氨基的保护及脱保护策略

经典化学合成反响标准操作

氨基的保护及脱保护策略

编者：彭宪

药明康德新药开发化学合成部

目录

1.氨基的保护及脱保护概要2

2.烷氧线基类

2-1.苇氧埃基(Cbz)4

2-2.叔丁氧谈基(Boc)16

2-3.笏甲氧戮基(Fmoc)28

2.4.烯丙氧埃基(Alloc)34

2-5.三甲基硅乙氧埃基(Teoc)36

2-6.甲(或乙)氧谈基40

3.酰基类

3-1.邻苯二甲酰基(Pht)43

3-2.对甲苯磺酰基(Tos)49

3-3.三氟乙酰基(Tfa)53

4.烷基类

4-1.三苯甲基(Trt)57

4・2・2,4•二甲氧基苇基(Dmb)63

4-3.对甲氧基节基(PMB)65

4-4.苇基(Bn)70

1.氨基的保护及脱保护概要

选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反响物，反响条件及所设计的反响过

程中会涉及的所有官能团。首先，要对所有的反响官能团作出评估，确定哪些在所设定的

反响条件下是不稳定并需要加以保护的，并在充分考虑保护基的性质的根底上，选择能和

反响条件相匹配的氨基保护基。其次，当几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基

来保护不同的官能团是非常有效（如芳基可保护羟基为酸，保护竣酸为酯，保护氨基为氨

基甲酸酯）。要选择性去除保护基时，就只能采用不同种类的保护基（如一个Cbz保护的氨

基可氢解除去，但对另一个Boc保护的氨基则是稳定的）。此外，还要从电子和立体的因素

去考虑对保护的生成和去除速率的影响（如竣酸叔醇酯远比伯醇醋难以生成或除去）。最后，

如果难以找到适宜的保护基，要么适当调整反响路线使官能团不再需要保护或使原来在反

响中会起反响的保护基成为稳定的；要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如

硝基，亚胺等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。

在合成反响中，伯胺、仲氨、咪唾、毗咯、口引躲和其他芳香氮杂环中的氨基往往是需

要进行保护的。已经使用过的氨基保护基很多，但归纳起来，可以分为烷氧锻基、酰基和

烷基三大类。烷氧默基使用最多，因为N-烷氧皴基保护的氨基酸在接肽时不易发生消旋化。

伯胺、仲氨、咪理、毗咯、口引噪和其他芳香氮氢都可以选择适宜的保护基进行保护。下表

列举了几种代表性的常用的氨基保护基。

2.烷氧短基类保护基

烷氧玻基类保护基可用于氨基酸，以在肽合成中减少外消旋化的程度。外消旋化发生

在碱催化的N-保护的竣基活化的氨基酸的偶联反响中，也发生在易由N-酰基保护的氨基酸

形成的中间体恶唾酮中。

要使外消旋化程度减到最小，需使用非极性溶剂、最弱的碱、低的反响温度，并使用

烷氧翔基类保护的氨基酸是有效的。其中常用的有易通过酸性水解去保护的Boc基、由催

化氢解去保护的Cbz基、用碱经消除去保护的Fmoc基和易由钿催化异构化去保护的

Alloc基。

2」不氧瓶基(Cbz)

茉氧线基(Cbz)是1932年Bergmann发现的一个很老的氨基保护基，但一直到今天

还在应用。其优点在于：试剂的制备和保护基的导入都比拟容易；N-节氧艘基氨基酸和肽

易于结晶而且比拟稳定；节氧皴基氨基酸在活化时不易消旋；能用多种温和的方法选择性

地脱去。

节氧谈基的导入

节氧粉基的导入，一般都是用Cbz-CL游离氨基在用NaOH或NaHCOs控制的碱性

条件下可以很容易同Cbz-CI反响得到N-芳氧镖基氨基化合物。a,B-二胺可用该试剂在

pH=3.545稍有选择性地被保护，其选择性随碳链地增长而减弱，如H2N(CH2)nNH2,n=2

时71%被单保护；n=7时29%被单保护⑴。氨基酸酣同Cbz-Cl的反响则是在有机溶剂中进

行，并用碳酸氢盐或三乙胺来中和反响所产生的HC1。此外,Cbz-ONB(4-O2NC6H40coOBn)

