鼻咽癌调强放射治疗进展

鼻咽癌调强放射治疗进展【摘要】文章从调强放射治疗的优势，以及鼻咽癌靶区的确定及勾画入手，分析总结调强放射治疗在鼻咽癌中的应用进展及其存在的问题与对策，并对其发展趋势影像介导的调强放射治疗作了展望。【关键词】鼻咽肿瘤放射疗法调强放射治疗近几年来研究表明，鼻咽癌调强放射治疗在靶区确定、处方剂量给予、治疗计划制定、确认、验证和执行，重要器官保护等方面积累了大量经验。本文试图从调强放射治疗在鼻咽癌治疗中的优势；靶区确定和勾画达成的一些共识；所取得的治疗疗效；对重要功能器官的保护；以及存在的一些问题和发展方向等方面进行小结。1调强放射治疗的优势调强放射治疗在鼻咽癌治疗中的优势主要体现在：满足鼻咽癌临床生物学行为对靶区的要求；对头颈部重要脏器功能保护的要求；满足不同期别鼻咽癌个体化治疗的要求。鼻咽癌有着和其他头颈部鳞癌不同的生物学行为：它在局部的生长方式为广泛浸润性生长，由于鼻咽紧邻颅底，颅底有许多孔径，裂隙连通颅内和颅外，使得鼻咽癌组织容易通过这些途径破坏颅底骨质，侵入颅内和侵犯脑组织。肿瘤组织向两旁和后方侵及咽侧间隙和咽后间隙，晚期肿瘤可以侵及颞下窝、眶尖、眼眶、上颌窦、颈椎、椎管内等[1]。淋巴结转移是鼻咽癌最常见的临床表现，约有60%以上的患者是以颈部肿块就诊的[1，2]。整个颈部淋巴引流区包括咽后淋巴引流区都是鼻咽癌的亚临床范围。因此，鼻咽癌的临床靶区大，包括从颅底上方至锁骨下缘的区域；而且靶区极度不规则。常规照射技术不能很好地满足鼻咽癌放射治疗的临床需要。头颈部的生理功能有：中枢神经系统、语言、视觉、听觉、味觉、咀嚼及进食、呼吸功能、美容等，其中许多器官、系统的组成成分对放射线敏感或由于其受到损伤后会带来重要功能的丧失，而成为放射治疗处方剂量的限制性因素。鼻咽癌放射治疗后最常见的后遗症如腮腺功能损伤导致口干和放射性龋齿；咀嚼肌和颞颌关节损伤后导致张口困难；皮肤、皮下组织损伤后的纤维化等。这些器官、组织的功能下降或丧失严重影响患者的生存质量。随着对鼻咽癌的生物学行为的不断认识、临床治疗经验的积累，鼻咽癌放射治疗的5年生存率也有了很大的提高，从20世纪60~70年代的40%[1，3~5]，到目前的75%左右[6~8]。中国医学科学院肿瘤医院的905例分析5年生存率为76.1%[2]。由于生存期延长，患者对生存质量的要求也不断提高。因此，在不降低鼻咽癌患者生存率的前提下，保护邻近器官和组织功能就成为放射治疗的重要课题。早期鼻咽癌的单纯放射治疗（常规）的疗效很好，5年、10年总生存率、局部控制率、无瘤生存率和肿瘤特异生存率均在90%以上[9]。因此对于早期鼻咽癌DT70Gy已经能很好地控制局部肿瘤，但是在此剂量条件下，常规照射的同时使颞极、腮腺、咬肌、颞颌关节、软腭和下颌骨等脏器和组织受到高剂量照射，导致放射性脑病（甚至放射性脑坏死）、口干、放射性龋齿、张口困难、下颌骨放射性骨髓炎/骨坏死等严重影响患者生存质量的并发症[2，10~13]。调强适形放射治疗技术，可以在不降低肿瘤剂量甚至提高肿瘤剂量的同时，使得以上器官和组织得到很好的保护，从而提高患者的生存质量。晚期鼻咽癌患者单纯放射治疗的5年生存率为50%左右，同步放化疗的5年生存率为70%左右[14~18]，治疗失败中局部复发和远处转移各占一半。中国医学科学院肿瘤医院严洁华等[19]报道鼻咽癌常规放射治疗DT70Gy结束时，经病理证实肿瘤残存者加量放射治疗的随机分组研究结果证实了补量放疗能够提高局部控制率和总生存率。随后该院对鼻咽残存病灶采用不同方式进行补量照射（外照射或腔内近距离放疗，或适形放疗）。最近总结的1990年~1999年所收治的905例鼻咽癌治疗结果表明，增加鼻咽肿瘤的放射剂量可取得很好的局部控制率。如果DT70Gy时仍有明显肿瘤残存，局部补量到80Gy左右，在667例Ⅲ/Ⅵ期患者中，鼻咽平均剂量75.4Gy，其中330例鼻咽剂量在80Gy以上，5年局部控制率为81.2%[2]。由此可见，对于晚期鼻咽癌而言，提高肿瘤局部剂量是提高治疗疗效的关键因素。但常规治疗时，正常组织和器官受到过高剂量照射后并发症发生的概率和严重程度均会增加。因此在控制正常组织耐受量的前提下，提高肿瘤局部剂量是提高疗效的有效手段，而适形放射治疗尤其是调强适形放射治疗就能凸显其优势。2鼻咽癌靶区的确定及勾画调强放射治疗的靶区确定和勾画是整个治疗的重中之重，ICRU-50和ICRU-62报告[20]是靶区定义的指南，而建立在常规放射治疗技术所取得大量的临床经验是靶区确定的基石。