抗生素和激素课件

抗生素和糖皮质激素在儿童喘息性疾病中的应用上海交通大学附属第六人民医院上海市第六人民医院张建华抗生素和激素儿童喘息性疾病治疗中

抗生素、激素使用现状

1、合理使用抗生素

理论易讲

执行困难

“讲”与“做”相差甚远，适应征“过松”2、合理使用糖皮质激素

一线用药

接受困难

实际难以规范，“不足”与“过度”并存抗生素和激素√儿童喘息性疾病中抗生素的使用儿童喘息性疾病中糖皮质激素的使用抗生素和激素一、抗生素使用现状抗生素使用是儿童喘息性疾病中普遍存在的现象

1、认识、诊断？

“喘息”≈“呼吸道感染、炎症”≈“消炎”2、“不得已”行为？

求“太平、保险”，免“投诉、纠纷”3、经济利益驱动？4、抗生素获取方便?抗生素和激素婴幼儿、儿童哮喘治疗现状98％

97.2%23.1%38.9%81.5%79.6%曹玲，陈育智，马煜，等.临床儿科杂志，2003，21(11）:704-706抗生素支气管

舒张剂全身

激素抗过敏

治疗中药免疫

调节剂吸入

激素脱敏

治疗抗生素和激素二、不合理使用抗生素的危害1、危害—已有共识，是否认识？接受？

增加：药物不良反应的发生率

阻碍：病原微生物及其敏感性的鉴定

增加：社区获得性耐药菌感染的危险性

促进：耐药菌株的发生

导致：临床治疗的失败

浪费：卫生、医疗资源

抗生素和激素婴幼儿期不合理使用抗生素，增加儿童哮喘发病率？WickensK,etal.(NewZealand)Antibioticuseinearlychildhoodandthedevelopmentofasthma.ClinExpAllergy.1999,29(6):766-771.

Antibioticuseininfancymaybeassociatedwithanincreasedriskofdevelopingasthma.Furtherstudyisrequiredtodeterminethereasonsforthisassociation.WjstM,etal.

(Germany)Earlyantibiotictreatmentandlaterasthma.EurJ

MedRes,2001,6(6):263-671.

Themostlikelypossibleexplanationisreversecausationindicatingthatfrequentupperrespiratoryinfections,anearlysymptomofasthma,aretreatedwithantibiotics.Antibiotictherapycouldalsobeaproxyofanothercloselyassociatedgeneticorenvironmentalfactor.Thehighdoseeffect,thetimedependencyoftheadministrationandtheeffectbynon-pulmonaryindicationsraisesthepossibilitythatearlyantibiotictreatmentcoulditselfberelatedtolaterasthma.抗生素和激素CeledónJC,etal.(USA)Lackofassociationbetweenantibioticuseinthefirstyearoflifeandasthma,allergicrhinitis,oreczemaatage5years.AmJRespirCritCareMed.2002,166(1):72-75.

Ourfindingsdonotsupportthehypothesisthatantibioticuseinearlylifeisassociatedwiththesubsequentdevelopmentofasthmaandatopyinchildhood.CeledónJC,etal.(USA)Antibioticuseinthefirstyearoflifeandasthmainearlychildhood.ClinExpAllergy.2004,34(7):1011-1016.

Ourfindingsdonotsupportthehypothesisthatantibioticuseinearlylifeisassociatedwiththesubsequentdevelopmentofasthmainchildhoodbutrathersuggestthatfrequentantibioticuseinearlylifeismorecommonamongasthmaticchildren.抗生素和激素MarraF,etal.

(Metaanalysis,from1966to2006,Canada)Doesantibioticexposureduringinfancyleadtodevelopmentofasthma?:asystematicreviewandmetaanalysis.Chest,2006,129(3):610-618.

Exposuretoatleastonecourseofantibioticsinthefirstyearoflifeappearstobeariskfactorforthedevelopmentofchildhoodasthma.Becauseofthelimitationsofthestudiesconductedtodate,additionallarge-scale,prospectivestudiesareneededtoconfirmthispotentialassociation.KummelingI,etal.(Netherlands)Earlylifeexposuretoantibioticsandthesubsequentdevelopmentofeczema,wheeze,andallergicsensitizationinthefirst2yearsoflife:theKOALABirthCohortStudy.Pediatrics,2007,119(1):e225-231.