等苦氧班基活化酯也可用来作为节氧锻基的导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护，但

苯胺由于亲核性缺乏，与该试剂不反响⑵。

1.G.J.Atwell,W.A.Denny.,Synthesis,1984,1032

2.D.R.Kelly,M.Gingell,Chern.Ind.(London),1991,888

Cbz-Cl很容易用苯甲醇同光气的反响来制备(见下式)，在低温下可以保存半年以上而

不发生显著的分解。

除Cbz-Leu为油状物外，绝大多数氨基酸的苇氧锻基衍生物都可以得到结晶。有的

苇氧玻基氨基酸能同它的钠盐按一定比例形成共晶，共晶产物的熔点较高，并难溶于有机

溶剂。例如，苯丙氨酸经节氧黑基化后再加酸析出Cbz-Phe时往往得到共晶产物(熔点

144℃),此共晶产物用乙酸乙酯和IMHC1一道震摇时可完全转化为Cbz-Phe而溶于乙酸

乙酯中。因此。除Cbz-Gly以外，一般都是采用酸化后用有机溶剂提取的方法来得到纯的

N-不氧班基氨基酸。

.1游离氨基酸的Cbz保护例如

Konda-Yamada,Yaeko;Okada,ChiharuetaL,Tetrahedrom;2002,58(39),7851-7865

Cbz-Cl(18.5pl,0.155mmol)indiethylether(0.2ml)wasdroppedtoasolutionof(R)-l(36.4

mg,0.129mmol)in10%aqueousNa2cO3(1.8ml)at0℃,andstirredfor5h.Thereaction

mixturewasacidifiedwith10%citricacid,extractedwithCHCh(10mlX3).Theorganiclayer

waswashedwithwater,driedoverNa2so4,evaporatedtogivelightyellowgels,whichwere

purifiedbypreparative1LC(CHCh/MeOH=3:1)toafford(K)-6(25.7mg,47.1%)asyellow

amorphoussolid.Rt=0.87(n-BuOH/AcOH/H2O=4:1:5);[a]o23=-27.27°(c=0.99,CHCh);

.2氨基酸酯的Cbz保护例如

M.Carrasco,R.J.Jones,S.Kamelctal.,Org.Syn.,70,29

A3-L,three-necked,Mortonflaskequippedwithanefficientmechanicalstirrer,thermometer,

andadroppingfunnelischargedwithL-methioninemethylesterhydrochloride1(117.6g,0.56

mol),potassiumbicarbonate(282.3g,2.82mol,5eq.),water(750rnL),andether(750mL),and

thesolutioniscooledto0℃.Benzylchloroformate(105g,88.6mL,0.62mol,1.1eq.)isadded

dropwiseover1hr,thecoolingbathisremoved,andthesolutionisstirredfor5hr.Glycine(8.5g,

0.11mol,0.2eq.)isadded(toscavengeexcesschloroformate)andthesolutionisstirredforan

additional18hr.Theorganiclayerisseparated,andtheaqueouslayerisextractedwithether(2x

200mL).Thecombinedorganiclayersarewashedwith0.01Mhydrochloricacid(2x500mL),

water(2x500mL),andsaturatedbrine(500mL),andthendried(NazSO)filtered,and

evaporatedonarotaryevaporator.TheresultingoilisfurtherdriedinaKugelrohroven(50℃,

0.1mm,12hr)toleaveproduct2asaclearoilthatsolidifiesuponcooling:165-166g(98-99%),

mp42-43℃.

.3氨基醇的Cbz保护例如(1)

Clariana,Jaume;Santiago,G.G.etalTetrahedron:Asymmetry,2000,11(22),4549-4558

Benzylchloroformate(0.95ml,6.7mmol)wasaddedviasyringeintoastirredmixtureof

aminoalcohol7(0.989g,5.1mmol)andsodiumcarbonate(0.683g,6.4mmol)inthesolvent

systemwater(10ml)-THF(3ml)maintainedat0℃.Themixturewasstirredatroom

temperaturefor18h(TLCmonitoring)andthenpartitionedbetweendichloromethaneandwater.

Theorganicphasewasdriedandevaporatedtoaffordawhitesolidwhichwaspassedthrougha

columnofsilicagelwithhexanes-ethylacetate(v:v2:1)toaffordthedesiredproduct(1.198g,

72%),mp125-127℃.

.4氨基醇的Cbz保护例如(2)

Inaba,Takashi;Yamada,YasukictalJ.Org.Chern.,2000,65(6),1623-1628

Toamixtureoftoluene(3.85L),water(3.85L),andK2CO3(470g,3.40mol)weresuccessively

addedla(770g,2.72mol)andCbzCl(488g,2.72mol)withvigorousstirringatatemperature

below25℃.Afterstirringatroomtemperaturefor3h,tricthylaminc(27.5g,270mmol)and

NaCl(578g)weresuccessivelyadded,andthemixturewasstirredforafurther3()min.The

organiclayerwasseparatedandconcentratedtogivethedesiredproductasoil,whichwasused

forthenextreactionwithoutpurification.Theanalyticalsamplewaspreparedbycolumn

uhroiiialography;

节氧谈基的脱去

芳氧短基的脱除主要有以下儿种方法：1).催化氢解；2).酸解裂解；3).Na/NH3(液)