2.1靶区的定义大体靶区（grosstargetvolume，GTV）之所以将“volume”译为“区”而不是体积，是因为靶区它不仅是一个体积，还包含有位置和形状的含义。它是指临床和影像学检查能够发现的肿瘤，包括原发灶和转移淋巴结，是一个临床解剖学概念。在临床上不同医疗机构的命名略有不同，一般采用下标来分别定义原发灶和转移淋巴结，如GTVp/GTVnx（GTVprimary/GTVnasopharynx）或GTVT（GTVtumor）来代表原发肿瘤，GTVnd1，GTVnd2或GTVN1，GTVN2（GTVnode)……代表转移淋巴结。鼻咽癌的GTV包括鼻咽原发肿瘤，咽后淋巴结和所有的颈部转移淋巴结。转移淋巴结的定义是根据临床检查和影响学检查的证据确定的。在鼻咽癌的淋巴引流区、淋巴结肿大经细胞学或病理学证实或在颈静脉链转移淋巴结≥8mm（中国医学科院肿瘤医院资料），咽后外侧组淋巴结最小直径≥4mm，而咽后内侧组淋巴结只要发现即可诊断为转移淋巴结；淋巴结伴有坏死；在淋巴引流区3个或以上相邻的淋巴结，即使每个淋巴结的最小径在5mm～8mm，也应警惕有转移淋巴结之可能；淋巴结的包膜外侵犯（或融合的淋巴结）均为判定鼻咽癌颈转移的依据。临床靶区（clinicaltargetvolume，CTV），是一个临床解剖学概念[21]。根据ICRU-62报告[20]，它是根据GTV的大小和范围以及肿瘤的生物学行为来决定的。CTV包括两部分，一部分是原发肿瘤周围极有可能受侵的邻近区域或极有可能转移的区域（高危区），第二部分是根据肿瘤的生物学行为推断出的可能出现转移的淋巴结区域（预防照射区）。确定CTV的范围非常困难，通常会遇到以下问题：①目前影像学无法发现的原发灶外侵范围是多少？②这种外侵是纯体积的外侵还是纯解剖的外侵？也就是说，在其外侵在各个方向上一致还是与周围的解剖结构有关。③这一区域应该给予与GTV相同的剂量还是亚临床灶剂量？这些问题在鼻咽癌中表现更为突出，虽然几十年来，几代学者们通过不断的临床实践、经验的积累使对鼻咽癌的发生发展有了进一步的了解，但是仍有很多问题没有答案或尚待解决，如鼻咽原发肿瘤只占据鼻咽一侧壁，鼻咽腔其他结构部位给予根治剂量还是给予亚临床剂量？在这一过程中，实施治疗的医生对该病生物学行为的认识和理解对决定CTV的大小和范围有很大的影响，使靶区的勾画有很大的不确定性。但是，在没有更有说服力的证据前，目前鼻咽癌靶区的设定均是参照原来常规照射的靶区范围，并利用三维适形照射的优势加入尽可能保护正常器官的内容。目的只有一个，即在应用新技术时，不能牺牲局部控制率。对鼻咽癌而言，根据受累的危险程度的不同，可以定义CTV1代表高危区，CTV2代表低危区（预防照射区）。CTV1包括整个鼻咽、咽后淋巴结区域、斜坡、颅底、咽旁间隙、翼腭窝、蝶窦、鼻腔和上颌窦后1/3，而且CTV1应该完全包括GTV，包括原发灶和有转移淋巴结的淋巴结区。在满足上述的条件下，CTV1与GTV的距离最少为10mm[22]。但在下述几种情况时可例外：①当GTV与脑干或脊髓邻近时，为了避免脑干和脊髓出现严重的放射性损伤，根据具体情况CTV1与GTV的距离可以为1mm~3mm；②颈部皮下脂肪较少的病例，由于考虑到颈部皮肤受量的问题，CTV1与GTV（转移淋巴结）之间10mm的距离是很难实现的，在具体病例中应根据具体情况综合考虑；③GTV邻近但未破坏骨骼，或GTV外是空腔。CTV2包括没有转移淋巴结的颈部淋巴引流区，如颈部为N0，上颈及咽旁间隙，咽后间隙为高危区，下颈锁骨上淋巴引流区为低危区。上颈转移淋巴结较小而且少，下颈淋巴引流区也可按低危区处理。颈部N2或以上，全颈一般均应视为高危区。Ⅰ区应视具体情况决定是否需要照射，对于ⅡA区转移淋巴结的病例，CTV1应该包括Ⅰb区，Ⅰb区有转移淋巴结，则Ⅰa区应该包括在CTV1内。计划靶区（planningtargetvolume，PTV），计划靶区是考虑到日常治疗过程中，由于存在器官的运动和靶区或靶器官的形状或位置变化以及摆位误差和系统误差等，为了保证靶区获得规定的剂量就需要在CTV基础上外放一定范围（margin），CTV+“margin”即为PTV。在治疗计划中，CTV所接受的吸收剂量是通过PTV来描述的，PTV的形状和大小主要决定于GTV、CTV以及肿瘤和器官的形状和位置的变化、放射治疗技术、危及器官和靶区的位置和相互关系以及各机构的质量控制情况（摆位误差）。在鼻咽癌患者中，由于头颈部受呼吸、心跳等影响较小，治疗过程中靶器官运动相对较小。“margin”主要考虑摆位误差和系统误差。通常，PTV=GTV/CTV+5mm可以满足要求。