VTE抗凝（血管介入）

VTE的抗凝管理抗凝治疗的必要性及挑战01抗凝药物发展史02阿加曲班的作用机制及特点03阿加曲班的临床应用04CONTENTS目录VTE包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），是继缺血性心脏病和卒中之后位列第三的最常见的心血管疾病。VTE：静脉血栓栓塞症VTE是人类健康的严重威胁1.Am.J.Med.2014,127,829–8392.Heit,J.A.Nat.Rev.Cardiol.

2015.doi:10.1038/nrcardio.2015.83.

在美国，VTE的发病率从2002年的317例/100000人增长到2006年的422例/100000人，发病率增长33.1%2007年-2009年期间，美国年均有547596例VTE住院患者，住院率为239例/100000人PE是猝死的主要原因之一，约占院内死亡的10%VTE危害严重：50%近端DVT进展为PE易导致血栓后综合征，严重者会显著影响患者的生活质量，对健康护理而言是重要的临床和经济负担【1,2】1/3的DVT患者可能发展成为PE，猝死率高【2,3】致残率、病死率高，约60,000-100,000人因VTE死亡（美国）【3】每10万人中，平均69人发生肺栓塞；145人发生单纯下肢DVT内科住院患者36.6%为VTE发生的高风险人群；外科住院患者中处于VTE发生中、高风险比例分别为32.7%和53.4%。【4】仅有极少数(9%)人群按照美国胸科医师学院(ACCP)第9指南所推荐的预防建议，其中内科预防率6.0%、外科预防率11.8%【4】多项研究表明：在抗凝后的肢体近端DVT病人中约33~79%会发生静脉血栓后综合征（PTS)1.杨银芳.国际检验医学杂志.2014.35(13):1758.2.Xiao-junSong,etal.AnnalsofVascularSurgery.2019,accepted.3.4.ZhaiZ,etal.Chest.2019Jan;155(1):114-1222012NICEVTE诊断和管理指南2016ACCP第10版VTE抗栓治疗指南2017中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）众多指南一致推荐：抗凝是VTE的基本治疗NICEguideline.Venousthromboembolicdiseases:diagnosis,managementandthrombophiliatesting2012.KearonC,etal.Chest.2016;149(2):315-52.中华医学会外科学分会血管外科学组.中华普通外科杂志.2017;32(9):807-812.抗凝药物发展史抗凝药物的发展历程普通肝素VKA低分子肝素1930s1940s1980s单靶点、直接、有效、安全、方便II,VII,IX,X(ProteinC,S)Xa+IIa(Xa＞IIa)依赖AT1990s20042008静脉直接凝血酶抑制剂口服直接凝血酶抑制剂口服Xa抑制剂XaIIaXa,依赖AT新型抗凝药凝血因子直接抑制剂传统抗凝药香豆素类，肝素类凝血瀑布与抗凝药物作用靶点VKVaXllXllXXVIITFIII纤维蛋白凝块VIIIa普通肝素低分子肝素直接的肠外IIa因子抑制剂:阿加曲班ATIII=antithrombinIII，抗凝血酶III维生素K拮抗剂华法林ATIIIATIII抑制Xa因子抑制剂阿哌沙班利伐沙班磺达肝葵钠凝血酶抑制剂达比加群酯水蛭素及类似物1.AnsellJ.JThrombHaemost.2007;5(suppl1):60-64.2.HirshJetal.Circulation.2007;116:552-560.3.HirshJetal.JAmCollCardiol.2003;41:1633-1652.4.HaasS.Vasa2009;38:13–29.阿加曲班的作用机制及特点阿加曲班-世界首个小分子直接凝血酶抑制剂

阿加曲班凝血酶SEMINARSINTHROMBOSISANDHEMOSTASIS—VOL.23,NO.6,19971978年合成，1990年进入临床化学合成的精氨酸衍生物分子量小：527道尔顿个体化差异小免疫原性小与凝血酶独特的结合方式阿加曲班催化活性位点靶点：凝血酶肝素类抗凝药物的间接作用机制戊多糖序列抗凝蛋白Xa因子ACCP7.Chest2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19:137-150;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175戊多糖序列抗凝蛋白Xa因子IIa因子戊糖：分子量1728d，只有抗Xa活性肝素：平均15000d，有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素：平均分子量4000-5000d，抗Xa＞抗IIa活性肝素类（普通肝素、低分子肝素、磺达肝葵钠）

