中枢神经系统细菌感染性疾病

中枢神经系统

细菌感染性疾病汇报人：医学生文献学习中枢神经系统感染性疾病病原微生物侵犯中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）的实质、被膜及血管等引起的急性或慢性炎症性（或非炎症性）疾病即为CNS感染性疾病。这些病原微生物包括病毒、细菌、真菌、螺旋体、寄生虫、立克次体和朊蛋白等。概念中枢神经系统感染性疾病临床中依据CNS感染部位的不同可分为：①脑炎、脊髓炎或脑脊髓炎：主要侵犯脑和 / 或脊髓实质；②脑膜炎、脊膜炎或脑脊膜炎：主要侵犯脑和 / 或脊髓软膜；③脑膜脑炎：脑实质与脑膜合并受累。疾病分类中枢神经系统感染性疾病病原微生物主要通过三种途径进入CNS：①血行感染：病原体通过昆虫叮咬、动物咬伤损伤皮肤黏膜后进入血液或使用不洁注射器、输血等直接进入血流，面部感染时病原体也可经静脉逆行入颅，孕妇感染的病原体可经胎盘传给胎儿；②直接感染：穿透性颅外伤或邻近组织感染后病原体蔓延进入颅内；③神经干逆行感染：嗜神经病毒（neurotropic virus）如单纯疱疹病毒、狂犬病毒等首先感染皮肤、呼吸道或胃肠道黏膜，经神经末梢进入神经干，然后逆行进入颅内。感染途径中枢神经系统感染性疾病以脑炎为代表的中枢神经系统感染性疾病是神经科医生经常面对的急难重症，及时和正确的诊断是实施有效治疗的前提。病史和体征可以提供重要的诊断线索，脑脊液检查、神经影像学检查和脑电图检查是必要的辅助手段和决策依据。病原学的确定主要依靠：①脑脊液病原学染色、培养和鉴定；②血液和脑脊液检测特异性抗体；③PCR技术或宏基因组学第二代测序（mNGS）技术检测脑脊液病原体核酸；④脑活体组织病理等。诊断方法细菌感染性疾病细菌感染性疾病由于各种细菌侵害神经系统所致的炎症性疾病称为神经系统细菌感染。细菌感染是神经系统常见疾病之一，病原菌常常侵袭力强，可侵犯CNS软脑膜，脑、脊髓实质，或感染邻近的组织如静脉窦、周围神经等。概述细菌感染性疾病化脓性脑膜炎（purulentmeningitis）是由化脓性细菌感染所致的脑脊膜炎症，是CNS常见的化脓性感染。通常急性起病，好发于婴幼儿和儿童一、化脓性脑膜炎细菌感染性疾病【病因与发病机制】

化脓性脑膜炎最常见的致病菌为肺炎球菌、脑膜炎双球菌及流感嗜血杆菌B型，其次为金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等。感染可因心、肺以及其他脏器感染波及脑室和蛛网膜下腔系统，或由颅骨、椎骨或脑实质感染病灶直接蔓延引起，部分也可以通过颅骨、鼻窦、乳突骨折或神经外科手术侵入蛛网膜下腔引起，由腰椎穿刺引起者罕见。致病细菌经血液循环侵入蛛网膜下腔后，菌壁抗原成分及某些炎性细胞因子刺激血管内皮细胞，促使中性粒细胞进入CNS，诱发一系列软脑膜的炎性病理改变。一、化脓性脑膜炎细菌感染性疾病【病理】