但相对于不同的治疗设备和计划系统，不同单位的系统误差和摆位误差也不尽相同，摆位误差是决定PTV的一个重要因素，不同单位的摆位误差不同，甚至差别较大。因此，在开展调强放射治疗前，都应该对自己的治疗设备、计划系统和摆位误差进行精确测量和了解（包括系统误差和随机误差，误差范围和均值等），来指导本单位的PTV设计。Hong等[23]分析了日常摆位误差对头颈肿瘤调强适形放疗的影响。作者从10例常规采用热塑膜固定，背部垫板与治疗床固定，每周拍射野图像校对等的头颈肿瘤患者中获得X、Y、Z三个轴上日常摆位误差的数据，同时利用一个高精度的光学介导定位系统，获得在X、Y、Z的每一个轴上的旋转误差，将这些数据应用到相同患者的调强放射治疗计划中来研究其对剂量分布的影响。结果显示，在单个方向上的平均摆位误差为3.33mm，当将6个自由度同时考虑时，平均合成向量为6.97mm±3.63mm。作者认为，我们已经低估了在常规放射治疗时摆位误差带来的副作用，在三维适形和调强放射治疗时，仅仅用二维正交的射野图像进行等中心校对是不够的，通常导致未意识到的靶区丢失而引起靶区低剂量或正常组织受到高剂量照射。作者建议调强适形放射治疗应该采取更严格的体位固定技术和体位跟踪技术。由于鼻咽癌靶区较大、形状极不规则、周围的重要器官多且密集，因此，在CTV基础上外放形成PTV时，各个方向上并不是均匀外放，原因有两方面：①靶区在X、Y、Z三个方向上，也就是前后、左右、头脚方向的移动不一致；②在这X、Y、Z三个方向上，靶区与毗邻的危及器官和重要功能脏器的相对位置不同，并且各危及器官的重要性和放射敏感性也各不相同，为了保护重要功能脏器，即使在重要功能脏器方向上发生的误差较多，在设计PTV时，危及器官的权重总是大于靶区。因此，不管靶区如何运动或变化，它都应该始终在PTV所包括的范围内，以确保靶区获得规定的吸收剂量。危及器官计划靶区（planningorganatriskvolume，PRV），在定义GTV、CTV、PTV后，需要以解剖为基础定义危及器官和重要功能脏器，并给出限制性条件供物理师进行计划设计和计算。ICRU-62报告中危及器官的定义是指：一些正常组织，它们的放射敏感性显著影响治疗计划和/或处方剂量。由于摆位误差和器官运动，ICRU-62报告引入了危及器官计划靶区的概念。PRV是危及器官外放边界后的体积，类似于根据CTV形成PTV。例如在脊髓/脑干边界上外方0.5cm形成脊髓和脑干的PRV。RTOG-0225研究方案（）中也规定在脊髓的PRV为脊髓各方向上外方0.5cm，脑干和视交叉的外放至少1mm形成PRV。2.2颈部淋巴结分区的共识和颈部淋巴结区域的靶区勾画为了减少不同研究/治疗单位以及不同医生间在勾画靶区方面的差异，RTOG、EORTC、DAHANCE等研究机构经过研究讨论，对颈部淋巴结分区达成共识，可以从www.eortc.be网站上获得详细相关信息。但值得大家注意的是，上述共识是建立在非鼻咽癌的其他头颈部肿瘤的经验上，对鼻咽癌的淋巴结分区的指导意义尚不够完整，在其标准中特别加注了说明。在CliffChao所著的《头颈部肿瘤的调强放射治疗》书中，特别提出了比较适应于鼻咽癌淋巴结分区的影像学分区标准[24]。王孝深等[25]也对259例鼻咽癌患者颈部淋巴结转移情况，按照1999年影像学分区方法归类，也发现此分区方法存在局限性，而1999年影像学分区和2003年发表的RTOG/EORTC分区具有一定的共性。RTOG/EORTC2003年关于颈部淋巴结分区的共识和Chao提出的影像学分区标准，见表1、表2。3鼻咽癌靶区确定和勾画中遇到的问题及其解决方式3.1多种影像检查信息的结合在靶区确定中的作用现阶段的调强放射治疗采用CT扫描获得影像资料，有时肿瘤侵犯范围辨别欠清，对于头颈部肿瘤而言，结合各种序列的MRI图像，更加容易区分软组织和骨髓的受侵，尤其是与颅底关系密切的鼻咽癌而言，这种优势转换成为减少不同医生在肿瘤靶区勾画时的差异（intra-observervariance）以及不同时间同一医生勾画的靶区间差异(inter-observervariance)的优势[28]。在鼻咽癌的靶区勾画中，综合增强CT和增强MRI图像所提供的信息，能够更加准确地勾画靶区。Emami等[29]比较了8例鼻咽癌患者以CT和CT与MRI融合图像为基础的三维适形计划和调强计划中靶区勾画及计划满足临床要求程度上的差别。每一个患者都作了3个计划，以CT图像为基础的三维适形计划，以CT与MRI融合图像为基础的三维适形计划，以CT与MRI融合图像为基础的调强放射治疗计划，临床要求PTV剂量为70.2Gy。