儿童ALL诊治进展与展望

儿童ALL诊治进展与展望临床症状发热、倦怠、乏力骨、关节疼痛贫血症：皮肤黏膜苍白出血症状：皮肤出血点、瘀斑、鼻衄感染(细菌、病毒、真菌、原虫等)临床体征肝脾肿大淋巴结肿大腮腺肿大睾丸肿大皮肤软组织浸润征血象改变血红蛋白及红细胞计数大多降低血小板减少多数白细胞计数增高但也可正常或减低，淋巴细胞比例增高，分类可发现数量不等的原始、幼稚淋巴细胞中枢神经系统白血病（CNSL）符合以下任何一项，引起的并排除其他原因：在诊断时或治疗过程中以及停药后脑脊液中白细胞计数>=5*10^6/L，并在脑脊液离心制片中存在形态学明确的白血病细胞有颅神经麻痹症状有影像学检查（CT/MRI）显示脑或脑膜病变、脊膜病变睾丸白血病（TL）睾丸单侧或双侧无痛性肿大，质地变硬或呈结节状，缺乏弹性感，透光试验阴性，超声波检查可发现睾丸呈非均质性浸润灶，楔形活组织检查可见白血病细胞浸润。①联合鞘注：即MTX、Ara-c、DXM三联鞘注，第一周qod，第二周q2d，直至CSF正常两次后，改为每1、2、3、6周各１次，此后每q6-8w，直至停止化疗。过氧化酶染色和苏丹黑染色阴性（４）维持治疗与加强治疗：诱导缓解后，体内约有108-1010的微量残留白血病细胞,需要继续维持治疗(６ＭＰ十ＭＴX）中枢神经系统白血病（CNSL）单一轻链的膜IgM和CD19、CD20、CD22及CD10、BCL6（+）、TdT和CD34（-）应用二线化疗药物ＶＭ26与Ara-C，BMTFAB分型：L1、L2、L3（３）庇护所预防：约50%的ＡＬＬ患儿在ＣＲ三年内可发生CNSL；（１）完全缓解（completeremissionCR）①临床无贫血出血、感染及白血病细胞浸润表现；通常发生在2-9岁的儿童70年代单剂化疗药使小儿ALL存活率为20%，80年代我国采用多药联合及颅脑预防性照射ALL存活率达50%（２）部分缓解(PR)临床、血象及骨髓象３项中有１或２项未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞＜20%。ALL联合化疗对儿童ALL效果较好，故先不采用BMT治疗。规则的维持治疗和定期强化（１）完全缓解（completeremissionCR）①临床无贫血出血、感染及白血病细胞浸润表现；ALL分型--MICM细胞形态学分型：骨髓形态学改变涂片：有核细胞大多呈明显增生或极度增生，少数呈增生低下，均以淋巴细胞增生为主，原始+幼稚淋巴细胞>=25%诊断为ALLFAB分型：L1、L2、L3ALL组织化学特征过氧化酶染色和苏丹黑染色阴性糖原染色（+-）~（+++）酸性磷酸酶染色（-）~（+-），T细胞胞质呈块状或颗粒状弱阳性，其他亚型为阴性非特异性酯酶染色阴性免疫分型

ALL分前体B-ALL和前体T-ALL前体T-ALL: TdT、CD34、cytCD3、CD7（+）CD1a、CD2、CD4、CD5、CD8不同程度表达前体B-ALL: TdT、CD34、HLA-DR、CD19、cytCD79a（+）

多数CD10阳性CD22、CD24、CD20不同程度表达

成熟B-ALL：单一轻链的膜IgM和CD19、CD20、CD22及CD10、BCL6（+）、TdT和CD34（-）免疫学检查细胞遗传学分型染色体数量改变:高超二倍体(2n>50) 低二倍体(2n<45)染色体结构改变:t(12;21)（p13;q22）/TEL-AML1（ETV6-RUNX1）、t(1;19)（q23;p13）/E2A-PBX1（TCF3-PBX1）、t(9;22)（q34;p11.2）/BCR-ABL1、

