儿童重症呼吸道流行性感冒病毒感染2024（全文）

儿童重症呼吸道流行性感冒病毒感染2024(全文)流行性感冒(流感)是由流感病毒引起的急性呼吸道疾病，具有高度传染性。流感多为自限性，但5%～10%的住院患者因呼吸衰竭需ICU治疗，全球每年约65万人因重症流感死亡[1-2]。本文就儿童重症呼吸道流感流感病毒主要侵犯人呼吸道黏膜上皮细胞[3],病毒表面的血凝素与宿主生簇状变性坏死、溶解、脱落等改变，进而引发肺组织炎症反应[4]。流答，生成并释放大量细胞因子，发生免疫细胞肺损伤，甚至引起急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)[5]。甲型流感并发的重症肺炎和ARDS患者尸检改变是导致顽固性低氧血症和不良预后的病理生理基础[6]。2重症流感呼吸道感染的临床表现性支气管炎等[7]。流感病毒感染引起的重症肺炎合并ARDS是儿童流2.2合并感染一项针对流感合并细菌感染的Meta分析显示，流感患者合并细菌感染的比例为11%～35%[8]。肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌最常见[9],其次为铜绿假单胞菌、化脓链球菌、流感嗜血杆菌此外，多项研究提示，合并细菌感染的流感[11-12]。故在临床实践中，当重症流感患儿早期抗病毒治疗好转后病情再次恶化，或接受抗病毒治疗3~5d后仍无改善，应高度警惕合并细菌感染可能，并及时完善相应病原学检测。尚(如慢性肺疾病、支气管扩张、长期应用类固醇药物等),治疗方案应覆盖假单胞菌[13]。2.2.2合并曲霉菌感染流感相关性肺曲霉病(influenza-associatedpulmonaryaIAPA)于1952年首次报道[14]。近年的研究发现，曲霉菌已成为重症流感继发感染中的第四大常见病原，仅次于肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌[12]。IAPA的诊断时间常在流感确诊后2~3d[15]。当重症或危重症流感肺炎患者在流感确诊后3周内诊断为侵袭性肺曲霉病病死率高达51%,显著高于单纯重症流感患者的病死率(约28%)[15]。IAPA的诊断主要根据临床特征、影像学或气管镜表现、病原学证据综合判断。影像学上，IAPA与其他非经典免疫抑制IPA相似(如慢性阻塞性肺疾病、实体器官移植患者),多表现为沿支气管血管束分布的结节及斑楔形实变影、实变中的低密度坏死灶、空气新月征、空洞等)在IAPA中占比相对低[17]。半乳甘露聚糖(galactomannan,GM)是曲霉菌细胞壁的关键成分。临床常通过血或支气管肺泡灌洗液(bronchoal患者血清GM试验阳性率较低，BALF的GM试验阳性率较高[18-19],故BALF的GM试验结果可能是临床诊断IAPA的重要依据，血GM试验对于重症流感患者，如早期于气管镜下见到假膜变时，应高度怀疑曲霉菌感染的可能[20]。因为部分合并曲霉菌感染患如强烈怀疑IAPA,建议在进行诊断性评估的同时，尽早研究显示，IAPA存活者接受抗真菌治疗距流感确诊的中位时间为2d,而死亡患者的中位时间为9d。这提示早期治疗对IAPA预后的重要性，抗真菌治疗的延迟可能会增加病死率[18]。但一项针对ICU中重症流感患者应用泊沙康唑预防IAPA的随机对照研究显示，预防组静脉应用泊沙康唑7d后，IAPA的发生率与非预防组差异无统计学意义[21]。对于重症流感患者进行预防性抗真菌治疗时，需谨慎2.2.3合并病毒感染病原体可共感染[22]。英国的研究显示，SARS-CoV-2大流行期间，感染SARS-CoV-2的成人住院患者中约6.4%合并流感病毒或呼吸道合胞病毒感染[23]。同样，2021至2022年美国流感流行期间，约6%流感住院患儿合并SARS-CoV-2感染[24]。另一项纳入30篇关于新型冠状病毒感染研究论文的系统评价中，14篇论文探讨了共感染的病原谱；15.5%的患者合并甲型流感病毒感染[22]。这些研究结果进一步强调了在流感流行季节，临床医生不仅需对流感病毒和SARS-CoV-2等病毒感存在一定程度的重叠，临床难以鉴别，故临床实3流感的诊断检测流感病原学诊断的“金标准”是病毒核酸诊度[25]。呼吸道标本包括鼻咽拭子、口咽拭子、鼻咽吸取物及肺泡灌洗液等，其中鼻咽样本的病毒检测灵敏度最高[26]。重症患者的下呼吸道标本核酸检测更为准确。抗原检测的灵敏度较低(阳性率仅40%～80%),不能单凭阴性结果排除流感的可能性[27]。