Wedemonstratedthatearlyantibioticuseprecededthemanifestationofwheezebutnoteczemaorallergicsensitizationduringthefirst2yearsoflife.Differentbiologicalmechanismsmayunderlietheetiologyofwheezecomparedwitheczemaorsensitization.Antibioticexposurethroughbreastfeedingenhancedtheriskforrecurrentwheeze,butthisneedsfurtherconfirmation.抗生素和激素KozyrskyjAL,etal.(Canada)Increasedriskofchildhoodasthmafromantibioticuseinearlylife.Chest,2007,131(6):1753-1759.

Antibioticuseinearlylifewasassociatedwiththedevelopmentofchildhoodasthma,ariskthatmaybereducedbyavoidingtheuseofBScephalosporins.VerhulstST,etal.(Belgium)ALongitudinalAnalysisontheAssociationBetweenAntibioticUse,IntestinalMicroflora,andWheezingDuringtheFirstYearofLife.JournalofAsthma,2008,45(9):828-832.

Thisstudydemonstratedanassociationbetweenantibiotics,anerobicbacteria,andwheezing

duringthefirstyearoflife.Theeffectofantibioticswasprobablyduetoreversecausation.SinceClostridiumwasprotectiveofwheezing,otheranerobicbacteriaareprobablyresponsiblefortheincreasedriskofwheezing,whichremainstobedemonstrated.抗生素和激素KuselMM,etal.(Australia)Antibioticuseinthefirstyearoflifeandriskofatopicdiseaseinearlychildhood.ClinExpAllergy.2008,38(12):1921-1928.

Althoughthiswasamallstudy,systematicandcarefulmonitoringofARI,antibioticuse,andasthmaandatopicdiseasesdidnotindicatethatreceiptofantibioticsearlyinlifeledtosubsequentasthmaoratopyat5years.WickensK,etal.(NewZealand)Theassociationofearlylifeexposuretoantibioticsandthedevelopmentofasthma,eczemaandatopyinabirthcohort:confoundingorcausality?

ClinExpAllergy.2008,38(8):1318-1324.

Ourfindingssuggestthattheeffectofantibioticsonrespiratorydiseasemaybeduetoconfoundingbychestinfectionsatanearlyagewhenasthmamayindistinguishablefrominfection.抗生素和激素AlmB,etal.(Sweden)Neonatalantibiotictreatmentisariskfactorforearlywheezing.Pediatrics.2008,121(4):697-702.

Treatmentwithantibioticsintheneonatalperiodwasanindependentriskfactorforwheezingthatwastreatedwithinhaledcorticosteroidsat12monthsofage.

Theseresultsindirectlysupportthehypothesisthatanalterationintheintestinalfloracanincreasetheriskofsubsequentwheezing.MarraF,etal.(Canada,from1997to2003,N=251817).Antibioticuseinchildrenisassociatedwithincreasedriskofasthma.

Pediatrics.2009,123(3):1003-10.

Thisstudyprovidesevidencethattheuseofantibioticsinthefirstyearoflifeisassociatedwith

asmallriskofdevelopingasthma,andthisriskincreaseswiththenumberofcoursesofantibioticsprescribed.抗生素和激素2、婴幼儿期抗生素使用，可增加儿童哮喘发病率

Theresearchersstudiedabirthcohortof13,116childrenbornin1995inManitoba,usingtheprovince'shealthcareandprescriptiondatabases.

Thosewhowerediagnosedwithasthmawithinthefirstyearoflifewereexcluded.

Sixpercenthadasthmaatage7.

Sixty-fivepercentofchildrenhadreceivedatleastoneantibioticprescriptionintheirfirstyearoflife:3%hadreceivednarrow-spectrumantibioticsonly,52%hadreceivedbroad-spectrumantibioticsonly,and10%ofchildrenhadreceivedboth.

Theantibioticindicationwasotitismediafor40%ofthechildren,upperrespiratorytractinfectionfor28%,andlowerrespiratorytractinfectionfor19%.Only7%hadreceivedantibioticsfornon-respiratorytractinfections.KozyrskyjAL,etal.Chest,2007,131(6):1753-1759抗生素和激素

Asthmawassignificantlymorelikelyatage7inchildrenwhohadreceivedantibioticsinthefirstyearoflifefornon-respiratorytractinfectionsthaninthosewhohadnotreceivedantibioticsatall(OR1.86,95%CI1.02to3.37).

Thelikelihoodofdevelopingasthmaincreasedinadose-dependentmannerandwassignificantforeverynumberofantibioticcourses(OR1.21foroneortwo,1.30forthreeorfour,and1.46formorethanfour).

Theasthmariskforchildrenwhoreceivedmorethanfourcoursesofantibioticsinthefirstyearwasbeengreaterforthosewithoutadoginthehomeatbirth(OR2.02,95%CI1.20to3.38),nomaternalhistoryofasthma(OR1.57,95%CI1.20to2.04),orwholiedinaruralarea(OR1.88,95%CI1.23to2.88).

