第十七章 合成抗菌药课件

11第十七章合成抗菌药第十七章合成抗菌药11第十七章合成抗菌药第一节合成抗菌药第二节抗结核药第三节合成抗真菌药本章主要内容：11第十七章合成抗菌药第一节合成抗菌药一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂二、喹诺酮类抗菌药三、恶唑烷酮类抗菌药11第十七章合成抗菌药一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂磺胺类药物(Sulfonamides)，又称为磺胺，是一类具有对-氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药物。其主要作用是通过抑制细菌繁殖达到抗菌的目的，而不是直接杀灭细菌。这类药物抗菌谱广，对多种球菌，如脑膜炎球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌及某些杆菌，如痢疾杆菌、大肠杆菌、变形杆菌等都有抑制作用。可用于治疗流行性脑炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、肠道及其它细菌性感染。11第十七章合成抗菌药1、磺胺类药物的发展一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂第一个时期：是在1945年以前，这个时期的研究工作主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影响的研究。11第十七章合成抗菌药1、磺胺类药物的发展一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂第一个时期：是在1945年以前，这个时期的研究工作主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影响的研究。在这一时期的药物有：通常用其钠盐，称磺胺醋酰钠11第十七章合成抗菌药半衰期为36小时1、磺胺类药物的发展一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂第二个时期：开始在20世纪50年代以后，研究的目的是改善磺胺类药物的溶解度，减轻对肾脏的损害和降低副作用。半衰期为37小时长效磺胺半衰期为36小时半衰期为40小时第二代中长效11第十七章合成抗菌药2.磺胺类药物的构效关系

1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。2）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO2等基团，否则无效。3）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。N，N-双取代化合物一般丧失活性。4）苯环若被其它芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。5）磺胺类药物的酸性离解常数(pKa)与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.5~7.0时，抑菌作用最强。11第十七章合成抗菌药3、抗菌增效剂抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。抗菌增效剂的类型有很多，作用机制也各不相同。磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成途径中的不同酶，在和磺胺药物一起合用时，对细菌的代谢途径产生双重阻断作用，从而使磺胺药物的抗菌作用增强数倍或数十倍，同时对细菌的耐药性也减少。11第十七章合成抗菌药在研究一系列2，4-二氨基嘧啶类化合物时，发现乙胺嘧啶能选择性地同疟原虫的二氢叶酸还原酶（DHFR）结合，阻断四氢叶酸的合成，从而干扰了疟原虫体内的生物合成，产生较好的预防疟疾作用。3、抗菌增效剂11第十七章合成抗菌药3、抗菌增效剂美替普林

甲氧苄啶溴莫普林四氧普林11第十七章合成抗菌药在研究乙胺嘧啶的构效关系时，合成了一系列乙胺嘧啶的类似物。其中一部分是将嘧啶环5位上的4-氯苯基置换成苄基衍生物，这些衍生物对细菌的二氢叶酸还原酶均表现出或强、或弱的抑制作用。当其5位为3，4，5-三甲氧基苄基取代时，得到甲氧苄啶（Trimethoprim，TMP），发现其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛抑制作用。3、抗菌增效剂美替普林（Metioprim）甲氧苄啶美替普林抗菌作用比甲氧苄啶强3~4倍，与磺胺嘧啶合用有增效作用，两者比例为1：1时增效最显著。11第十七章合成抗菌药溴莫普林为溴取代甲氧基的甲氧苄啶的衍生物，对二氢叶酸还原酶的抑制作用比甲氧苄啶强3倍。对许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抑制作用更强。在临床上用于治疗上呼吸道感染，严重慢性支气管炎等症，效果与许多抗生素相似或更强，为甲氧苄啶的更新换代品种。溴莫普林3、抗菌增效剂11第十七章合成抗菌药四氧普林的抗菌活性略低于甲氧苄啶，作用机制相类似。在欧洲广泛被作为抗菌增效剂使用，与磺胺嘧啶合用可增效并延缓微生物产生的耐药性。四氧普林3、抗菌增效剂11第十七章合成抗菌药4.磺胺类药物和抗菌增效剂的作用机制