复原。一般而言目前实验室常用简洁的方法就是催化氢解，但当分子中存在对催化氢解

敏感或钝化的基团时，我们就必须采用化学方法如酸解裂解或Na/NH3(液)复原等。

催化氢解如下式所示。催化氢解的供氢体可以是H2、环己二烯”⑵、|,4.环己二烯⑵、

甲酸铉⑶和甲酸*5等，以后四个为供氢体的反响又叫催化转氢反响，通常这比催化氢化反

响更迅速。

催化剂主要用5-10%的杷-碳、10-2()%的氢氧化杷-碳或钏-聚乙烯亚胺，杷-聚乙烯亚胺

/甲酸对于除去Cbz要比前两者要好⑺。当HBr/HOAc脱去Cbz保护基时，产物往往带又一

点颜色，而且分解产生的澳化羊会产生一些副反响并涯以除尽，而催化氢解多数能得到无

色得产物。由于硫能使催化剂中毒，因此，含有胱氨酸、半胱氨酸等含硫的肽等N-苦氧瓶

基氨基衍生物一般不用催化氢解法脱除。一般溶剂可以用甲醇，乙醇，乙酸乙酯，四氢吠

哺等，在醇类质子溶剂中反响速度要快的多。

1.G.Briefer,T.T.Nesftrick.,Chern.Rew.,1974,74,567

2.A.E.Jackson,R.A.Johnstone.,Synthesis.,1976,685;G.M.Anantharamaiah,K.M.

Sivanandaiah.,J.Chem.Soc.,PerkinTrans.J,1977,490

3.M.Makowski,B.Rzeszotarska,L.SmelkaetaL,LiebigsAnn.Chem.,1985,1457

4.D.R.Coleman,G.P.Royer.,J.Org.Chem.,1980.45,2268

5.B.Eiamin,G.M.Anantharamaiah,GP.Royeretal.,J.Org.Chem.,1979,44,3442

6.M,J.O.Antcunis,C.Been,F.BccuctaL,Bull.Soc.Chitn.Belg.,1987,96,775

7.D.R.Coleman,G.P.Royer.,J.Org.Chem.,1980,45,2268D.R.Coleman,G.P.Royer.,J.

Org.Chem.,1980,45,2268

如果在BOC2O存在下用Pd/C进行氢化，则释放出的胺直接转变成Boc衍生物川。而且

这类反响往往要比不加Boc:O来的快，其主要由于氢解出来的胺往往会与贵金属有一定的

络合，使催化剂的活性降低，和BOC2O反响为酰胺后则去除了这一效果。另外有时在氢解

时参加适当的酸促进反响也是一样的道理.，防止了生成的胺降低反响的活性。

1.M.Sakaitani,K.Hori,Y.Ohfune.,TetrahedronLett.,1988,29,2983

另外当分子中有卤原子(Cl,Br,I)存在时，一般直接用Pd/C会造成脱卤的发生，一般这

种情况下，使用PdCb为催化剂，以乙酸乙酯或二氯甲烷为溶剂可较好的防止脱卤的发生。

用MeOH/DMF为溶剂时，在Cbz-赖氨酸衍生物氨化的过程中会生成N-甲基化的赖氨

酸川。使用氨为溶剂时，Hz/Pd-C在-33℃下氢化，肽中的半胱氨酸或蛋氨酸单元不使催化

剂毒化，此外，氨还会阻止BnO酸的复原，所以对Cbz可得到一些选择性【"I。

1.D.R.Coleman,G.P.Royer.,J.Org.Chern.t1980,45,2268

2.J.P.Mazaleyrat,J.Xie,M.Wakselman.,TetrahedronLett.,1992,33,4301

3.N.L.Benoiton.,hit.J.Pept.PeteinRes.,1993,41,611

J5-10%的钿.碳催化氢解例如

C.Jaume;GG.Santiagoetal.,Tetrahedron:Asymmetry,2000.11(22),4349-4438

Asolutionof(R)-8(0.17()g,0.52mmol)inabsolutemethanol(3ml)washydrogenatedinthe

presenceof15%Pd/C(0.026g)atroomtemperaturefor12h.Themixturewasfiltered(Cclite)andwashed

withmethanol.Then,perchloricacid(0.050ml,().83mmol)wasaddedandthemixturewas

stirredfor5min.Thesolventwasevaporatedtoafford(R)-7HC1(Xmp233-235℃;

[a]D23=-15.6(c=0.68,methanol).