Broad-spectrumantibioticsweresignificantlyassociatedwiththedevelopmentofasthmabyage7(OR1.50,95%CI1.16to1.93).Narrow-spectrumantibioticstendedtoincreaseasthmariskaswell,buttheassociationwasnotsignificant(OR1.35,95%CI0.29to6.23).

KozyrskyjAL,etal.Chest,2007,131(6):1753-1759抗生素和激素如何解释？

胎儿时期，Th2细胞活性占主导

新生儿期，胃肠道正常菌群/外界病原，酸性环境

Th1/Th2趋向平衡有利于自身有益菌生长繁殖，控制有害菌生长促进上皮细胞生长，维持肠道黏膜完整性减少肠黏膜对食物中抗原的吸收

使用抗生素，导致肠道正常菌群改变与失调

KozyrskyjAL,etal.Chest,2007,131(6):1753-1759抗生素和激素三、儿童喘息性疾病

抗生素使用指征1、继发下呼吸道细菌感染原因

（1）气道炎症

有利于细菌繁殖

黏膜水肿、平滑肌痉挛不利于细菌排出

（2）气道局部免疫功能下降

过氧化物酶等下降，sIgA下降

（3）病毒感染

呼吸道黏膜屏障破坏

（4）过敏原、炎症介质

上皮细胞紧密连接破坏

（5）鼻窦炎化脓性分泌物下流抗生素和激素2、临床如何考虑/诊断？（1）哮喘越严重，越易继发下呼吸道细菌感染严重程度判断？－PEF/FEV1.0？精神？哮鸣音？（2）症状加重，出现发热等（3）黄色脓性痰，涂片见中性粒细胞为主（4）固定的中、细湿罗音（5）影像学：间质性肺炎？支气管肺炎？局部节段性肺炎？（6）外周血：存在细菌性感染？－WBC？分类？CRP？

（7）痰液培养阳性，血培养阳性抗生素和激素3、如何选择抗生素？（1）无痰培养结果

兼顾G+和G-菌的广谱抗生素可选择二代头孢霉素，三代？

考虑存在MP、CP感染可使用大环内酯类抗生素

病情危重联合使用（2）痰/血液培养阳性，以临床疗效为准？药敏试验为准？4、抗生素是否具有预防继发细菌感染作用？抗生素和激素四、大环内酯类抗生素

与支气管哮喘大环内酯类抗生素具有类激素样抗炎活性

1、大环内酯类抗生素治疗哮喘的可能作用机制

（1）MP、CP感染与哮喘

清除病原菌

改善气道炎性渗出

（2）大环内酯类抗生素与气道炎症反应

发挥细胞膜稳定作用

抑制多种炎症细胞代谢和炎性介质

减少呼吸道分泌物产生抗生素和激素（3）节约皮质激素（corticosteroidsparing）

减少糖皮质激素（GC）在肝脏的代谢和排泄

提高了GC生物利用度，增强了抗炎效应（4）影响长效β-2激动剂、茶碱代谢和清除（5）红霉素等为胃动素拟似剂

可以结合胃动素受体而产生促动效应

有效拮抗胃食管反流病（GERD）抗生素和激素2、存在的问题

是否可肯定用于哮喘治疗的独立效应？

是否可能造成体内菌群失调、细菌耐药产生？

是否更适合于某些特定临床特征的哮喘患者？

不同大环内酯类抗生素之间，是否存在差异？

是否会因结构的改变而机制不同？3、临床如何选择？

是否可推荐作为一种常规治疗手段？考虑有感染，但不明病原，是否可优先选择？抗生素和激素儿童喘息性疾病中抗生素的使用儿童喘息性疾病中糖皮质激素的使用√抗生素和激素一、糖皮质激素使用现状糖皮质激素在儿童喘息性疾病中使用“不足”与“过度”并存1、糖皮质激素治疗“不足”