基本病理改变是软脑膜炎、脑膜血管充血和炎性细胞浸润。表现为：①软脑膜及大脑浅表血管充血，脑表面被蛛网膜下腔的大量脓性渗出物所覆盖，脑沟及脑基底池脓性分泌物沉积；②脑膜有炎性细胞浸润，早期以中性粒细胞为主，后期则以淋巴细胞、浆细胞为主，成纤维细胞明显增多；③蛛网膜下腔出现大量多形核细胞及纤维蛋白渗出物，蛛网膜纤维化，渗出物被局部包裹；④室管膜和脉络膜有炎性细胞浸润，血管充血，严重者有静脉血栓形成；⑤脑实质中偶有局灶性脓肿存在。一、化脓性脑膜炎细菌感染性疾病【临床表现】 各种细菌感染引起的化脓性脑膜炎临床表现类似，主要有以下表现。1. 感染症状发热、寒战或上呼吸道感染表现等。2. 脑膜刺激征表现为颈强直，Kernig征和Brudzinski征阳性。但新生儿、老年人或昏迷患者脑膜刺激征常不明显。3. 高颅压症状表现为剧烈头痛、呕吐、意识障碍等。腰穿时检测颅内压明显升高，有的在临床上甚至形成脑疝。一、化脓性脑膜炎细菌感染性疾病【临床表现】 各种细菌感染引起的化脓性脑膜炎临床表现类似，主要有以下表现。4. 局灶症状部分患者可出现局灶性神经功能损害的症状，如偏瘫、失语等。5. 其他症状部分患者有比较特殊的临床特征，如脑膜炎双球菌脑膜炎（又称流行性脑脊髓膜炎）菌血症时出现的皮疹，开始为弥散性红色斑丘疹，迅速转变成皮肤瘀点，主要见于躯干、下肢、黏膜以及结膜，偶见于手掌及足底。一、化脓性脑膜炎细菌感染性疾病【辅助检查】1. 血常规检查白细胞计数增加，通常为（10～30）×109/L，以中性粒细胞为主。2. 脑脊液检查压力常升高；外观混浊或呈脓性；细胞数明显升高，以中性粒细胞为主，通常＞1000×106/L；蛋白质升高；糖含量下降，通常低于2.2mmol/L；氯化物降低。涂片革兰氏染色阳性率在60%以上，细菌培养阳性率在80%以上。脑脊液mNGS可提高阳性检出率。一、化脓性脑膜炎细菌感染性疾病【辅助检查】3. 影像学检查MRI诊断价值高于CT，早期可正常，随病情进展MRI的T1加权像上显示蛛网膜下腔高信号，可不规则强化，T2加权像呈脑膜高信号。后期可显示弥散性脑膜强化、脑水肿等。4. 其他血细菌培养常可检出致病菌；如有皮肤瘀点，应行活检和细菌染色检查。一、化脓性脑膜炎细菌感染性疾病【诊断】 根据急性起病的发热、头痛、呕吐，查体有脑膜刺激征，腰椎穿刺提示颅内压升高、脑脊液白细胞明显升高以及脑脊液中糖和氯化物降低，即应考虑本病。确诊须有病原学证据，脑脊液细菌涂片检出病原菌或细菌培养阳性可确诊，血培养阳性或脑脊液mNGS阳性有一定的诊断价值。一、化脓性脑膜炎细菌感染性疾病【鉴别诊断】1. 病毒性脑膜炎脑脊液白细胞计数通常低于1000×106/L，糖及氯化物一般正常或稍低，细菌涂片或细菌培养结果阴性。脑脊液病原学检查有助于鉴别诊断。一、化脓性脑膜炎细菌感染性疾病【鉴别诊断】2. 结核性脑膜炎通常亚急性起病，脑神经损害常见，脑脊液检查白细胞计数升高往往不如化脓性脑膜炎明显病原学检查有助于进一步鉴别。一、化脓性脑膜炎细菌感染性疾病【鉴别诊断】3. 隐球菌性脑膜炎通常隐匿起病，病程迁延，脑神经（尤其是视神经）受累常见脑脊液白细胞计数通常低于200×106/L，以淋巴细胞为主，墨汁染色可见新型隐球菌，隐球菌荚膜抗原检查可呈阳性。一、化脓性脑膜炎细菌感染性疾病【治疗】 化脓性脑膜炎的治疗包括病原学治疗和对症支持治疗。首先是针对病原菌选取足量敏感的抗生素，并防治感染性休克，维持血压，防止脑疝。一、化脓性脑膜炎细菌感染性疾病【治疗】 1. 抗菌治疗应掌握的原则是及早使用抗生素，通常在确定病原菌之前使用广谱抗生素，若明确病原菌则应选用病原菌敏感的抗生素。（1）未确定病原菌：三代头孢的头孢曲松或头孢噻肟常作为化脓性脑膜炎首选用药，对脑膜炎双球菌、肺炎球菌、流感嗜血杆菌及B型链球菌引起的化脓性脑膜炎疗效比较肯定。（2）确定病原菌：应根据病原菌选择病原菌敏感的抗生素。一、化脓性脑膜炎细菌感染性疾病【治疗】 1. 抗菌治疗1）肺炎球菌：对青霉素敏感者可用大剂量青霉素，成人2000万～2400万U/d，儿童40万U/（kg·d），分次静脉滴注。对青霉素耐药者，可考虑用头孢曲松，必要时联合万古霉素治疗。一般疗程大于14天，通常开始抗生素治疗后24～36小时内复查脑脊液，评价治疗效果。2）脑膜炎双球菌：原则上首选青霉素，但由于青霉素的耐药问题以及敏感性日益下降，故在没有药敏结果前首选三代头孢，如头孢噻肟或头孢曲松。对青霉素或β- 内酰胺类抗生素过敏者可用氯霉素。3）革兰氏阴性杆菌：对铜绿假单胞菌引起的脑膜炎可使用头孢他啶，其他革兰氏阴性杆菌脑膜炎可用头孢曲松、头孢噻肟，疗程视病情。一、化脓性脑膜炎细菌感染性疾病【治疗】 2. 激素治疗激素可以抑制炎性细胞因子的释放，稳定血- 脑屏障。对病情较重且没有明显激素禁忌证的患者可考虑应用。通常给予地塞米松10mg静脉滴注，连用3～5天。一、化脓性脑膜炎细菌感染性疾病【治疗】 3. 对症支持治疗颅内压增高者可脱水降颅内压。高热者使用物理降温或使用退热剂。癫痫发作者给予抗癫痫发作药物。一、化脓性脑膜炎细菌感染性疾病【预后】 病死率及致残率较高。预后与病原菌毒力、机体抵抗力和是否及早有效应用抗生素治疗密切相关。少数患者可遗留智力障碍、癫痫、脑积水等后遗症。一、化脓性脑膜炎细菌感染性疾病结核性脑膜炎（tuberculousmeningitis，TBM）是由结核分枝杆菌引起的一种弥漫性非化脓性软脑膜和蛛网膜的炎性疾病，也可侵及脑实质和脑血管。二、结核性脑膜炎细菌感染性疾病【病因与发病机制】

