医用高分子材料总论

医用高分子材料公管学院信息管理与信息系统专业涂佳琪20091020053文摘：生物体是有机高分子存在的最基本形式，有机高分子是生命的基础。动物体与植物体组成中最重要的物质——蛋白质、肌肉、纤维素、淀粉、生物酶和果胶等都是高分子化合物。因此，可以说，生物界是天然高分子的巨大产地。高分子化合物在生物界的普遍存在，决定了它们在医学领域中的特殊地位。由于高分子材料的分子结构、化学组成和理化性质与生物体组织最为接近，因而决定了它最有可能作为医用材料，应用于人工器官、外科修复、理疗康复、诊断检查、患疾治疗等医疗领域。医用高分子材料的基本要求由于高分子科学和医学的日益发展及相互渗透，使人类有可能逐步实现修补人体缺损，增进健康，延长寿命。另一方面愈来愈多的医疗器械也以高分子作为原材料。因此从质量和数量两个方面对医用高分子材料提出了更高的要求。医用高分子材料是一类特殊用途的材料。它们在使用过程中，常需与生物肌体、血液、体液等接触，有些还须长期植入体内。由于医用高分子与人们的健康密切相关，因此对进入临床使用阶段的医用高分子材料具有严格的要求，要求有十分优良的特性。归纳起来，一个具备了以下七个方面性能的材料，可以考虑用作医用材料。一般满足下列几个基本条件：在化学上是不活泼的，不会因与体液或血液接触而发生变化人体环境对高分子材料主要有以下一些影响：1)体液引起聚合物的降解、交联和相变化；2)体内的自由基引起材料的氧化降解反应；3)生物酶引起的聚合物分解反应；4)在体液作用下材料中添加剂的溶出；5)血液、体液中的类脂质、类固醇及脂肪等物质渗入高分子材料，使材料增塑，强度下降。但对医用高分子来说，在某些情况下，“老化”并不一定都是贬意的，有时甚至还有积极的意义。如作为医用粘合剂用于组织粘合，或作为医用手术缝合线时，在发挥了相应的效用后，反倒不希望它们有太好的化学稳定性，而是希望它们尽快地被组织所分解、吸收或迅速排出体外。在这种情况下，对材料的附加要求是：在分解过程中，不应产生对人体有害的副产物。对周围组织不会引起炎症反应有些高分子材料本身对人体有害，不能用作医用材料。而有些高分子材料本身对人体组织并无不良影响，但在合成、加工过程中不可避免地会残留一些单体，或使用一些添加剂。当材料植入人体以后，这些单体和添加剂会慢慢从内部迁移到表面，从而对周围组织发生作用，引起炎症或组织畸变，严重的可引起全身性反应。不会产生遗传毒性和致癌根据现代医学理论认为，人体致癌的原因是由于正常细胞发生了变异。当这些变异细胞以极其迅速的速度增长并扩散时，就形成了癌。而引起细胞变异的因素是多方面的，有化学因素、物理因素，也有病毒引起的原因。当医用高分子材料植入人体后，高分子材料本身的性质，如化学组成、交联度、相对分子质量及其分布、分子链构象、聚集态结构、高分子材料中所含的杂质、残留单体、添加剂都可能与致癌因素有关。但研究表明，在排除了小分子渗出物的影响之外，与其他材料相比，高分子材料本身并没有比其他材料更多的致癌可能性。长期植入体内也应保持所需的拉伸强度和弹性等物理机械性能许多人工脏器一旦植入体内，将长期存留，有些甚至伴随人们的一生。因此，要求植入体内的高分子材料在极其复杂的人体环境中，不会很快失去原有的机械强度。事实上，在长期的使用过程中，高分子材料受到各种因素的影响，其性能不可能永远保持不变。我们仅希望变化尽可能少一些，或者说寿命尽可能长一些。一般来说，化学稳定性好的，不含易降解基团的高分子材料，机械稳定也比较好。如聚酰胺的酰胺基团在酸性和碱性条件下都易降解，因此，用作人体各部件时，均会在短期内损失其机械强度，故一般不适宜选作植入材料。而聚四氟乙烯的化学稳定性较好，其在生物体内的稳定性也较好。具有良好的血液相容性当高分子材料用于人工脏器植入人体后，必然要长时间与体内的血液接触。因此，医用高分子对血液的相容性是所有性能中最重要的。高分子材料的血液相容性问题是一个十分活跃的研究课题，但至今尚未制得一种能完全抗血栓的高分子材料。这一问题的彻底解决，还有待于各国科学家的共同努力。能经受必要的灭菌过程而不变形高分子材料在植入体内之前，都要经过严格的灭菌消毒。