都需要依赖AT戊糖结构与AT结合分子量越大，多糖链越长，与IIa的结合越多，抗IIa的活性越强阿加曲班的直接抗凝机制

药品阿加曲班UFH分子量(道尔顿）527平均15k作用靶点单靶点多靶点是否依赖AT-III不依赖依赖是否可逆可逆不可逆对已与血栓结合的凝血酶作用强弱血液中游离Ⅱa血栓表面的结合态Ⅱa肝素与AT的复合物PetitouM,etal.SeminThrombHemost.2002;28(4):393-402.AT是凝血酶的主要抑制物，能中和血浆中2/3的凝血酶同时还能抑制活化的凝血因子VIIa，IX、X、XI、XII肝素可以诱导AT发生构象改变，使其活性增强，更易与凝血酶结合，将AT的抗凝作用增加数千倍AT是肝素抗凝血过程的必须物质，肝素必须依赖AT才能发挥作用正常值：80%~120%抗凝血酶（AT）1.MarcelloDiNisio,etal.NEnglJMed.2005,353:1028-1040.2.《静脉血栓栓塞症诊断与治疗》张福先王深明

抗凝机制（间接/直接）对抗凝临床实践的影响AT浓度为0%，加入肝素后，

凝血酶活性降低不明显随着AT浓度的升高，加入肝素后

凝血酶活性逐渐降低AT浓度为0%，加入阿加曲班后，凝血酶活性，明显降低肝素的抗凝血作用主要依赖AT（抗凝血酶）。

当抗凝血酶活性（AT:A)低于60%时，肝素效果减低；当低于30%时，肝素几乎失去抗凝作用。

因此，在应用肝素过程中，务必保持AT:A在80%左右，低于60%，要及时补充血浆或抗凝血酶制剂3AT缺乏的情况:实际在临床很常见遗传性AT缺乏患病率1/5000CRM-型:抗原与活性均下降CRM+型：抗原正常，活性下降获得性AT缺乏急性血栓（AT消耗增加）肾病综合征（AT丢失增加）肝功能障碍（AT合成降低）使用肝素（AT耗竭）阿加曲班vs肝素抗凝时AT的变化情况1.MarcelloDiNisio,etal.NEnglJMed.2005,353:1028-1040.2.AnesthAnalg.2004.99:1283–9.3.《静脉血栓栓塞症诊断与治疗》张福先王深明阿加曲班不依赖抗凝血酶即可发挥抗凝作用1阿加曲班不会引起体内凝血因子的过度耗竭，从而减少出血风险肝素与AT结合→肝素-AT复合物→肝素-AT-IIa复合物→肝素解离，再利用，AT-IIa复合物不可逆长时间应用肝素，AT耗竭，观察到肝素用量越来越大阿加曲班VS肝素