作者比较了包含95%PTV体积的剂量（D95）和重要功能脏器5%体积的剂量（D5）以及平均剂量。结果显示，与CT图像比较，74%以MRI图像为基础的靶区增大了，形状变得更加不规则，并且，即使是变大了的靶区也不是能够包全以CT为基础的靶区。三维适形计划，大体上来讲符合临床要求，但当与CT和MRI融合图像为基础计划比较时，平均PTVD95为60Gy，比临床要求降低了14%，重要功能脏器的剂量变得更差。以CT和MRI融合图像为基础的调强放射治疗计划能够很好地满足临床要求，平均PTVD95为69.3Gy，脑干的D5小于43Gy，脊髓的D5小于37Gy（均比临床要求下降19%），腮腺的平均剂量为23.7Gy，低于临床要求。由此可见，综合CT和MRI图像提供的信息可以提高靶区勾画的准确性。因此，美国MDAnderson医院的晚期鼻咽癌同步调强放化疗的方案RTOG0225（）中规定，每一例符合条件的患者勾画靶区时必须同时有CT和MRI的资料。值得指出的是，CT和MRI获得肿瘤的证据应该是互相补充的，而不是互相否定的或者用一种证据替代另一种证据。Nishioka等[30]报告了采用融合MRI和18FDG-PET图像诊断头颈肿瘤侵犯范围的情况。采用图像融合技术后，89%的原发肿瘤的GTV没有变化，9例鼻咽癌患者中，1例GTV增加了49%，另1例减少了45%。由于在融合图像上，GTV和器官非常清晰，正常组织的保护更加容易实现。因此，多种影像资料的结合能提供更多的肿瘤信息，在有图像融合软件的计划系统中，勾画GTV的准确性得以提高。当然，不同影像技术的融合，由于其在成像原理、空间分辨率上有差别，在融合过程中，可能会带来误差，我们应该尽量减少这种误差。3.2PTV的确定、误差来源及处理方式PTV是在治疗计划设计和剂量规定时静态的、几何学的概念，它的形状和大小主要决定于GTV、CTV以及肿瘤和器官的运动，放射治疗的技术危及器官的位置和相互关系。在ICRU-62报告中，PTV定义引入了两个概念，即内边界（internalmargin，IM）和摆位误差（setupmargin，SM）。IM是指相对于用解剖结构作为参考点的患者坐标系而言，CTV的位置、形状、大小的变化。IM的不确定性主要是由生理变化引起（如肠道的充盈程度和蠕动，膀胱充盈度的变化，肺的呼吸运动，心脏的跳动和大动脉的搏动等)，他们通常是很难控制，有时甚至根本不可能控制的，如心跳等。相对于头颈部肿瘤，尤其是鼻咽癌，由IM引起的不确定性相对较小，基本可以忽略。SM指相对于治疗机器坐标系而言，患者与照射野的位置关系中的所有不确定因素。SM的影响因素有体位变化，设备误差（如机架、准直器和治疗床），剂量测定（不同的剂量测定和验证系统），数据传递（CT―模拟机―计划系统―加速器）误差，人为因素（模拟机和治疗机技术员的技术熟练程度和经验）等。不同单位的SM不同，同一单位不同机器、体位固定装置、质量保证措施实施的情况等其SM也可能不同。要使在治疗过程中，CTV边缘每一点在95%的条件下都包括在PTV内，按照统计学原理，PTV应该在CTV的边界上向各个方向上外放1.65倍的摆位误差的标准差。当我们应用ICRU-62报告的规定来指导定义PTV时，会有一些缺陷，尚无很好的解决办法，如：①在某些条件下，PTV的边界有时会超过皮肤外轮廓，这时，一部分PTV就会被按照空气密度来计算从而导致剂量计算出现假象。此时，有两种解决办法，一种是将超出皮肤外轮廓部分的密度修正与皮肤轮廓以内的密度一致，另一种方法是将PTV的边界缩回到皮肤轮廓。但两种方法没有一种是十分完美的。尽管如此，对物理师而言，在确定射野边界和评价剂量分布时，知道怎样处理是非常重要的。②PTV与PRV重叠时的处理：由于鼻咽癌的生物学行为和与周围组织的关系，使得鼻咽癌的靶区尤其是CTV勾画后，会与重要功能脏器/危及器官如腮腺、脑干、脊髓等有相互重叠的区域，而治疗计划系统在处理这些重叠区时，要么将其视作CTV保证照射剂量，要么视作重要功能脏器/危及器官将其保护起来，两者只能选择其一。在这种情况下，需要临床医生根据临床经验和对鼻咽癌生物学行为的认识，来决定重叠区靶区和危及器官的权重。如鼻咽癌调强放射治疗的一个重要作用就是对腮腺功能进行保护，从解剖结构和CT影像我们可以知道，一部分腮腺组织分布在下颌骨升支深面，紧邻鼻咽的咽旁间隙，而鼻咽咽旁间隙是CTV的范围，两者经常会出现重叠区。在这种情况下，如果放射治疗剂量不足会导致肿瘤复发，因此，我们将设计靶区的权重大于腮腺，要求物理师在作计划时保证这一区域的剂量。