目前灭菌处理一般有三种方法：蒸汽灭菌、化学灭菌、γ射线灭菌。国内大多采用前两种方法。因此在选择材料时，要考虑能否耐受得了。易于加工成所需要的、复杂的形态。人工脏器往往具有很复杂的形状，因此，用于人工脏器的高分子材料应具有优良的成型性能。否则，即使各项性能都满足医用高分子的要求，却无法加工成所需的形状，则仍然是无法应用的。此外还要防止在医用高分子材料生产、加工工程中引入对人体有害的物质。应严格控制原料的纯度。加工助剂必须符合医用标准。生产环境应当具有适宜的洁净级别，符合国家有关标准。与其他高分子材料相比，对医用高分子材料的要求是非常严格的。对于不同用途的医用高分子材料，往往又有一些具体要求。在医用高分子材料进入临床应用之前，都必须对材料本身的物理化学性能、机械性能以及材料与生物体及人体的相互适应性进行全面评价，然后经国家管理部门批准才能进入临床使用。二、医用高分子材料的分类医用高分子材料是指在生理环境中使用的高分子材料，它们中有的可以全部植入植入体内，有的也可以部分植入体内而部分暴露在体外，或置于体外而通过某种方式作用于体内组织。如用于疾病的诊断和治疗、损伤组织和器官的替换或修复、合成或再生等。医用高分子材料需长期与人体体表、血液、体液接触,有的甚至要求永久性植入体内。因此,这类材料必须具有优良的生物体替代性(力学性能、功能性)和生物相容性。根据不同来源，可将其分为天然和人工合成的生物医用高分子材料两大类。（一）天然医用高分子材料天然生物医用高分子原材料源于自然界，资源丰富、容易获取，具有很好的生物相容性、可降解性和较低的毒性。天然高分子一般是指自然界动、植物以及微生物资源中的生物大分子。其实，从人们发现如何治愈创伤以来，天然产物在医疗领域的利用长盛不衰，如用作敷料的棉纤维，用作缝合线的纱线以及用作绷带的布等。早在公元前3500年，埃及人就用棉花纤维、马鬃缝合伤口。墨西哥印地安人用木片修补受伤的颅骨；公元前500年的中国和埃及墓葬中发现假牙、假鼻、假耳。目前应用于生物医用领域的天然高分子主要包括多糖类和蛋白质类等。具有特殊功能和生物活性的天然多糖多糖为单糖组成的天然高分子化合物，广泛地存在于动、植物和微生物体中。纤维素(Cellulose)是地球上最丰富的天然高分子，是自然界中取之不尽、用之不绝的可再生资源。纤维素主要来源于树木、棉花、麻、谷类植物。一些纤维素衍生物，如甲基纤维素、羧甲基纤维素以及羟乙基纤维素等常用作药物载体、药片黏合剂、药用薄膜、包衣及微胶囊材料。两亲性多糖衍生物多糖具有良好的生物相容性和降解性，是理想的药物载体原材料。一些水溶性多糖链上存在大量可反应的活性基团(如羟基、氨基和羧酸基团)，通过化学反应在亲水性的多糖主链上偶联一些疏水基团(如长链烷基、胆甾基团等)，可合成两亲性多糖衍生物(Amphiphilicpolysaccharidederivatives。两亲性多糖衍生物通过疏水基团间的非极性相互作用力，自聚集形成热力学稳定的纳米胶束，作为载体材料用于药物的传输，有利于实现缓时释放药物的目的。生物大分子前药前药(Prodrugs)是原药与载体通过化学键连接起来的一种暂时性化合物，它可以改变或修饰原药的理化性质，在体内降解成原药后再发挥药效。这种概念自从20世纪50年代提出后，已经在药物结构修饰、药物化学发展中发挥了重要的作用，并已成为21世纪药物设计与开发的重要手段。前药设计的目的在于改善药物的一些不良因素如水溶性低、组织或黏膜刺激等；或者改善药动学上一些影响药效发挥的因素如：易降解、半衰期(t1/2)太短或太长、药物透膜能力低以及缺乏理想的靶向性等。天然高分子生物相容性好，容易被体内的各种酶降解，因而非常适合用作前药的载体材料。天然高分子类水凝胶水凝胶是一类吸水后能发生溶胀、并能保持大量水分而不溶解的网络高聚物。物理交联可以通过分子间的弱相互作用力形成，如静电作用力、氢键、疏水作用等。而化学交联水凝胶通常是通过化学反应以化学键交联而形成的三维网络聚合物。由于天然高分子材料制备的化学交联水凝胶具有良好的生物相容性、溶胀性和负载的药物不易失活等特性，因此，它们在药物释放和组织工程生物医学领域得到了广泛的应用。