结核病患者中1%会发生CNS结核病主要由原发感染肺部的结核分枝杆菌经血流播散至脑和脊髓实质、脑脊膜及其邻近组织形成病灶所致若病灶破裂导致结核分枝杆菌进入蛛网膜下腔则引起TBM。二、结核性脑膜炎细菌感染性疾病【病理】

脑底处破裂的结核结节周围结核性渗出物在蛛网膜下腔中扩散至基底池和外侧裂。光镜下渗出物由纤维蛋白网络中带有不同数量细菌的多形核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和红细胞组成。随着疾病的进展，淋巴细胞和结缔组织占优势。渗出物经过的小动脉和中动脉，以及其他一些血管（毛细血管和静脉）可被感染，形成结核性血管炎，导致血管堵塞，引起脑梗死。慢性感染时，结核性渗出物可使基底池、第四脑室流出通路阻塞，引起脑积水。二、结核性脑膜炎细菌感染性疾病【临床表现】

多起病隐匿，为慢性病程，也可急性或亚急性起病，可缺乏结核接触史，症状往往轻重不一，其自然病程发展一般有以下表现。1. 结核中毒症状2. 脑膜刺激症状和高颅压症状3. 脑实质损害4. 脑神经损害5. 老年人TBM的特点二、结核性脑膜炎细菌感染性疾病【临床表现】

1. 结核中毒症状低热、盗汗、食欲减退、全身倦怠无力、精神萎靡不振。2. 脑膜刺激症状和高颅压症状早期表现为发热、头痛、呕吐及脑膜刺激征。颅内压增高是早期由于脑膜、脉络丛和室管膜炎性反应，脑脊液生成增多，蛛网膜颗粒吸收下降，形成交通性脑积水所致。颅内压多为轻、中度增高，通常持续1～2周。晚期蛛网膜、脉络丛粘连，呈完全或不完全性梗阻性脑积水，颅内压多明显增高，表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿。严重时出现去大脑强直发作或去皮质状态。二、结核性脑膜炎细菌感染性疾病【临床表现】

3. 脑实质损害如早期未能及时治疗，发病4～8周时常出现脑实质损害症状，如精神萎靡、淡漠、谵妄或妄想，部分性、全身性癫痫发作或癫痫持续状态，昏睡或意识模糊。肢体瘫痪如因结核性动脉炎所致，可呈卒中样发病，出现偏瘫、交叉瘫等；如由结核瘤或脑脊髓蛛网膜炎引起，表现为类似肿瘤的慢性瘫痪。二、结核性脑膜炎细菌感染性疾病【临床表现】