相反，在CTV与脊髓脑干有重叠区时，则脑干、脊髓的权重永远大于靶区，要求此区域的剂量应满足其最高限量。4鼻咽癌调强放射治疗的临床应用4.1调强放射治疗的临床应用方式根据治疗的目的，鼻咽癌调强放射治疗有以下三种：①作为根治性放射治疗手段，从治疗开始即采用调强放射治疗，即全程调强放射治疗，是目前临床最常用的方法。②作为补量的手段，在常规外照射的后半程或者在外照射达到根治剂量时的残存灶进行推量照射。此种方法虽然能够减少危及器官如脑干和脊髓的照射剂量，提高靶区内的照射剂量，但是由于腮腺等影响患者生活质量的脏器的功能无法得到保护，而且脑干/脊髓的保护也没有全程调强放射治疗好，此方案已被全程放射治疗替代。③首程常规治疗失败后的再程治疗。鼻咽癌放射治疗后约有40%左右的患者局部复发。对首程常规放射治疗失败的患者进行再程放射治疗时，利用调强放射治疗能够降低正常组织的照射剂量，靶区剂量分布更为均匀，较之常规放射治疗有明显的优势。4.2靶区剂量和危及器官的剂量分布很多作者对常规放射治疗与三维适形和调强放射治疗的剂量学参数进行了比较，调强放射治疗在靶区剂量分布和危及器官以及影响重要功能的脏器的保护有明显的优势[31~41]，Garden等[42]复习了有关文献，对头颈部肿瘤（包括鼻咽癌）IMRT中靶区涵盖的情况，总结如表3。4.3调强放射治疗的疗效美国南加利福尼亚大学1995年开始鼻咽癌调强放射治疗，由于鼻咽癌在美国为少见病，病例积累较慢。2002年Lee等[35]报道了67例的治疗结果，2004年中国香港Kwong等[43]报道了33例早期病例，Kam等[44]报道了63例，中山医科大学报道了60例晚期病例，还有部分病例数少、随访期短的报道。在所有文献中，大部分晚期病例都同时给予以顺铂为主的同步化疗±辅助化疗，其结果小结如表4。4.4靶区剂量提升和不同分割模式的研究鉴于常规放射治疗鼻咽癌的经验，鼻咽原发灶在常规照射70Gy后如有残存，局部推量照射能够提高局部控制率和生存率[2，6，8，47，48]。应用调强放射治疗，与常规放射治疗相比，在不增加正常组织剂量的前提下，更容易提高GTV的剂量。最近，香港Kwong等[49]报道了局部晚期鼻咽癌原发灶推量照射的初步结果。处方剂量为：原发灶（GTV）总剂量76Gy，PTV70Gy，阳性淋巴结（GTVn）72Gy。GTV、GTVn和PTV实际达到的平均中位剂量分别为79.5Gy、75.3Gy和74.6Gy。中位随访时间25个月，50例患者中，4例失败，2例局部区域失败，2例远处失败。2年局部区域控制率、无远处转移生存率、无瘤生存率、总生存率分别为95.7%、94.2%、93.1%和92.1%。考虑到调强放射治疗的相对生物学效应比常规放射治疗要低[50]，适当提高原发肿瘤的剂量或者改变分次剂量是值得探讨的问题。香港所报道的方式与中国医学科学院肿瘤医院现行的鼻咽癌调强放射治疗处方剂量要求基本一致。Lee等[51]报道了用增加GTV单次剂量，缩短总治疗时间的调强放射治疗技术（simultaneousmodulatedacceleratedradiaotherapy，SMART），以期望提高局部控制率的临床试验结果。GTV的处方剂量为单次2.4Gy，总量72Gy，6周完成治疗，CTV160Gy(2Gy/d)，CTV246Gy(2Gy/d)。中位随访时间27个月，原发灶局部控制率100%，2例患者出现远处转移和颈部淋巴结复发。Ⅲ级黏膜炎和咽炎的发生率为25%和45%，55%的患者需要静脉营养支持或鼻饲。作者认为原发灶同步加量照射的调强放射治疗技术在保护腮腺功能的同时，生物学效应可能更好。4.5腮腺功能的保护常规外照射治疗鼻咽癌时，由于腮腺受到高剂量照射，功能受到严重损害，唾液分泌量下降，导致口干等常见并发症，严重影响患者生活质量，保护腮腺功能成为鼻咽癌患者治疗中的一个目标。腮腺功能损伤程度与受到的照射剂量呈正相关，三维适形和调强放射放射治疗在剂量学上的优势，使得腮腺得到保护成为可能。目前有较多的文献研究腮腺功能剂量―效应关系及调强适形放射治疗对腮腺功能保护的相关结果报道（表5）。临床上可以观察到在常规放射治疗第1周，腮腺的分泌量可以下降50%。全腮腺受到照射剂量在25Gy~30Gy时，腮腺分泌量会明显下降，超过40Gy以上，腮腺分泌量将非常有限[52~54]。Nishioka等[55]报道三维适形和常规放射治疗对腮腺功能影响的非随机对照结果，三维适形放疗与常规放射治疗比较，能够降低1/3的受量，40%的患者没有或只有轻度口干，常规组所有患者都有中到重度口干。