.25-10%的钳-碳催化氢解例如

B.Picrfranccsco;C.silviaetal.,Tetrahedivn,1999,55(10),3025

AsolutionofN-Cbzarylglycinol(17)(1.02mmol)inMeOH(1()mL)wasstirredfor15minin

thepresenceofanexcessofPd(OH)2/Cunderadihydrogenatmosphere.Thesolutionwasthen

filteredonaCelitepadandthesolventremovedinvaccuo.Purificationofthecrudeaffordedthe

desiredfree2-arylglycinols(S)-21in87%yield,whitesolid;[a]D20=+47.0(c=0.78,CHCh)；mp

94-96℃(AcOEt)o

.3Pd/C甲酸钱催化氢解例如

Alargov,D.K;Naydenova,Z:Monatsh.Chern.,1997,128(6-7).725-732

576.6mgofcompound1(1mmol)wasdissolvedin2()mlofmethanol.Then150mgof

ammoniumformate(3mmol)and75mgof10%Pd-Cwasaddedandthereactionmixturewas

stiiredatroomtemperature10minandthenheatedtorefluxfor45min.Themixturewasfiltered

throughceliteandthefillratewasevaporatetodrynesstogive430mgofcompound2(98%).

Thiscompoundwasusedwithoutfurtherpurificationinthesubsequentstep.

.4Pd/C甲酸催化氢解例如

Fyles,T.M.;Zeng,B.;J.Org.Chern.,1998,63(23),8337-8345

Compound1(0.6g,0.8mmol)wasdissolvedin1:1formicacid/melhanol(60mL)andaddedto

around-bottomflask(100mL)containing1equivofpalladiumcatalyst(10%Pd/C,1.0g,0.9

mmol).Themixturewascontinuouslystirredunderrefluxtemperaturefor24h.Thecatalystwas

rcinovudbyfillralioiiandwashedwithanadditional10111Lufiiielhaiiol.Theuombiiiudsolvents

wereremovedbyevaporationunderreducedpressuretogiveCompound2(0.34g,81%,awhite

solid,mp96-98℃).Thiscompoundwasusedwithoutfurtherpurificationinthesubsecuentstep.

.5Pd/C催化氢解脱Cbz上Boc例如

W02004092166

10%Pd-Cwasaddedetoasolutionofcompound1(596mg,1.77mmol)and(Boc)iO(773mg,

3.54mmol)inetnylacetate(30ml).Thereationvesselwasevacuatedandback-filledwith

nitrogen(threetimes),thenback-filledwithhydrogen(1atm).After2h,themixturewasfiltered

andconcentrated.Purificationbysilicagelchromatography(30%ethylacetate/hexanes-50%

ethylacetate/hexanes)gavecompound2(289mg,54%).

.6PdCL催化氢解脱除带卤原子分子上的Cbz例如

US20030144297

Toasolutionocompound1(900mg)inmethylenechloride(16.5ml)wasaddedePdCb(3()mg)

andtriethylamine(0.229ml).Triethylsilanewasadded(2x0.395ml)over2h.Thereaction

mixturestirred1hand2mloftrifluoroaceticacidwasadded.After30minthereactionwas

basifiedwith2NNaOH,extractedwithmethylenechloride,driedoverMgSO4,filteredand

concentrated.Chromatographywasrunonabiotage40Scolumnwith3-5%MeOH/CH2cbwith

0.5%NH4OHtoprovidecompound2asaoil(501mg,74%).

.7Pd黑催化氢解，用氨为溶剂，半胱氨酸的Cbz脱除例如

ArthurM.Felix,ManuelH.Jimcnzctal.,Org.Sym,59,159

Adry1-Lthree-necked,round-bottomedflaskisequippedwithadryicerefluxcondenser,a

gas-inlettube,andamagneticstirringbarasillustratedinthefigure.Thereactionvesselis

immersedinanacetone-dryicebath,andatotalof300mLofammoniaispassedthrougha

dryingtowercontainingpotassiumhydroxidepelletsandcollectedintheflask.Thebathis

removedtopermitthereactiontoproceedattheboilingpointofammonia(-33AC),andagentle

streamofdrynitrogenisbubbledintotheflask.Asolutionof0.708g(0.80250mole)of

A-bcnzyloxycarbonyl-L-mcthionincin10ml.ofMN-dimcthylacctamidc1.02g(1.40ml.,0.0101

mole)oftriethylamineand1.25goffreshlypreparedpalladiumblackareadded.Th?nitrogen

streamisdiscontinuedandreplacedbyastreamofhydrogenthathasbeenpassedthrougha

concentratedsulfuricacidscrubber.Themixtureisstirredunderrefluxfor5.5hourstoeffect

hydrogenolysis.Thehydrogenstreamisdiscontinued,aflowofnitrogenisresumed,andthedry

iceisremovedfruintherefluxuonduiiser,pcriiiillingrapidcviipuralionofaiimioiiia.Theflaskis

attachedtoarotaryevaporator,andthemixtureisevaporatedtodrynessunderreducedpressure.

Theresidueisdissolvedinwaterandfilteredthroughasinteredfunnelofmediumporosityto

removethecatalyst.Thefiltrateisevaporatedtodryness,andtheresidue(354mg,95%)is

crystallizedfromwater-ethanoLThewhitecrystallineproduct,afterdryingunderreduced

pressureat25°,weighs272-305mg.(73-82%),m.p.280-282°(dec.),[a]25D+23.1°(c=I,

aqueous5Nhydrochloricacid).