4. 脑神经损害颅底炎性渗出物的刺激、粘连、压迫，可致脑神经损害，以动眼神经、展神经、面神经和视神经最易受累，表现为视力减退、复视和面神经麻痹等。5. 老年人TBM的特点头痛、呕吐较轻，颅内压增高症状不明显，约半数患者脑脊液改变不典型但在动脉硬化基础上发生结核性动脉内膜炎而引起脑梗死较多。二、结核性脑膜炎细菌感染性疾病【辅助检查】1. 血液学检查血常规检查大多正常，部分患者血沉可增高伴有抗利尿激素异常分泌综合征的患者可出现低钠和低氯血症。二、结核性脑膜炎细菌感染性疾病【辅助检查】2. 脑脊液检查脑脊液压力增高可达200～400mmH2O或以上，外观澄清或呈毛玻璃样；淋巴细胞数显著增多，常为（100～500）×106/L；蛋白质增高，通常为1～2g/L，糖及氯化物下降，典型脑脊液改变可高度提示诊断。脑脊液病原学检测包括：抗酸染色、结核分枝杆菌 / 利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测技术（X-pertMTB/RIF）和脑脊液培养，因抗酸染色阳性率极低、脑脊液培养时间过长且阳性率低，优选X-pertMTB/RIF，但抗结核开始后，上述检测阳性率显著下降。二、结核性脑膜炎细菌感染性疾病【辅助检查】3. 头颅影像学检查CT和MRI可显示基底池脑膜强化、脑积水、脑梗死和结核瘤。4. 免疫学检查外周血T细胞免疫斑点试验（T-SPOT）常阳性。5. 其他结核菌素纯蛋白衍生物（TB-PPD）检测可阳性，胸部CT可见活动性或陈旧性结核感染证据。二、结核性脑膜炎细菌感染性疾病【诊断】根据结核病病史或接触史，出现头痛、呕吐等症状，脑膜刺激征脑脊液淋巴细胞数增多、蛋白质增高及糖、氯化物降低以及影像学特征性改变结合脑脊液病原学检测等可作出诊断二、结核性脑膜炎细菌感染性疾病【鉴别诊断】与新型隐球菌性脑膜炎和神经型布鲁菌病鉴别，无论是结核性脑膜炎和新型隐球菌性脑膜炎，还是结核性脑膜炎和神经型布鲁菌病，两者的临床过程和脑脊液改变都极为相似，应尽量寻找结核分枝杆菌、新型隐球菌和布鲁菌感染的实验室证据。还需要与脑膜癌病相鉴别，后者是由身体其他脏器的恶性肿瘤转移到脑膜所致，通过全面检查可发现颅外的癌性病灶。极少数患者合并脑结核瘤，表现为连续数周或数月逐渐加重的头痛，伴有癫痫发作及急性局灶性脑损伤，增强CT和MRI显示大脑半球等部位的单发病灶，脑脊液检查通常多为正常，此时需要与脑脓肿及脑肿瘤相鉴别。二、结核性脑膜炎细菌感染性疾病【治疗】 本病的治疗原则是早期给药、合理选药、联合用药及系统治疗只要患者临床症状、体征及实验室检查高度提示本病，即使病原学阴性亦应立即开始抗结核治疗。二、结核性脑膜炎细菌感染性疾病【治疗】 1. 抗结核治疗异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇是治疗TBM最有效的联合用药方案因乙胺丁醇的视神经毒性作用，儿童尽量不选用，可用其他药物替代。二、结核性脑膜炎药物儿童日用量成人日用量用药途径异烟肼10~20mg/kg，最大600mg300~600mg静脉滴注，口服利福平10~20mg/kg，最大600mg450~600mg口服吡嗪酰胺30~35mg/kg25mg/kg口服乙胺丁醇15~20mg/kg，最大1g15mg/kg口服细菌感染性疾病【治疗】 1. 抗结核治疗（1）异烟肼：可抑制结核分枝杆菌DNA合成，破坏菌体内酶活性，对细胞内、外结核分枝杆菌均有杀灭作用。无论脑膜有无炎症，均能迅速渗透到脑脊液中。单独应用易产生耐药性。主要不良反应有末梢神经炎、肝损害等，用药时应补充高剂量维生素B6（60～100mg/d）。