（二）、合成医用高分子材料进入20世纪，随着高分子科学迅速发展，新的合成高分子材料不断出现，为医学领域提供了更多的选择余地。由于高分子科学和医学的日益发展及相互渗透，使人类有可能逐步实现修补人体缺、增进健康、延长寿命；另一方面愈来愈多的医疗器械也以高分子作为原材料，因此从质量和数量两个方面均对高分子材料提出更高要求。因此合成医用高分子材料开始发展：1、第一阶段：始于1937年，其特点是所用高分子材料都是已有的现成材料，如用丙烯酸甲酯制造义齿的牙床。1936年发明了有机玻璃后，很快就用于制作假牙和补牙，至今仍在使用。1943年，赛璐珞薄膜开始用于血液透析。1949年，美国首先发表了医用高分子的展望性论文。在文章中，第一次介绍了利用PMMA作为人的头盖骨、关节和股骨，利用聚酰胺纤维作为手术缝合线的临床应用情况。2、第二阶段：始于1953年，其标志是医用级有机硅橡胶的出现随后又发展了聚羟基乙酸酯缝合线以及四种聚(醚-氨)酯心血管材料，从此进入了以分子工程研究为基础的发展时期。50年代，有机硅聚合物被用于医学领域，使人工器官的应用范围大大扩大，包括器官替代和整容等许多方面。此后，一大批人工器官在50年代试用于临床。如人工尿道（1950年）、人工血管（1951年）、人工食道（1951年）、人工心脏瓣膜（1952年）、人工心肺（1953年）、人工关节（1954年）、人工肝（1958年）等。3、第三个阶段：是具有主动诱导、激发人体组织器官再生修复的新材料的出现。20世纪60年代以前，医用高分子材料的选用主要是根据特定需求，从已有的材料中筛选出合适的加以应用。由于这些材料不是专门为生物医学目的设计和合成的，在应用中发现了许多问题，如凝血问题、炎症反应、组织病变问题、补体激活与免疫反应问题等。人们由此意识到必须针对医学应用的特殊需要，设计合成专用的医用高分子材料。进入60年代，医用高分子材料开始进入一个崭新的发展时期。美国国立心肺研究所在这方面做了开创性的工作，他们发展了血液相容性高分子材料，以用于与血液接触的人工器官制造，如人工心脏等。从70年代始，高分子科学家和医学家积极开展合作研究，使医用高分子材料快速发展起来。至80年代以来，发达国家的医用高分子材料产业化速度加快，基本形成了一个崭新的生物材料产业。目前在实际应用中，更实用的是仅将医用高分子分为两大类，一类是直接用于治疗人体某一病变组织、替代人体某一部位或某一脏器、修补人体某一缺陷的材料。如用作人工管道（血管、食道、肠道、尿道等）、人造玻璃体（眼球）、人工脏器（心脏、肾脏、肺、胰脏等）、人造皮肤、人造血管，手术缝合用线、组织粘合剂、整容材料（假耳、假眼、假鼻、假肢等）的材料。另一类则是用来制造医疗器械、用品的材料，如注射器、手术钳、血浆袋等。这类材料用来为医疗事业服务，但本身并不具备治疗疾病、替代人体器官的功能，因此不属功能高分子的范畴。三、医用高分子材料的应用医用高分子是一门较年轻的学科，发展历史不长，因此医用高分子的定义至今尚不十分明确。另外，由于医用高分子是由多学科参与的交叉学科，根据不同学科领域的习惯出现了不同的分类方式。目前医用高分子材料随来源、应用目的等可以分为多种类型。各种医用高分子材料的名称也很不统一：(1)与血液接触的高分子材料；(2)组织工程用高分子材料；(3)药用高分子材料；(4)医药包装用高分子材料；(5)眼科用高分子材料；(6)医用粘合剂与缝合线是指将组织粘合起来的组织粘合剂;(7)医疗器件用高分子材料；目前所应用的医用高分子材料有聚醚聚氨酯、聚四氟乙烯、聚乙烯醇、硅橡胶、聚酯、尼龙、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙二醇、聚乳酸天然高分子材料等用于植入性生物材料和人工脏器、介入器材、口腔材料、卫生材料及敷料、医用缝合粘合材料、医用高分子和医用橡胶制品、体外循环设备。其应用领域大体可分为四个部分：1、人工脏器作为软组织材料的一个重要组成部分的人工器官，其应用前景已为人们所看好。随着人工脏器性能的不断完善，在临床上的应用必将越来越广泛。