Eisbruch等[54，56]分析了头颈部肿瘤适形/调强放射治疗对腮腺的保护作用，分析了剂量―腮腺体积―功能的关系，腮腺平均剂量小于等于24Gy（非刺激条件）或小于26Gy（刺激条件下）时，腮腺大部分功能得以保护而且随放疗后时间推移而持续恢复，非刺激条件下腮腺分泌量平均可恢复到照射前的76%，刺激条件下腮腺分泌量平均可恢复到照射前114%。相反，如果超过此阈剂量，腮腺分泌量将很难恢复。在阈剂量水平以下，唾液分泌量不会因为平均剂量升高而降低。部分腮腺受照射时，腮腺功能保全的阈剂量不同，当受照射腮腺体积为：67%、45%和24%时，阈剂量分别为15Gy、30Gy和45Gy。根据正常组织并发症概率模型推算的TD50/5为28.4Gy。Munter等[57]定量分析头颈部肿瘤调强放射治疗后腮腺功能保护和剂量的关系，作者认为，当腮腺平均剂量高于26Gy或30Gy时，照射前后腮腺相对分泌量变化很大，当以照射后腮腺分泌量下降50%和75%为观测指标时，剂量―效应曲线显示，腮腺分泌量下降50%出现概率的腮腺照射剂量分别为34.8±3.6Gy和40.8±5.3Gy。Chao等[53]分析了41例头颈部肿瘤患者腮腺受到照射剂量与功能的关系，腮腺受到的剂量从2Gy到71Gy不等，根据不同的数学模型推算，作者认为刺激后腮腺分泌量呈指数下降关系，下降速率为1Gy腮腺平均剂量下降4%。因此，如果双侧腮腺平均剂量小于16Gy，至少会保存治疗前腮腺分泌量的50%，如果平均剂量为32Gy，只能保存治疗前腮腺分泌量的25%。Bussels等[58]分析了16例头颈肿瘤患者采用腮腺功能保全照射技术后，采用单光子发射断层扫描技术检测腮腺照射前后功能变化，并分析其与照射剂量的关系，作者发现，即使腮腺只受到10Gy~15Gy照射，腮腺分泌量可以下降50%左右，照射后7个月，腮腺分泌量下降50%的剂量为22.5Gy。作者认为在临床实践中，应该尽量使腮腺受到的剂量低于阈值22.5Gy。由此看出，多数作者认为，要保护腮腺功能，腮腺平均剂量需要控制在16Gy~26Gy以下。也有作者报道较高剂量也能保护腮腺功能，Kwong等[43]报道了30例早期鼻咽癌（T1N0~1M0）调强放射治疗对腮腺功能的保护情况，GTV的处方剂量为68Gy~70Gy/34F，PTV64Gy~68Gy，腮腺平均剂量为38.8Gy。19例患者在放疗前、放疗后2个月，6个月，12个月，18个月，24个月分别测定总的刺激性唾液分泌量（SWS）和刺激性腮腺分泌量(SPS)，调强放射治疗后1年时，47.1%患者的SPS和60%患者的SWS恢复到放疗前至少1/4以上的水平，放疗后2年，该比例上升至71.4%和85.7%，唾液腺的pH值和缓冲能力也随时间恢复。吴式�L等[59]报道38例鼻咽癌调强放射治疗的结果表明，调强放射治疗能够使健侧腮腺的平均剂量为23Gy，实际腮腺功能测定显示健侧腮腺功能在治疗前后无明显变化。这些研究对目前调强放射治疗时腮腺处方剂量的规定有一定的指导意义，RTOG-0225方案对腮腺处方剂量的规定是平均剂量小于26Gy（至少在一侧腮腺满足要求），或者两侧腮腺总体积中至少20ml小于20Gy，或者至少50%的腮腺剂量小于30Gy（至少在一侧腮腺满足要求）。中国医学科学院肿瘤医院对腮腺的要求是50%腮腺体积剂量小于35Gy。5鼻咽癌调强放射治疗存在的问题及其对策鼻咽癌调强放射治疗已积累了近十年的经验，同其他肿瘤的调强放射治疗相比，虽然有其特殊性，但也存在调强放射治疗在放射物理学和放射生物学等方面面临的共同问题，主要表现在以下几个方面。第一，靶区GTV/CTV的确定；第二，局部控制率和正常组织并发症出现概率的分析；第三，肿瘤生物学效应；第四，颈部皮肤的保护等。ICRU-50及ICRU-62报告是实现调强放射治疗的指导性文件，但是，在具体操作中，我们会遇到现有影像学和临床检查手段提供的肿瘤信息不足以确定GTV/CTV范围的问题，尤其是目前大多数单位以CT模拟手段获得的影像学资料为基础确定靶区的情况下，模拟CT的分辨率、对比增强的质量均会影响我们对大体肿瘤范围的确定，MRI在分辨鼻咽癌侵犯范围能够比CT提供更多的信息，综合多种影响检查手段提供的信息来确定靶区时十分必要的。目前国内很多单位CT模拟机和MRI分属不同科室，各科室间没有网络系统连接，不能实现数据共享，影像融合技术很难在这些单位开展。因此，加强硬件设施建设，提高临床医生对ICRU-50及ICRU-62报告的理解，以及对鼻咽癌生物学行为的认识，是保障鼻咽癌调强放射治疗高质量开展的必要条件。