酸解脱除氨基甲酸节酯在强酸性条件下容易去俣护。HBr/HOAc是酸解脱除节氧锻

基的最常用的试剂⑴。脱除反响主要按下式进行⑵。反响需要消耗2分子的HBr,Cbz的脱

除速度随HBr浓度的增大而增大，因此实际上都是采用高浓度的过量HBr/HOAc溶液

(1.2M-3.3M)以保证反响的完全。

1.D.Ben-Ishai,A.Berger.,J.Org.Chem.,1952,17,1564;R.A.Boissonnas,J.Biodinger,A.D.

Welcher.,J.Am.Chern.Soc.,1952,74,5309

2.R.A.Boissonnas,J.Blodingcr,A.D.Wclchcr.,J.Am.Chern.Soc.t1952,74,5309;J.

Meienhofer,E.Schnabel.,Z.Naturforsch.,1965,20b,661

含有丝氨酸⑴和苏氨酸⑶的肽或其它含羟基的氨基衍生物用HBr/HOAc脱除Cbz时会

发生羟基的O-乙酰化反响。虽然O-乙酰基能用碱皂化或氨解脱去，但为了防止这个副反响，

可以改用HBr/二氧六环或HBr/三氟乙酸来代替HBr/HOAc⑶。由于HBr在三氟乙酸中的溶

解度较小，因此不能预先制成HBr/三氟乙酸溶液，而只能将保护的肽或氨基衍生物溶于无

水三氟乙酸中，先于0℃下通入枯燥的HBr,待Cbz大局部脱除后，再室温通短时间以求

完全脱除变化基。Cbz被HBr分解产生的澳化苇能同肽中的某种氨基酸反响，也是需要加

以注意的。如，甲硫氨酸的硫原子能同溪化节反响生成S-羊基甲硫氨酸⑷，防止的方法是

参加硫酸(CH3SC2H5)为捕捉剂⑸。色氨酸被HBr/HOAc分解产生有色物质，防止的方法

是参加亚磷酸二乙酯。硝基精氨酸会发生硝基的局部脱落，改用液体HBr于.67℃处理可以

防止。

1.G.D.Fasman,E.R.Blout.,J.Am.Chem.Soc.,1960,82,2262

2.S.Fujiwara,S.Moerinaga,K.Narita.,Bull.Chem.Soc.Japan.,1962,35,438

3.J.Mcienhofer,E.Schnabel.,Z.Naturforsch.,1965,20b,661;黄惟德等，生物化学与生物物

理学报,1961,98

4.N.F.Albertson,F.C.Mckay.,J.Am.Chem.Soc.,1953.73,5323

5.S.Guttmann,R.A.Boissonnas,Helv.Chim.Acta.,1959,42,1257

用液体HF在0℃处理10-30分钟即可将Cbz完全脱去⑴。FSO3H⑵、CH3so3H2力、

CF3so3H⑶4】和C6H5SCH3-TFA⑸也是较好的试剂。Me；SiI在氯仿、乙月青中能于几分钟内选

择性脱去Cbz和Boc保护基⑹。对于BBr3/CH202而言，较大分子的肽的Cbz衍生物可在

TFA中去除，因为肽在酸中的溶解度比在CH2CI2中大⑺。从肽中脱去Cbz,可在TFA中添

to0.5M4-(甲硫基)苯酚网或使用HF/MezS/对甲苯酚网(25:65:10,v/v)来抑制Bn+对芳香

氨基酸的加成。

1.S.Sakakibaraetal.,Bull.Chetn.Soc.Japan.,1967,40,2164;S.Matsuura,C.H.Niu,J.S.