抗菌增效剂磺胺类药物11第十七章合成抗菌药4.磺胺类药物和抗菌增效剂的作用机制

基本概念代谢拮抗：设计与生物体内基本代谢物的结构有某种相似程度的化合物，使之与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞生长。11第十七章合成抗菌药磺胺类药物的分子大小和电荷分布与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)极为相似，与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，生成无功能的伪二氢叶酸(eseudodihydrofolicacid)，从而抑制细菌的生长繁殖。4.磺胺类药物和抗菌增效剂的作用机制

11第十七章合成抗菌药本品抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约11小时，现多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，将磺胺甲噁唑和甲氧苄啶按5：1比例配伍，这种复方制剂被称为复方新诺明，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，应用范围也扩大，临床用于泌尿道和呼吸道感染外伤及软组织感染，伤寒，布氏杆菌病等。磺胺甲噁唑

磺胺类药物代表11第十七章合成抗菌药本品与磺胺类药物，如：磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用，可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。甚至有杀菌作用。而且可减少耐药菌株的产生。还可增强多种抗生素（如四环素、庆大霉素）的抗CH3ONa菌作用。甲氧苄啶（Trimethoprim）抗菌增效剂抗菌增效剂代表：11第十七章合成抗菌药第一节合成抗菌药二、喹诺酮类抗菌药喹诺酮类(quinolones)抗菌药物是一大类具有1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸结构的化合物。研究发现除喹啉酮以外的一些氮杂喹啉酮亦有抗菌活性，它们共同的基本结构是1，4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸，因此这一类药物也可称为吡酮酸类（PyridonecarboxylicAcids）药物。11第十七章合成抗菌药1.喹诺酮类药物的发展

按化学结构分类，喹诺酮类抗菌药可分为四类：萘啶酸类噌啉羧酸类吡啶并嘧啶羧酸喹啉羧酸类11第十七章合成抗菌药1.喹诺酮类药物的发展

从抗菌活性的角的，喹诺酮类药物可分为四代：第一代喹诺酮类药物

第一个喹诺酮抗菌药是在1960年偶然发现的，在合成氯喹衍生物的过程中，分离得到一个副产物，发现它具有抗菌活性对他进行结构修饰和改造，得到第一个具有中等抗革兰抗菌活性的萘啶酸，1963年作为治疗尿路感染药物上市。11第十七章合成抗菌药1.喹诺酮类药物的发展

11第十七章合成抗菌药1.喹诺酮类药物的发展

第一代喹诺酮类药物抗革兰阴性菌活性11第十七章合成抗菌药1.喹诺酮类药物的发展

第二代喹诺酮类药物在喹诺酮类药物的重要进展发生在1980年，在Kyorin公司的研究员将在吡哌酸中哌嗪与氟甲喹中6位氟组合得到诺氟沙星（Norfloxacin）。诺氟沙星是第一个氟喹诺酮类药物，6位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在1980年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。11第十七章合成抗菌药1.喹诺酮类药物的发展

11第十七章合成抗菌药在诺氟沙星的哌嗪环氮上增加一个甲基得到培氟沙星，它比诺氟沙星的半衰期长2倍。诺氟沙星的萘啶酮类似物依诺沙星与诺氟沙星具有相似的抗菌活性，但其生物利用度明显高于诺氟沙星。在诺氟沙星的分子中的哌嗪环引入甲基和在8位引入氟原子得到氟罗沙星和洛美沙星。诺氟沙星的结构修饰：第二代喹诺酮类药物：11第十七章合成抗菌药1.喹诺酮类药物的发展

将1位氮上的乙基用环丙基取代得到环丙沙星(Ciprofloxacin)，它改善了对革兰阳性菌和革兰阴性菌的MIC值，在1987年在美国作为可以用在除泌尿道以外包括呼吸道等各种组织感染的药物上市。11第十七章合成抗菌药

氧氟沙星是保留了第一代喹诺酮类药物氟甲喹中的三环结构，可广泛用于各种感染的第二个药物。1.喹诺酮类药物的发展

11第十七章合成抗菌药

卢氟沙星是将氧氟沙星中的氧被硫取代得到药物，尽管他的活性低于诺氟沙星，但是它的药代动理学性质有了很大的改善。

NM394是与其他喹诺酮药物2位结构不同的药物，它的抑菌活性与环丙沙星类似。1.喹诺酮类药物的发展

11第十七章合成抗菌药第三代和第四代喹诺酮类药物第三代：

具有更新颖更复杂的结构特征，这些药物明显增加了抗革兰阳性活性，特别是抗厌氧菌活性，一些药物的药代动力学特征也有明显改善。第二代11第十七章合成抗菌药第三代和第四代喹诺酮类药物：第四代喹诺酮类药物：11第十七章合成抗菌药2.喹诺酮类药物的作用机理

喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌DNA螺旋酶(DNAgyrase)干扰细菌DNA的合成，导致细胞的死亡，而起到抗菌作用。喹诺酮类抗菌药物以氢键和DNA螺旋酶-DNA复合物结合，形成DNA螺旋酶-DNA-药物三重复合物，使DNA螺旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋过程受阻，造成染色体复制和基因转录中断11第十七章合成抗菌药近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶IV。DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV两者都属于同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶IV也由四个亚基组成，即两个parC和两个parE。喹诺酮类抗菌药以DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂。2.喹诺酮类药物的靶点

11第十七章合成抗菌药3.喹诺酮类药物的构效关系

喹诺酮类药物对革兰氏阴性(G-)菌和革兰氏阳性(G+)菌，包括绿脓杆菌、厌氧菌和对抗生素耐药的耐药菌，淋球菌、衣原体、支原体等病原微生物均有作用，其作用的强弱取决于其化学结构。11第十七章合成抗菌药①吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。3位羧基被磺酸、乙酸、磷酸、异羟肟酸、磺酰胺、甲氧羰基等基团替代，或4-酮基用其它基团取代均导致抗菌活性消失。②B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环

(X=N,Y=CH)等。3.喹诺酮类药物的构效关系

11第十七章合成抗菌药③1位N上的取代基对抗菌活性贡献很大。烷基中以乙基或与乙基体积相似的氟乙基等取代时活性最强；脂环烃取代基中以环丙基取代为最佳，其抗菌活性大于N-乙基物；芳烃取代基中，以2,4-二氟苯基和4-羟基苯基为佳，对革兰氏阴性菌的作用增强；当1位与8位成环产生光学异构体时，以S-对映体活性为佳，氧氟沙星的S-对映体左氧氟沙星的抗菌活性为其R-异构体的两倍。④2位引入取代基，其活性减弱或消失；2位为氮原子时(如西诺沙星)，药代动力学性能有改善，但其体外活性低于相应的药物(如奥索利酸)。3.喹诺酮类药物的构效关系（续）11第十七章合成抗菌药⑤5位取代基中以氨基取代时活性最强，其他基团取代时，活性减少。5-氨基喹诺酮的体外抗菌活性远高于环丙沙星。在多氟喹诺酮中，5位氨基取代也使体外抗菌活性增强。5位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰4位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，凡向其母核共轭π键提供电子的取代基均使4位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。3.喹诺酮类药物的构效关系（续）11第十七章合成抗菌药⑥6位引入氟原子使药物与细菌DNA螺旋酶的结合力增大2~17倍。同时由于氟原子的亲脂性，药物对细菌细胞壁的穿透能力也增加了1~70倍。结果导致其抗菌活性戏剧性地增加约30倍。⑦7位取代可增强抗菌活性。以取代或无取代的哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基等五元、六元杂环取代为好。哌嗪基的4位被甲基取代可提高抗革兰氏阳性菌的活性。⑧喹啉酮酸中，8位取代基以F为好，其口服吸收良好，体内活性更强；若8

位取代基为甲基、甲氧基和乙基时，光毒性减少。若1位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。3.喹诺酮类药物的构效关系（续）11第十七章合成抗菌药3.喹诺酮类药物的构效关系（续）喹诺酮类药物结构和药物代谢之间也显示一定规律性：7位的取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加；将8位以氮取代时，使生物利用度提高；1位大的取代基存在可使分布体积增加。喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性化合物，其pKa在pH6到8之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性，辛醇／水在所有的pH范围内的分配系数在2.9～7.6。11第十七章合成抗菌药诺氟沙星及所有喹诺酮类药物的结构中，3，4位为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失。本品抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有作用。诺氟沙星（Norfloxacin）3.喹诺酮类代表药物11第十七章合成抗菌药

诺氟沙星在室温下相对稳定，但在光照可分解，得到7－哌嗪环开环产物。在酸性下回流可进行脱羧，得到3－