（2）利福平：与细菌的RNA聚合酶结合，干扰mRNA的合成，抑制细菌的生长繁殖，导致细菌死亡，对细胞内、外结核分枝杆菌均有杀灭作用。利福平只能部分通过炎性脑膜，是治疗结核性脑膜炎的常用药物。单独应用也易产生耐药性。主要不良反应有肝毒性、过敏反应等。二、结核性脑膜炎细菌感染性疾病【治疗】 1. 抗结核治疗（3）吡嗪酰胺：在酸性环境中杀菌作用较强，可渗入吞噬细胞后进入结核分枝杆菌体内，菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基，转化为吡嗪酸而发挥杀菌作用。能够自由通过正常和炎性脑膜，是治疗结核性脑膜炎的重要抗结核药物。主要不良反应有肝损害、关节酸痛、肿胀、强直、活动受限、血尿酸增加等。二、结核性脑膜炎细菌感染性疾病【治疗】 1. 抗结核治疗（4）乙胺丁醇：为抑菌药，血- 脑屏障通透性差。主要不良反应有球后视神经炎、末梢神经炎、过敏反应等。（5）其他药物包括莫西沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺、阿米卡星、链霉素、卡那霉素、卷曲霉素、乙硫 / 丙硫异烟胺、环丝氨酸、对氨基水杨酸等。二、结核性脑膜炎细菌感染性疾病【治疗】 1. 抗结核治疗治疗包括强化治疗和维持治疗，所有患者强化治疗期不少于2个月，全疗程不少于12个月。强化治疗方案应包括不少于4个有效的抗结核药物，其中异烟肼、利福平、吡嗪酰胺作为优选的抗结核药物，巩固期抗结核方案包括不少于2个有效的抗结核药物，推荐使用异烟肼和利福平二、结核性脑膜炎细菌感染性疾病【治疗】 2. 糖皮质激素推荐重症患者以及抗结核治疗中出现矛盾现象、有脊髓压迫症状的患者使用。推荐地塞米松每日剂量从0.3～0.4mg/kg起始，逐渐减停，通常疗程为4～8周二、结核性脑膜炎细菌感染性疾病【治疗】 3. 降低颅内压颅内压增高者可选用渗透性利尿剂，如20%甘露醇、甘油果糖或甘油盐水等必要时行脑室引流术同时须及时补充丢失的液体和电解质。二、结核性脑膜炎细菌感染性疾病【治疗】 4. 对症及全身支持治疗对重症及昏迷的患者至关重要，注意维持营养及水、电解质的平衡，保持呼吸道通畅。高热者给予物理降温，抗惊厥；同时须加强护理，预防压疮等并发症。二、结核性脑膜炎细菌感染性疾病【预后】 预后与患者的年龄、病情、治疗是否及时有关，发病时昏迷是预后不良的重要指征；临床症状体征完全消失，脑脊液的白细胞数、蛋白质、糖和氯化物恢复正常提示预后良好。即使经过适当的治疗，仍有较高的病死率（15%～30%）。二、结核性脑膜炎细菌感染性疾病神经型布鲁菌病（neurobrucellosis）是布鲁菌病神经系统损害所致。布鲁菌病（brucellosis）是布鲁菌引起的人畜共患传染病。2%～10%可发生神经型布鲁菌病，神经型布鲁菌病的表现可以是布鲁菌病的唯一表现，也可以是慢性布鲁菌病的系统症状之一。三、神经型布鲁菌病细菌感染性疾病【病因与发病机制】 布鲁菌为革兰氏阴性短小杆菌，无鞭毛，不形成芽孢。布鲁菌在自然环境中存活能力强，自然宿主是家畜，传染源主要是羊、牛、猪和犬。细菌可通过皮肤或黏膜、消化道、呼吸道等多种途径侵入人体，人类通过接触病畜及其分泌物或摄入染菌的食品而感染，我国的内蒙古、东北、西北等地区的牧区是本病的高发区。三、神经型布鲁菌病细菌感染性疾病【病因与发病机制】 病菌侵入人体后，随淋巴液到达淋巴结，被淋巴结中的吞噬细胞吞噬，如吞噬细胞未能将其杀灭，病原菌就可在吞噬细胞内生长繁殖，导致吞噬细胞破裂，进入淋巴液和血液循环，引起菌血症，并随血流带至全身，形成多发病灶。三、神经型布鲁菌病细菌感染性疾病【临床表现】1.布鲁菌病临床表现复杂多变：可出现多个器官病变，也可局限于某一器官。临床可分为急性型、慢性活动型和慢性期相对稳定型。本病潜伏期为