Cohen.,J.Chein.Soc.Chern.Conumm.,1976,451

2.H.Yajima,H.Ogawa,H.Sakurai.,./.Chem.Soc.Chem.Commun.,1977,909

3.H.Yajimaetal.,J.Chem.Soc.Chem.Commun.,1974,107

4.H.Yajimaetal.,Chem.Pharm.Bull.,1975,23,1164

5.Y.Kiso,K.Ukawa,T.Akita.,J.Chem.Soc.Chern.Conimun.,1980,101

6.R.S.Lott,V.S.Chauham,C.H.Stammer.,J.Chem.Soc.Chem.Conumm.,1979,495

7.J.Plcss,W.Bauer.,AngewChern.,Int.Ed.Engl.,1973,72,147;A.M.Felix.,J.Org.Chern.,

1974,59,1427

8.M.Bodanszky,A.Bodanszky.,Int.J.Pept.ProteinRes.,1984,23,287

9.J.P.Tam,W.F.Heath,R.B.Merrifield.,J.Am.Chem.Soc.,1983,105,6442

此外，已经报道过的还有以下的一些不常用的方法。如HC1/CHCI3⑴、HCl/HOAc⑵、

HBi7s02⑶、液体HBr叫TosOH⑸、HI/HOAc⑹、碘化磷⑺、EnSiH⑻、沸腾的TFAI9k8MHC1

的乙醇液或6MHC1回流1小时1⑼或浓盐酸于25-75℃加热处理K1.5小时⑴］等。

1.G.D.Fasman,M.Idclson,E.R.Blout.,J.Am.Chem.Soc.,1961,83,709

2.R.B.Merrifield.,J.Am.Chem.Soc.,1963,85,2149

3.M.Idelson,E.R.Blout.,J.Am.Chem.Soc.,1958,80,4631

4.M.Brenner,H.C.Curtius.,Helv.Chim.Acta.,1963,46,2126

5.E.Taschner,B.Liberek,Abstr.Int.Cong.Biochemistry,Vienna1958

6.E.Waldschmidt-Leitz,K.Kuhn.,Chem.Be):,1951,84,381

7.E.Brand,B.F.Erlanger,H.Sachs.,J.Am.Chein.Soc.,1952,74,1849

8.Birkoferetal.,Angew.Chem.,Int.Ed.,1965,4,417

9.F.Weygand,W.Steglich.,Z.Naturforsch.,1959,14b,472

10.A.E.Barkdoll,W.F.Ross.,J.Am.Chem.Soc.,1944,66,567;G.Chelucci,M.Falorni,G.

Giacomelli.,Synthesis.,1990,1121

11.J.While.,J.Biol.Chem.,1934,106y141

.8HBr-AcOH脱除Cbz例如

B.Anna;P.Gerald.,Heterocycles,2002,58,521

AsolutionoftheamineCbzcompund(208mg,0.44mmol)in33%hydrobromicacidinacetic

acid(1mL)andglacialaceticacid(0.6mL)wasstirredatrtfor3hunderanatmosphereof

nitrogen.Thevolatileswereremovedinvacuotoleavethefreeaminehydrobromide(168mg,

91%)asabrown,highlyhygroscopicpowder;[a]n=-18.(尸(c=0.4.EtOH):

.9TMSI脱除Cbz例如1

US20040204397

MeaSil(0.73ml,0.73mmol)wasaddedtoasolulonofcompound1(146mg,0.33mmol)in

acetonitrile(10ml)atroomtemperature,andtheresultingmixturewasstirredatroom

temperaturefor2h.Et?N(0.12ml)wasaddedandthemixturewasstirredatroomtemperature

for15min.Thesolventswereremovedinvacuo,andtheresiduewasextractedwithethylacetate.

Thecombinedorganicswerewashedwithsodiumbicarbonateandbrine,driedoversodium

sulfateandfiltered.Solventsv/ereremovedandtheresiduewasuseddirectlyinthenextstep.

US20050203078

2.1g(4.45mmol)ofcompound1in30mlofCH2CI2werecombinedwith1.9ml(13.4mmol)

MeaSilandstirredfor16hatroomtemperature.Then20mlofMeOHwereaddede,themixture

wasstirredforafurther30minatroomtemperatureandthereactionmixturewasevaporated

downcompletely.Theresiduewaspurifiedbychromatographyonsilicagel(eludinggradient:

CH2C12/(MeOH/conc.Ammonia95:5)=70/3()-60/40)toyieldcompound2(690mg,56%).

2.2叔丁氧痍基(Boc)

除Cbz保护基外，叔丁氧城基(Boc)也是目前多肽合成中广为采用的氨基保护基，

特别是在固相合成中，氨基的保护用Boc而多不用Cbz。Boc具有以下的于的优点：Boc-

氨基酸除个别外都能得到结晶；易于酸解除去，但有具有一定的稳定性，Boc-氨基酸能较

长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔丁基阳离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副

反响；对碱水解•、肿解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对酸要敏感

得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化氢解脱去Cbz,Boc保持不变，或用酸解脱

去Boc而Cbz不受影响，因而两者能很好地搭配。

叔丁氧叛基的导入

游离氨基在用NaOH或NaHCOs控制的碱性条件下用二氧六环和水的混合溶剂中很

容易同Boc?。反响得到N-叔丁氧皴基氨基化合物⑴。这是引入Boc常用方法之一，它的优

点是其副产物无多大干扰并容易除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc

酸酎直接反响即可，无须其他的碱，其处理也方便。

对水较为敏感的氨基衍生物，采用BoczO/TEA/MeOHorDMF在40-50℃下进行较好，

因为这些无水条件下用于保护0普标记的氨基酸而不会由于与水交换使0广丧失⑵。有空间

位阻的氨基酸而言，用BocQ/Mc4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。

1.D.S.Tarbell,Y.YamamotoetaL,Proc.Natl.Acad.Sei.,USA,1972,69,73()

2.E.Ponnusamy,U.Fotadaretal.,Synthesis.,1986,48

芳香胺由于其亲核性较弱，一般反响需要参加催化剂，另外对于伯胺，通过DMAP的

便用可以上两个Boc.