在流感流行季节，如5岁以感染住院患儿，如条件允许，均建议行核酸4治疗进展4.1抗病毒药物7,28]。目前，儿童常用的抗流感病毒药物包括神经氨酸酶抑制剂和用量见表1[29]。DrugAdministration,FDA)和我国国家药品监督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)批准，但欧洲药品管理局疗的重症流感患儿，剂量为6个月~6岁，14mg/(kg·次),2次/d;6~18岁，12mg/(kg·次),2次/d,最大剂量600mg[31]。感患儿[32];但2017年9月，FDA仅批准其用于2岁以上儿童，2021证、年龄和药物剂量与我国2020版流感诊疗方案[4]存在差异。但目前缺乏关于帕拉米韦对重症流感疗效的数据支持[33],需临床研究评估其有效性。酶酸性蛋白(polymeraseacidprotein,P韦相当，在改善乙型流感症状方面优于奥司他韦，对NAIs耐药毒株在内的甲型和乙型流感病毒均有抑制作用[35]。在我国，玛巴洛沙韦获批用于5岁以上儿童单纯性甲型、乙型流感和12岁以上存在流感相关并发症高风险的流感患儿。日本和EMA已批准其用于1岁及以上人群的无并发症流感治疗和流感暴露后预防(推荐剂量10~20kg:10mg;20~40kg:感的数据支持，不推荐单独用于免疫功能低下或重症流感患者的治疗[7,4.1.3抗病毒药物的选择尽管已有多种抗流感病毒药可供选择，口服方案[37]。对于重症患者，口服或鼻饲标准剂量的奥司他韦也能实现目标血药浓度[38]。由于缺乏充分数据显示扎那米韦、玛巴洛沙韦和帕拉米韦能为住院流感患者带来额外的临床获益，作为疑似或确诊流感住院患者的常规用药[29].英国卫生安全机构建议，针对免疫功能低下患者，抗流感药物需考虑当势株为甲型H3N2和乙型流感病毒时，奥优势株为甲型H1N1pdm09,耐药风险较高[39]。增加抗流感病毒药物剂量和延长疗程一直是发表的10项研究进行的系统回顾提示，尚未发现双倍剂量的奥司他韦较标准剂量能带来更多的临床获益[40]。抗流感病毒疗程一般为5d。但而言，如有病毒复制的依据或正处于免疫抑程至10d或更长[41]。目前尚未确定流感危重患者抗病毒的最佳疗程，4.1.4抗病毒药物耐药随着抗流感病毒药物的广泛使用，耐药问题日益凸显。2014至2015年，世界卫生组织对西太平洋、北美洲、欧洲地区13312份流感病毒分离株中94%的毒株进行了耐药检测(奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦和拉尼米韦),结果显示0.5%(n=68)流感病毒株对NAIs耐药[42]。流感病常的流感患者中观察到[43-44],尽管检出率较低(2018至2019年流行季为0.5%,2019至2020年流行季为0.1%)[45]。我国自2023年10月2日起开展的流感病毒耐药性监测显示：仅1株甲型(H1N1)pdm09亚型流感毒株对NAIs敏感性明显降低，其余甲型和乙型流感毒株对NAIs和聚合酶抑制剂均保持敏感性[46]。总体来看，NAIs耐药和玛巴洛沙韦的敏感性减低现象在流感病毒中一直处于较低水4.1.5抗病毒药物的联合用药重症流感仍有一定的病死率，一些专家提出外研究和动物模型曾显示联合应用两种NAIs可能具有协同作用[47],应[48]。一项涉及25个国家、124个中心的重症流感住院患者随机、双盲研究显示，尽管玛巴洛沙韦联合标准剂量NAIs在临床结果上并未显著优于NAIs单药治疗组，但联合组在病毒滴度下降和清除时间方面显示出一定优势[49];该研究发现，联合治疗似乎减少了治疗过程中奥司他4.2糖皮质激素目前仍然缺乏糖皮质激素对重症流感肺炎患者预后影响的高质量随机对者应用糖皮质激素的效果[8]。多项研究表明，糖皮质激素在降低ICU而可能增加院内感染的风险。基于这些结果，2018年美国感染病学会发布的流感指南推荐：除非存在明确的临床指征流感病例[25]。4.3呼吸支持儿可能进展至ARDS。存在低氧血症者，应及时予适宜的氧疗。轻症者早期使用无创呼吸支持(noninvasiveventilation,NIV)或经鼻高流量吸氧(high-flownasaloxygen,HFNO)可能避免部分患儿使用有创机械通气。但一项大型多中心观察性研究显示，在1898例因流感病毒感染发生呼吸衰竭的ICU患者中，NIV通气失败率高达56.8%,且NIV通气失败后转为有创通气的患者病死率高于初始就接受有创通气的患者(38.4%和H