版权所有，请勿转载37审好药，为人民原料药生产工艺验证情况，包括验证时间、地点(具体至厂房/车间、生产验证的主要内容、中间体和成品检验结论、验证过程中出现偏差情况(如有偏差，说明偏差调查情况)、验证结论等。提供验证方案、验证报告、批生产记录等资另外，无菌原料药还需提供无菌工艺模拟验证，除菌过滤系统验证，直接接【示例】:xx、××、×x、×x、××与××(列明验证的关键步骤与工艺参数),工艺验证参数汇总见下表，各步骤工艺参数是/否在申报工艺参数范围内，中控指标、中间体与成品检验结果、各工序收率等是/否符合相应拟定标准规定，现有生产条件和生产设备是/否能够满足本品生产要求。批次1版权所有，请勿转载药审中心版权所有，未经许可不得使用39审好药，为人民略(包括工艺参数控制、过程控制等),说明伴随原料药产地/生产批量变化对工艺参数控制范围。版权所有，请勿转载40审好药，为人民1、工艺路线的选择：通过文献资料的充分调研，了解原料药的基本生产工艺信息和关键质量属性。结合质量风险管理和控制策略，选择科学合理的工艺路线，并简要说明选择依据(例如参考文献或自行设计)。如适用，列明参比制剂原料药公开文献或专利报道制备工艺或合成路线。【示例】:本品在文献/专利/……/合成路线基础上经优化后拟定