对于有酚羟基存在的胺，酚羟基上接Boc的速度也是相当快的，因而一般没太大的选

择性。对于有醇羟基存在的，假设用DMAP做催化剂，时间长了以后醇羟基也能上Boc,

因此反响尽量不要过夜。

由于氟酸酯的生成，有位阻的胺往往会与Boc?。生成胭"L这个问题可通过该胺NaH

或NaHMDS反响，然后再与Boc?。反响来加以防止⑵。

I.H.J.knolker,T.Braxmeieretal.,Angew.Chern.11nt.Ed.Engl.,1995,34,2497;H.J.knolker,

T.Braxmeieretal.,Synlet：.,1996,502;Kessier,A.;Coleman,C.M.,etalJ.Org.Chern.,2004,69(23),

7836-7846

2.T.A.Kelly,D.W.McNeil.,TetrahedronLett..1994,35,9003

有时在反响中有可能多加了Boc酸醉，当分子中无游离酸碱时很难出去，假设一定要

除去，一般在体系中参加一些N,N-二甲基乙二胺或N,N-二甲基丙二胺，而后将.上了Bou

的N,N-二甲基乙二胺或N,N-二甲基丙二胺用稀酸除去。

由于Boc对酸敏感，因此在合成过程中用到酸洗或酸溶解等操作时，为了保险起见，

尽量不用盐酸而用10%柠檬酸(0.5M)或在低温条件进行。

.1氨基酸Boc保护例如

OskarKeller,WalterE.Keller,GertvanLookctal.,Org.Syn.,63,160

A4-L,four-necked,round-bottomedflask,equippedwithanefficientstirrer,adroppingfunnel,

refluxcondenser,andthermometerischargedwithasolutionof44g(1.1mol)ofsodium

hydroxidein1.1Lofwater.Stirringisinitiatedand165.2g(1mol)ofL-phenylalanineisadded

atambienttemperature,andthendilutedwith750mLof"/-butylalcohol.Tothewell-stirred,

clearsolutionisaddeddropwisewithin1hr,223g(1mol)ofdi-re/7-butyldicarbonate.Awhite

precipitateappearsduringadditionofthedi-超片-butyldicarbonate.Afterashortinductionperiod,

thetemperaturerisestoabout30-35℃.Thereactionisbroughttocompletionbyfurtherstirring

overnightatroomtemperature.Atthistime,theclearsolutionwillhavereachedapHof7.5-8.5.

Thereactionmixtureisextractedtwotimeswith250mLofpentane,andtheorganicphaseis

extractedthreetimeswith100mLofsaturatedaqueoussodiumbicarbonatesolution.The

combinedaqueouslayersareacidifiedtopH1-1.5bycarefuladditionofasolutionof224g

(1.65mol)ofpotassiumhydrogensulfatein1.5Lofwater.Theacidificationisaccompaniedby

copiousevolutionofcarbondioxide.Theturbidreactionmixtureisthenextractedwithfour

400-mLportionsofethylether.Thecombinedorganiclayersarewashedtwotimeswith20()mL

ofwater,driedoveranhydroussodiumsulfateormagnesiumsulfate,andfiltered.Thesolventis

removedunderreducedpressureusingarotaryevaporatoratabathtemperaturenotexceeding

30℃.Theyellowishoilthatremainsistreatedwith150mLofhexaneandallowedtostand

overnight.Within1daythefollowingportionsofhexaneareaddedwithstirringtothepartially

crystallizedproduct:2x50mL,4x100mL,and1x200mL.Thesolutionisplacedina

refrigeratorovernight;thewhiteprecipitateiscollectedonaBuchnerfunnelandwashedwith

coldpentane.Thesolidisdriedunderreducedpressureatambienttemperaturetoconstantweight

togiveafirstcrop.Themotherliquorisevaporatedtodrynessleavingayellowishoil,whichis

treatedinthesamemannerasdescribedabove,givingasecondcrop.Thetotalyieldofpure

whiteN-rer/-butoxycarbonyl-L-phenylalanineis207-230g(78-87%),mp86-88℃,[«]D20+

25.5n(ethanolc1.0).