－患方？医方？

（1）哮喘“自愈”？（2）糖皮质激素“有害”？（3）糖皮质激素“依赖”？（4）医疗市场无序竞争，经济利益驱动？

“中医”与“西医”在认识上的异同

“中医世家”、“祖传秘方”抗生素和激素有关药物依赖的概念A、药物依赖性（drugdependence）依赖性潜力（dependencepotential）

药物反复使用，用药者对药物产生瘾癖药物成瘾性（drug

addiction）WHO：药物依赖性是指“药物与机体相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫连续或定期使用该药的行为和其他反应，目的是去感受它的精神效应，或是为了避免断药所引起的不舒适。可以发生或不发生耐受性。同一人可以对一种或一种以上药物产生依赖性”。李家泰主编.临床药理学(第3版),人民卫生出版社,2007抗生素和激素（a）精神/心理依赖性（psychic/psychologicaldependence）药物对中枢神经系统产生的一种特殊精神效应脑病：长期滥用药物损害脑部，造成的一种独特的行为障碍欣快（enphoria）渴求（craving）觅药行为（drugseekingbehavior）用药行为（drugtakingbehavior）（b）躯体/生理依赖性（physical/physiologicaldependence）药物使机体产生的一种适应状态，断药则出现生理功能紊乱戒断症状（withdrawalsyndrome）抗生素和激素

B、药物滥用（drugabuse）

吸毒/物质滥用（substanceabuse）

非医疗目的（non-medicalpurposse）自身给药（selfadministration）C、药物耐受性（drugtolerance）

机体对药物产生反应的敏感性降低D、具有依赖性的药物或化学物

精神活性药物（psychoactivedrug）麻醉药品（narcoticdrug）精神药物（psychotropicdrug）抗生素和激素2、全身使用“过度”

－医方？患方？

（1）过多的全身使用

过多的补液静点

（2）未考虑全身使用副作用

HPAA

免疫抑制柯兴氏综合征其他

（3）未考虑不同糖皮质激素全身作用的差异

抗生素和激素二、糖皮质激素使用方法1、全身使用

（1）静脉滴注：主要用于控制重症哮喘发作（2）口服：主要用于以下情况

哮喘急性发作，及控制后逐步减量

ICS吸入的最初3天

吸入足量ICS和支气管扩张剂，仍不能控制病情

不宜或无条件使用ICS者中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志,2008,46(10):745-753.抗生素和激素2、局部雾化吸入

（1）气雾剂吸入

定量吸入器（metereddoseinhaler,MDI）

临床常用加压定量吸入器(pMDI)

（2）干粉吸入

干粉吸入器（drypowderinhelar,DPI）涡流式（tuberhaler）旋蝶式（diskhaler）旋转式（spinhaler）

（3）混悬液吸入

抗生素和激素三、糖皮质激素与剂型1、全身使用的糖皮质激素与剂型

（1）醋酸可的松（CortisoneAcetate）（2）氢化可的松(Hydrocortisone)

氢化可的松醇溶液，含50%的乙醇，应稀释至0.2mg/ml

氢化可的松醋酸/琥珀酸钠注射液（3）醋酸泼尼松（PrednisoneAcetate）（4）泼尼松龙（Prednisolone）（5）甲泼尼龙（Methylprednisolone），甲基强的松龙（6）地塞米松（Dexamethasone）（7）倍他米松（Betamethasone）（8）去炎松（Triamcinolone）、曲安奈德（TriamcinoloneAcetonide）抗生素和激素2、局部雾化吸入糖皮质激素与剂型（1）布地奈德（Budesonide,BUD）（2）丙酸氟替卡松（FluticasonePropionate,FP）（3）二丙酸倍氯米/美松（BeclomethasoneDipropionate,BDP）（4）氟尼缩松（Flunisolide）（5）曲安奈德（TriamcinoloneAcetonide）抗生素和激素四、糖皮质激素使用指征1、重症哮喘发作/急性发作控制

（1）静脉滴注

氢化可的松：5~10mg/kg•次必要时可4~8小时重复使用

甲基强的松龙：1~2mg/kg•次必要时可4~8小时重复使用

地塞米松？

（2）口服

强的松：1~2mg/kg•天

地塞米松？抗生素和激素不同糖皮质激素药物比较药物氢化可的松泼尼松泼尼松龙甲泼尼松地塞米松

分子结构变化C11脱氢C1,C2脱氢C6-CH3C9-F,C16-CH3分子结构变化作用增强抗炎增强抗炎增强抗炎增加药物蓄积增加肝脏毒性水盐代谢（比值）10.60.60.50抗炎作用（比值）13.54.04.030等效剂量（mg）205540.75半衰期（分）90>200>200>200>300作用持续时间（小时）8~1212~3612~3612~3636~72效能短效中效中效中效长效HPAA抑制（天）1.251.251.251.252.75对中性粒细胞抑制弱强强强强冲击治疗可否否否否李家泰主编.临床药理学(第3版),人民卫生出版社,2007抗生素和激素MagerDE,etal.JClinPharmacol,2003,43(11):1216-1227