在调强放射治疗中，PTV/PRV的概念提出后，能够简单的说明靶区在空间几何方面的不确定性，同时也带来了难题，当应用肿瘤控制率和正常组织并发症概率（TCP/NTCP）模型来评价治疗方法时，因为他们所受到的照射是不均匀照射，缺乏肿瘤组织和正常组织准确的受照射体积和剂量，在这种情况下，必须通过将正常组织受到的不均匀照射转换为受到某一剂量照射的等效体积，增加了不确定因素。调强放射治疗与常规放射治疗相比，在治疗的施治时间上，对单次剂量为2Gy的分次照射而言，常规照射是在剂量率为250cGy~600cGy/min的条件下连续照射完成的。而调强放射治疗时，虽然加速器设置的剂量率条件与常规相同，由于照射子野多，同样是单次剂量2Gy，早期的调强计划需要的照射时间为40min左右，目前虽然照射时间有所缩短，但仍然需要20~25min左右。单次剂量2Gy在25~40min的时间内以脉冲的方式完成，其生物学效应与常规方式治疗是否一致？Wang等[61]应用L-Q模型，模拟各种IMRT计划，以前列腺癌为例，分次时间从0~45min不等，分别计算等效均一剂量（equivalentuniformdose，EUD)和肿瘤控制可能性（tumorcontrolprobability，TCP)。结果显示对一个处方剂量为81Gy，1.8Gy/F的模式，EUD相当于常规外照射的78Gy，调强放射治疗在30min内完成，EUD只有69Gy，分次治疗的时间延长会显著影响那些低α/β比值，以及短半修复时间肿瘤的控制率。中国医学科学院肿瘤医院放射治疗科放射生物室就这一问题进行了初步探讨，用鼻咽癌细胞系模拟临床调强放射治疗的照射方式，单次剂量2Gy，分别以相同剂量率在5min内（常规照射方式），15min和30min内（模拟调强照射方式）照射细胞，分析不同照射方式的生物学效应。初步结果表明常规照射组、15min照射组和30min照射组的Dq值分别为1.54Gy、1.74Gy和1.72Gy；D0值分别为0.82Gy、0.89Gy和1.00Gy；SF2分别为0.448、0.548和0.558，IMRT模式下随分次照射时间的延长，相对剂量率降低，从而导致生物学效应下降[50]。IMRT的生物学效应在实验室和临床方面值得进一步研究。另外，调强放射治疗的剂量分布为高度适形，在CTV/PTV边缘呈现快速剂量跌落区，危及器官的限定剂量为常规放射治疗获得经验数据，如脊髓，我们通常规定其最高耐受剂量不超过40Gy，在调强放射治疗的执行过程中，脊髓受到的照射是部分体积受到照射，而且单次量低于2Gy的方式完成的。这种照射方式的放射生物学效应与常规放射治疗时是不同的。Mohan等[62]对调强放射治疗的分次剂量问题根据L-Q模型进行过探讨。其目的是在提高肿瘤剂量的同时在靶区外和包含靶区内正常组织得到合适的保护。结果表明分段IMRT（先大野后缩野）比较与同步IMRT(不同靶区在相同分次照射条件下满足不同剂量要求，SIB-IMRT)的方法，SIB-IMRT在剂量分布上更加适形，在CTV以外的正常组织由于受到单次低剂量照射，总生物学效应下降，损伤的危险性下降；但包含在靶区内的正常组织由于受到单次剂量高于2Gy的照射，总生物学效应增加，晚期损伤的危险性增加。在临床实践中应该考虑这一问题。鼻咽癌常规放射治疗时，皮肤反应是常见的急性反应，尤其在同步放化疗时出现概率增加，严重程度加重，少数患者因为Ⅳ度皮肤反应需要中断放射治疗。理论上，鼻咽癌调强放射治疗中能够对皮肤的起到保护。但是在早期临床实践中，由于对皮肤的保护没有像腮腺一样重视，Lee等[63]的研究发现，使用头颈肩热塑膜固定的调强放射治疗患者与常规放射治疗比较，颈部皮肤的剂量明显增加，皮肤反应的严重程度也随之增加。原因有以下几个方面，第一，热塑膜起到组织补偿物的作用，皮肤建成区的剂量增加约18%；第二，在调强放射治疗中，通常使用7~9个照射野，有多个切线野，增加了射线的照射距离，使皮肤的剂量相应增加19%~27%；第三，错误地把皮肤作为靶区的一部分，使皮肤剂量提高约17%~25%。在认识到造成皮肤剂量过高的原因后，临床实践中，从两个方面来预防颈部皮肤的放射损伤，第一，通过在容易出现皮肤损伤的部位（中下颈交界，皮肤皱褶较多处）将热塑膜开窗。第二，在颈部没有淋巴结转移时或淋巴结没有侵及皮肤时，尽量保护皮肤，不将皮肤划入靶区内，或者将皮肤定义为危及器官加以保护。6发展趋势――影像介导的调强放射治疗目前的调强放射治疗存在几方面的不确定性，包括：①靶区定位的不确定性（SDt），主要由器官运动和医学影像设备分辨能力的局限所致。②患者的摆位误差（SDps），主要由患者体位变化、患者身体状况如体重变化、激光灯和光距尺的误差等所致。