对血栓内部结合的凝血酶的影响不仅可以抑制游离凝血酶，同时因为分子量比较小而容易进入血栓，直接灭活与纤维蛋白结合的凝血酶N,Christopheretal.:ThrombosisandHaemostasis72(3):381-386,1994肝素诱导的血小板减少症（HIT）HIT-1早期（4天以内）血小板轻度下降（很少低于100x10^9/L）非免疫性反应（肝素对PLT的直接作用）发生在高剂量肝素静脉注射时即使不停用肝素也可能在3天内恢复很少出现HITTSHIT-2使用肝素后4~14天发病PLT明显下降（＜50%），通常在50~80x10^9/L由免疫反应引起，典型的抗体是lgG，也有IgA不受给药的剂量和途径的影响必须停用肝素可以并发HITTS阿加曲班不引起HIT，且治疗HIT多中心、非随机、开放标签、历史对照研究，160例HIT+144例HITTS,阿加曲班2ug/kg/min，APTT1.5-3倍，评价维持6天；192例历史对照多中心、非随机、前瞻性研究，418例HIT阿加曲班2ug/kg/min，APTT1.5-3倍，维持5-7天，185例历史对照阿加曲班与肝素抗体无交叉反应，能快速平稳的恢复血小板数量阿加曲班药代动力学特点NEnglJMed2005;353:1028-40血药浓度:静脉用药后1-3小时达稳态血药浓度作用时间短。t1/245min，停药后2-4小时aPTT或者ACT即可恢复肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，不受年龄、性别和肾功能的影响。肝功能不全时应加强检测，并适当减量PathophysiolHaemostThromb2002;32(suppl3):23–28阿加曲班剂量成人抗凝：2mcg/kg/min,连续静脉输注，调整APTT为初始经验值的1.5~3倍，不超过100秒，最大剂量10mcg/kg/min；如果伴有多脏器功能衰竭，起始剂量0.2~0.6mcg/kg/min儿童抗凝：起始剂量0.75mcg/kg/min，连续静脉输注，以0.1~0.25mcg/kg/min增量调整，调整APTT为初始经验值的1.5~3倍，不超过100秒监测时间：监测范围：超出范围：监测指标：APTT值给药开始2小时或给药量改变2小时。APTT值处于给药前1.5-2.5倍，不超过100s。减量或停药，短期APTT值恢复正常。23Saugeletal.criticalCare2010监测方法阿加曲班的临床应用国内外指南对阿加曲班的推荐AAOS人工全髋关节或膝关节置换术患者症状性肺动脉栓塞症预防指南（2009）NICE降低院内静脉血栓栓塞症风险指南（2010）ACCP抗栓及溶栓治疗循证医学临床实践指南（第8版，第9版）中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南（2009）NCCN静脉血栓性疾病指南（2012）深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（2012）AHA大面积肺栓塞、深静脉血栓形成及慢性血栓栓塞性肺动脉高压治疗指南（2011）25阿加曲班是陈旧血栓、HIT抗凝首选《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南》第三版2017直接Ⅱa因子抑制剂：阿加曲班静脉用药分子量小，能进入血栓内部对血栓中凝血酶抑制能力强于肝素，主要适用于急性期、HIT及存在HIT风险的患者。《抗凝药物的临床应用》史旭波,胡大一由于阿加曲班分子量小,对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用,对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用,抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性,因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成,对于慢性病变仍然有相当的作用。《ICU病人深静脉血栓形成预防指南》2009在应用UFH的过程中发生不能解释的血小板计数下降>50%时，应该考虑病人是否发生HIT。如是，应停止应用UFH。如果必须应用抗凝的病人，可以应用非肝素制剂如达那肝素、重组水蛭素和阿加曲班。《内科住院患者静脉血栓栓塞症预防中国专家建议》2015当高度怀疑或确定HIT诊断时，应停用所有UFH、LMWH和VKA，推荐给予非肝素抗凝药，如凝血酶抑制剂阿加曲班、水蛭素或达那肝素。肾功能不全的HIT患者，建议首选凝血酶抑制剂阿加曲班。阿加曲班获静脉血栓栓塞症指南/共识推荐阿加曲班获静脉血栓栓塞症指南/共识推荐《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》2018对于出现HIT伴血栓形成的患者，推荐应用非肝素类抗凝药物，如阿加曲班和比伐卢定。合并肾功能不全的患者，建议应用阿加曲班。用法：2ug·kg-1·min-1，静脉泵入，监测APTT维持在1.5~3.0倍基数值（≤100s），酌情调整用量（≤10ug·kg-1·min-1）。《中国静脉血栓栓塞症防治抗凝药物的选用与药学监护指南》2021对于初期确诊急性HIT的患者，停用肝素类抗凝药物，推荐非肝素类抗凝药如比伐卢定、阿加曲班、或NOACs（1C）。MichaelR.Jaff,M.SeanMcMurtry,StephenL.Archer，etal.ManagementofMassiveandSubmassivePulmonaryEmbolism,IliofemoralDeepVeinThrombosis,andChronicThromboembolicPulmonaryHypertension:AScientificStatementFromtheAmericanHeartAssociation.Circulation.2011;123.PatientswithIFDVTwhohavesuspectedorprovenheparin-inducedthrombocytopeniashouldreceiveadirectthrombininhibitor(ClassⅠ;LevelofEvidenceB

).InIFDVTpatientswithsuspectedorprovenheparin-inducedthrombocytopenia,werecommendinitialanticoagulationwithintravenousdirectthrombininhibitors(eg,argatroban,lepirudin),asforotherproximalDVTpatientswithheparin-inducedthrombocytopenia.美国AHA对阿加曲班的推荐29肝素诱导的血小板减少症患者，推荐使用阿加曲班抗凝（I,B)阿加曲班治疗DVT和PE的总有效率优于肝素（p<0.05）与肝素组相比，阿加曲班组PT、APTT波动较小，疗效更平稳阿加曲班治疗VTE效果优于肝素200例下肢深静脉血栓患者发病2周之内B超确认一侧或双侧下肢深静脉血栓范围在腘静脉以上115例合并有PE治疗随机分组对照组(100例)：肝素7d，之后改口服华法林；注射用纤溶酶溶栓；合并肺栓塞者给予3L/min吸氧及前列地尔扩张支气管。试验组(100例)：阿加曲班开始2d，60mg/d，持续静脉泵入；后5d，20mg/d，3h内泵入，2次/d；治疗7d后改为口服华法令，其他治疗方案同对照组患者。陈熙等.现代药物与临床.2013.28(5):734-738.总有效率（%）5010090807060110909894.978.6DVT肺栓塞阿加曲班普通肝素0102030405060第1天第4天第7天阿加曲班肝素肝素组发生1例血小板减少症（HIT）阿加曲班组没有PTAPTT阿加曲班治疗DVT效果优于低分子肝素188例下肢深静脉血栓患者发病2周之内所有病例均经彩超确认

治疗分组——随机数字表随机分组对照组(94例)：低分子肝素钙0.4ml皮下注射，12h/次；UK25×104U/d，10d，

出院前2d，口服华法林3mg/d。试验组(94例)：阿