EstimatedpharmacokineticParameter

HydrocortisonePrednisoloneMethylprednisoloneDexamethasone

NADSTSNADSTSNADSTSNADSTSK12(h-1)NANANANANANA1.11(39)1.73(89)K21(h-1)NANANANANANA0.919(13)0.895(26)NAD:naiveavergedateSTS:standardtwo-stageNA:notapplicableK12,K21:first-orderratecontantsofdrugtransportfromcentraltoperipheralcompartment

kk12X0X0k21k0XXcXp抗生素和激素使用全身激素的危害WilsonAM,etal.Chest,1998,114(4):1022-1027抗生素和激素（3）喷射式雾化器雾化吸入

大剂量ICS，对儿童哮喘发作的治疗有帮助

普米克混悬剂

1mg/kg•

次，6~8小时重复使用

喷射式雾化器（jetnebulizer）

气溶胶，微粒在0.5~5µm之间，中位数2~4µm中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志,2008,46(10):745-753.抗生素和激素吸入糖皮质激素

对哮喘急性发作的治疗作用在治疗哮喘急性发作时，支气管舒张剂联合使用高剂量吸入激素比单用支气管舒张剂能更有效控制急性症状所有疗效参数，包括住院天数，使用高剂量吸入激素比使用全身激素更好(EvidenceB)雾化吸入激素可以减少哮喘反复发作，疗效与口服激素相当使用高剂量吸入激素（2~4mg布地奈德，一天分4次吸入），可以有效地减少哮喘反复发作率，疗效与每天口服40mg强的松龙相似（EvidenceA）GINA,2009抗生素和激素高剂量雾化吸入布地奈德

vs全身激素,相似或更好Devidayal,etal.ActaPaediatr.1999,88(8):835-840.雾化吸入布地奈德(0.8mg共3次，间隔半小时)+雾化吸入沙丁胺醇(0.15mg/kg共3次，间隔半小时)n=41100806040200急性哮喘完全缓解比例（%)三剂雾化结束雾化结束后1小时雾化结束后2小时P<0.001P<0.001P<0.001口服强的松龙(雾化吸入沙丁胺醇之前，2mg/kg)+雾化吸入沙丁胺醇(0.15mg/kg共3次，间隔半小时)n=3980例2-12岁中到重度哮喘急性发作患儿抗生素和激素高剂量雾化吸入布地奈德

vs全身激素,相似或更好Matthewsetal.ActaPaediatr1999,

88(8):841–8431.251.000.750.500.250FEV1(L)0-0.8-1.6-2.4-3.2-4.0哮喘症状评分的改善值*喘息呼吸急促P<0.01NSP<0.05吸入布地奈德（2mg，q8h×3，n=23）口服强的松龙（2mg/kg体重，最高40mg，qd，n=23）(两组均吸入

2激动剂）基线治疗后基线治疗后P=NS抗生素和激素布地奈德对RSV

毛细支气管炎的远期疗效研究设计：随机分组、开放性研究研究对象：117名RSV毛细支气管炎的婴儿(平均年龄2.6月，年龄范围0-9月)研究分组：

对症治疗组：41名，仅接受常规对症治疗

短期治疗组：40名，对症治疗+普米克令舒每天1.5mg，持续7天长期治疗组：36名，对症治疗+普米克令舒每天1mg，持续2个月Kajosaarietal.PediatricAllergyandImmunology2000,11(3):198-202抗生素和激素Kajosaarietal.PediatricAllergyandImmunology2000;11(3):198-20237%对症治疗18%普米克令舒(每天1.5mg,7天)12%*普米克令舒(每天1mg,2个月)010203040哮喘发生率(%)相比对症治疗组*p=0.01布地奈德有效减少RSV毛支炎

婴儿2年后发生哮喘的风险抗生素和激素

KarenMetal.

BudesonideInhalationSuspension:AReviewofitsUseinInfants,ChildrenandAdultswithInflammatoryRespiratoryDisorders.Drugs,2000,60(5):1141-1178

BisgaardH,etal.IntermittentInhaledCorticosteroidsinInfantswithEpisodicWheezing.

NEnglJMed,2006,354:1998-2005.

BacharierLB,etal.Episodicuseofaninhaledcorticosteroidorleukotrienereceptorantagonistpreschoolchildrenwithmoderate-to-severeintermittentwheezing.AllClinImmunol,2008,122(6):1127-1135

PelkonenAS，etal.Budesonideimprovesdecreasedairwayconductanceininfantswithrespiratorysymptoms.ArchDisChild,2009,94:536-541

JoseA.etal.EfficacyofInhaledCorticosteroidsinInfantsandPreschoolersWithRecurrentWheezingandAsthma:ASystematicReviewWithMeta-analysis.Pediatrics,2009,12