主要包括：人工肺，人工肾(透析型、过滤型、吸附型)，人工肝脏，人工胰脏(如:可采用包膜法，移植的异体胰岛或动物胰岛表面覆盖一层高分子半透膜，能允许胰岛素向膜外渗透，但阻止淋巴细胞和抗体进入膜内而引起排异损伤)，人工心脏瓣膜（聚氨酯、聚乙烯醇缩甲醛、碳素纤维），心脏起搏器电极的高分子包覆层，人工心脏，人工血管（静脉用人工血管可以用聚四氟乙烯、聚酯、氟硅橡胶），人工喉（聚四氟乙烯、聚氨酯、涤纶），人工气管（聚四氟乙烯、聚乙烯、硅橡胶、聚乙烯、聚乙烯醇），人工食管（聚四氟乙烯、聚乙烯、聚乙烯醇），人工膀胱（硅橡胶），人工肺中膜（硅橡胶、聚四氟乙烯、聚乙烯、聚氯乙烯、醋酸纤维素膜），人工心脏壳体（硅橡胶、聚氨酯、聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯），人工胆道（聚四氟乙烯），人工尿管（聚四氟乙烯、聚乙烯、聚氯乙烯、聚乙烯醇），人工脑膜（聚四氟乙烯）。2、人工组织指用于口腔科、五官科、骨科、创伤外科和整型外科等用材料，主要包括：牙科材料：蛀牙填补用树脂、假牙和人工牙根、人工齿冠材料和硅橡胶牙托软衬垫等（聚甲基丙烯酸甲酯、硅橡胶）；眼科材料：人工角膜（硅橡胶、聚甲基丙烯酸强羟乙酯、），工晶状体、人工玻璃体（硅橡胶、聚乙烯醇）、人工眼球、人工视网膜、人工泪道、隐型眼镜（聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸强羟乙酯）；骨科材料：人工关节（人工指关节（超高分子量聚乙烯、聚丙烯、聚砜、硅橡胶）、髋关节（聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚氨酯、聚砜））、人工骨（头盖骨：聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、硅橡胶）、接骨材料等（聚四氟乙烯）；肌肉与韧带材料：人工肌肉、人工韧带、人工肌健（硅橡胶、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、涤纶）；皮肤科材料：人工皮肤（硅橡胶、聚乙烯醇缩甲醛），含层压型人工皮肤、胶原质人工皮肤、组织膨胀器等；外科材料：人工乳房（硅橡胶（一般为硅橡胶包膜内填充硅凝胶或空气）、聚甲基丙烯酸强羟乙酯、涤纶、聚乙烯醇缩甲醛海绵），人工鼻（聚乙烯）及鞍鼻整形、人工下颔骨、人工胶或空气，人工鼻及鞍鼻整形、人工下颔骨、人工耳朵；假肢：支撑或外层装饰等；人造血液(含人造血浆)、水溶性聚合物辅以营养液。3、护理和医疗用具相关的医用材料一次性高分子用品(注射器、输血输液袋等)：聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、高分子绷带材料(弹性绷带、高分子代用石膏绷带、防滑脱绷带)：医用缝合线：聚氨酯、环氧树酯护理用高分子材料,如:吸水性树脂(尿不湿、卫生巾、弹性冰、防褥疮护理材料)等。4、药用高分子①分于缓释药物载体：时间控制缓释体系(如康泰克等，理想情形为零级释放)、部位控制缓释体系(脉冲释放方式)；②高分子药物(带有高分子链的药物和具有药效的高分子)：抗癌高分子药物(非靶向、靶向)、用于心血管疾病的高分子药物（治疗动脉硬化、抗血栓、凝血)、抗菌和抗病毒高分子药物(抗菌、抗即在病毒)、抗辐射高分子药物、高分子止血剂；③药物制剂和包装用高分子材料(这里的包装材料不涉及外包装材料，特指药物在制备过程中需要的高分子材料，它们往往对提高药效、方便起作用等方面有一定效果)：药物制剂用高分子材料(液状制剂中的高分子增稠剂、稀释剂、分散剂和消泡剂；固体制剂中的高分子粘合剂、包衣剂、膏剂和涂膜剂)、微胶囊等。④其它除上述4个方面的用途之外，医用高分子材料还可用于医疗诊断(如免疫荧光微球)和生物工程试剂等方面。四、医用高分子的展望生物技术将是21世纪最有前途的技术，医用高分子材料将在其中起到重要的作用，其性能将不断提高，应用领域也将进一步拓宽，尤其在医疗卫生领域。其未来发展可概括为四个方面：一是，生物可降解高分子材料的应用前景更加广阔