.2氨基酸酯Boc保护例如

AlessandroDondoni,DanielaPerrone.,Org.Syn.,77,64

A500-mL,three-necked,round-bottomedflask,isequippedwithamagneticstirringbar,

thermometer,refluxcondenserprotectedfrommoisturebyacalciumchloride-filleddryingtube,

andapressure-equalizingdroppingfunnelthatisconnectedtoanitrogenflowlineandischarged

withasolutionof97%di-tert-butyldicarbonate(14.3g,63.6mmol)intetrahydrofuran(100mL),

Methylserinatehydrochloride(10.0g,64.3mmol)isplacedintheflaskandsuspendedin

tetrahydrofuran(200mL)and99%tricthylaminc(14.0g,138mmol).Theresultingwhite

suspensioniscooledwithanice-waterbathandthesolutionofdi-tert-butyldicarbonateisadded

dropwiseoveraperiodof1hr.After1()minofadditionalstirring,theice-waterbathisremoved

andthesuspensionisstirredovernight(14hr)atroomtemperature,thenwarmedat50℃fora

further3hr.Thesolventisremovedunderreducedpressureandtheresidueispartitioned

betweendiethylether(200mL)andsaturatedaqueousbicarbonatesolution(250mL).The

aqueousphaseisextractedwiththree150-mLportionsofdiethylether.Thecombinedorganic

phasesaredriedwithanhydroussodiumsulfateandconcentratedunderreducedpressuretogive

13.4-14.0g(95-99%crudeyield)ofN-Boc-L-serinemethylesterasacolorlessoilthatisused

withoutfurtherpurification.[G]D2317.0°(MeOH,<?4.41).

.3Boc酸酎在甲醇中与胺直装反响

BOC2O(262g,1.2mol)inMeOH(250ml)wasaddedtoasolutonofcompound1(157.2g,1.0

mol)inMeOH(350ml)at10℃,andtheresultingmixturewasstirredatroomtemperaturefor2

h.N1,N1-dimethylethane-1,2-diamine(26g,0.3mol)wasaddedandthemixturewasstirredat

roomtemperaturefor15min.Thesolventwasremovedinvacuo,andtheresiduewasdissolved

withethylacetate(750ml).Thecombinedorganicswerewashedwith1NHC1(2x250ml)and

brine(2x250ml),driedoversodiumsulfateandfiltered.Thesolventwasremovedtogive

compound2(250g,96%),whichwasuseddirectlyinthenextstep.

.4芳胺的单Boc保护例如

Luo,Qun-Li;Liu,Zhi-Yingetal.,J.Med.Chern.,2003,46(13),2631-2640

3-Aminopyridine-2-carboxylicacid(5.02g,36mmol)wassuspendedin60mLofdryDMF,and

Et?N(15.2mL,108mmol)wasaddeddropwiseatroomtemperature.Totheresultingbrown

solutionwasaddedBoc2O(11.80g,54mmol).Afterbeingstirredfor10min,themixturewas

healedal40-50f,Coveniighl.Theleaulionmixturewaspouredintowalerandwasihcncxliacted

withEtOAc(2X5()mL).TheaqueousphasewasacidifiedtopH4-5with2MaqueousHC1and

thenextractedwithCH2CI2(3X5()mL).Thecombinedorganicphaseswerethenprocessedin

theusualwayandchromatographed(13:1CHCh/MeOH)toyieldthedesiredproduct(4.2g,

49%).

・5芳胺的双Boc保护例如

Macleod,Calim;Mckieman,GordonJetal.,./.Org.Chern.,2003,68(2),387-401

AsolutionofNaHMDS(22.0mL,22.0mmol,1MinTHF)wasaddedtoasolutionoftheamine

(2.11g,10.0mmol)and(Boc)2O(5.46g,25.0mmol)inTHF(50mL)at0℃undernitrogen.

ThereactionwasallowedtowarmtortandstiiTedfor16h.Afterthistime,thereactionwas

pouredintowater,extractedintoCH2CI2(2X25mL),washedwithwater(2X25mL),dried

overNa2SO4,andconcentratedtoyieldawhite-yellowsolid.Rec^stalizationfrompetroleum

ether(40-60℃)gavetheimideasneedles(3.21g,7.8()mmol,78%)./?/'(hexane/CH2CI21:9,

S1O2):0.1().Mp:106-109℃.

.6酰胺的Boc保护例如

LarsG.J.Hammarstrom,YanwenFuetal.,Org.Syn.,81,213

A2000-mL,three-necked,round-bottomedflaskequippedwithanargoninletadapter,glass

stopper,andanoverheadmechanicalstirrerischargedwithasuspensionofthehydantoin1(26.0

g.154mmol)in1()00mLof1,2-dimethoxyethane.Triethylamine(15.7g,154mmol)isaddedin

oneportion,andtheresultingwhitesuspensionisstirredfor3()min.Di-tert-butyldicarbonate

(168.0g,770mmol)isthenaddedbypipette,followedby4-dimethyIaminopyridine(DMAP)

(0.2g,1.5mmol).Sixadditional0.2g-portionsofDMAPareaddedat12hrintervalsduringthe

courseofthereaction.Thereactionmixtureisstiiredvigorouslyforatotalof72hr,andthe

resultinglightyellowsolidisthencollectedinaBiichnerfunnelusingsuctionfiltration.The

filtrateisconcentratedtoavolumeof60mLbyrotaryevaporation,andtheresultingsolutionis

cooledto15℃.Theprecipitatewhichappearsiscollectedusings