③射野位置误差（SDbs）等。上述不确定性的存在使得调强放射治疗时，需要外放一个边界来在保证CTV受到确定剂量照射，上述三个不确定度合成为总的不确定度SDtotal，其计算公式为：SD■=■按照统计学原则，如果要求CTV有95%的概率在外放的边界内，则需要外放的边界为1.65SDtotal。CTV基础上外放边界形成PTV，PTV越大，对正常组织和危及器官的保护越困难。因此，调强放射治疗的方向是明确不确定性的因素，尽量减少和控制不确定性。如果每次治疗前获得肿瘤和正常组织的影像，将其与治疗计划的影像比较，调整治疗射野，实现每一次治疗给予的剂量分布都与计划设计相吻合，就可以缩小CTV外放的边界，达到提高肿瘤剂量同时降低正常组织剂量，减少治疗相关的并发症的要求，这种治疗方式称影像介导的调强放射治疗(image-guidedradiotherapy，IGRT)，是调强放射治疗的发展方向。对鼻咽癌而言，由于其部位属于刚性器官，器官运动（包括单次治疗时间内和不同治疗分次之间的运动）相对较小，导致不确定性的主要原因是摆位误差和射野位置误差。目前大多数单位能够做到的是通过正侧位10cm×10cm大小射野图与调强计划重建出的正侧位图像进行等中心校对。这种射野影像指导下的等中心调整虽然能够减少摆位误差，但只是二维方向上进行调整，不能从三维的摆位误差校正。Hong等[23]介绍了一种利用射野影像图获得X、Y、Z三个轴摆位误差的数据，同时利用一个高精度的光学介导定位系统，获得在X、Y、Z的每一个轴上的旋转误差，一共6个方向的摆位误差，如果将这6个自由度方向上的摆位误差进行调整，将进一步减少PTV所需要外放的范围。目前的发展趋势是通过在加速器上增加影像获得装置―Cone-beamCT，来获得照射范围内的靶区和正常组织的结构图像，与治疗计划的图像进行比较和调整，从而实现真正意义上的影像介导的调强放射治疗。影像介导的调强放射治疗的另外一个研究热点和方向是功能影像介导的调强放射治疗。随着放射生物学研究的进展，人们日益认识到肿瘤乏氧对预后的影响，尤其是在头颈肿瘤中，乏氧是独立的预后影响因素，纠正乏氧能够提高肿瘤的局部控制率和生存率，在鼻咽癌中也有报道证明鼻咽癌中存在乏氧细胞。随着分子生物学和免疫组织化学在放射治疗领域的广泛应用，人们能够标记乏氧区域的肿瘤细胞或者乏氧肿瘤细胞的代谢产物，从而认识和证明乏氧细胞的存在和治疗过程中的变化情况。利用PET的乏氧细胞或乏氧细胞代谢产物的示踪剂，我们可以获得肿瘤乏氧细胞存在的解剖区域和范围，与CT-PET结合，更加准确定位，这种肿瘤功能影像检查可以使得我们在将来的调强放射治疗中设计肿瘤生物学靶区（biologicaltargetvolume，BTV），给予肿瘤乏氧区域更高剂量，以提高肿瘤控制率。将来在图像引导的调强放射治疗（image-guidedradiotherapy，IGRT）中，还可以使得肿瘤的生物学靶区随治疗过程中的乏氧区域的变化而变化，使肿瘤的放射治疗更趋完美，这些研究正在进行中。对于一个实体瘤而言，由于肿瘤内血管的结构和新血管生成与肿瘤细胞的生长速度的不平衡，导致在肿瘤组织内部，肿瘤细胞与血管的距离不同而出现富氧区、乏氧区和肿瘤坏死区，免疫组织化学技术的进步，可以通过多重染色在同一切片上显示上述不同区域[64]。由于乏氧细胞对放射线抗拒，如果能够了解它在肿瘤内的分布，并通过调强放射治疗给予该区域较高剂量，有望能够提高肿瘤局部控制率。目前，应用乏氧示踪剂结合PET来显示乏氧区域在实体瘤中分布已经在临床上得到应用。Chao等[65]报道了应用肿瘤乏氧细胞示踪剂Cu-甲基缩氨基硫脲Cu(Ⅱ)-diacetylbis(N4-methylthiosemicarbazone，Cu-ATSM)，通过PET来显示肿瘤内部乏氧区。然后，通过图像融合技术，将肿瘤乏氧区显示到调强治疗计划的模拟CT图像上，实现了根据肿瘤组织内部不同功能亚区给予不同剂量的功能影像介导的调强放射治疗。这一计划可以通过给予乏氧区更高的剂量来达到提高局部控制率的目的。尽管肿瘤组织在受到照射后，乏氧区域和乏氧程度会发生很大变化，使得其在临床上的应用受到一定的限制，但检验技术和经济发展到一定水平时，可以通过每次治疗前确定乏氧区域，通过新的调强放射治疗计划，每次照射保证给予乏氧区域合理的高剂量照射，从物理影像和功能影像两方面实现真正意义上的影像介导的调强放射治疗，必将实现放射治疗的两大目标――提高肿瘤的控制率和保护正常组织。【参考文献】

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