MLL基因重排FAB分型：L1、L2、L322）BCR-ABL融合基因强化治疗(intensificationtherapy)ALL联合化疗对儿童ALL效果较好，故先不采用BMT治疗。诱导缓解治疗结束（d33）MRD>=1*10^4，且<1*10^2ALL分型--MICM70年代单剂化疗药使小儿ALL存活率为20%，80年代我国采用多药联合及颅脑预防性照射ALL存活率达50%初诊危险度为LR，在诱导缓解治疗第15BM原始及幼稚淋巴细胞>=25%规则的维持治疗和定期强化符合以下任何一项，引起的并排除其他原因：染色体数目<45的低二倍体、t(9;22)（q34;p11.FAB分型：L1、L2、L3过氧化酶染色和苏丹黑染色阴性①骨髓复发：骨髓复发的预后与复发的时间有关。外周血WBC>50*10^9/L细胞遗传学检查早期治疗反应评估第8天泼尼松试验反应第15天和第33天骨髓缓解状态治疗早期的微小残留病（MRD）水平重新评估危险度，调整治疗强度低危诱导缓解治疗第15BM原始及幼稚淋巴细胞>=25%诱导缓解治疗末（第33天）MRD>=1*10^4，且<1*10^2中危泼尼松反应不良；初诊IR患者经诱导缓解d15BM原始及幼稚淋巴细胞>=25%诱导缓解治疗d33BM未获得完全缓解（原始及幼稚淋巴细胞>5%）诱导缓解治疗末（d33）MRD>=1*10^2，或巩固治疗开始前（第12周）MRD>=1*10^3高危ALL预后确切相关的危险因素年龄<1岁或>=10岁外周血WBC>50*10^9/L已发生CNSL或TLT系ALL染色体数目<45的低二倍体、t(9;22)（q34;p11.2）/BCR-ABL1、t(4;11)（q21;q23）/MLL-AF4或其他MLL基因重排、t(1;19)（q23;p13）/E2A-PBX1泼尼松反应不良诱导缓解治疗第15BM原始及幼稚淋巴细胞>=25%诱导缓解治疗结束（d33）BM未获得完全缓解（原始及幼稚淋巴细胞>5%）MRD水平：诱导缓解治疗结束（d33）MRD>=1*10^4，或巩固治疗开始前（第12周）MRD>=1*10^3的患者预后差危险度分型LR：不具备上述任何一项危险因素者IR：年龄<1岁或>=10岁外周血WBC>50*10^9/L已发生CNSL或TLT系ALLt(1;19)（q23;p13）/E2A-PBX1阳性初诊危险度为LR，在诱导缓解治疗第15BM原始及幼稚淋巴细胞>=25%诱导缓解治疗结束（d33）MRD>=1*10^4，且<1*10^2危险度分型HRt(9;22)（q34;p11.2）/BCR-ABL1阳性

t(4;11)（q21;q23）/MLL-AF4或其他MLL基因重排泼尼松反应不良初诊危险度为IR经诱导缓解治疗第15BM原始及幼稚淋巴细胞>=25%诱导缓解治疗结束（d33）BM未获得完全缓解（原始及幼稚淋巴细胞>5%）MRD水平：诱导缓解治疗结束（d33）MRD>=1*10^2，或巩固治疗开始前（第12周）MRD>=1*10^3t(9;22)(q34;q11)BCR-ABL初诊IR患者经诱导缓解d15BM原始及幼稚淋巴细胞>=25%初诊危险度为IR经诱导缓解治疗第15BM原始及幼稚淋巴细胞>=25%染色体数量改变:高超二倍体(2n>50) 低二倍体(2n<45)50年代前急性白血病仅活数月尤其停药后复发者预后较好，约80%以上CR2，约40％可长期存活。FAB分型：L1、L2、L3高二倍体染色体（多于50条/细胞）和t（12；青少年约占5-9%50年代前急性白血病仅活数月诱导缓解治疗第15BM原始及幼稚淋巴细胞>=25%（１）完全缓解（completeremissionCR）①临床无贫血出血、感染及白血病细胞浸润表现；（４）维持治疗与加强治疗：诱导缓解后，体内约有108-1010的微量残留白血病细胞,需要继续维持治疗(６ＭＰ十ＭＴX）(VDLP、VCLP、VDCP)（２）部分缓解(PR)临床、血象及骨髓象３项中有１或２项未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞＜20%。年龄因素t(4;11),AF4—MLL融合基因

1岁70%-75%

青少年约占5-9%t（9；22）BCR-ABL融合基因 青少年和成人ALL达25-30%

儿童约占4-5%高二倍体染色体（多于50条/细胞）和t（12；21），ETV6-CBFA2融合基因 通常发生在2-9岁的儿童诊断时白细胞计数

>100109/L——高危（25）50~100109/L——中危

<（25）50109/L——低危细胞遗传学异常预后不良

t(4;11)(q21;q23)MLL-AF4 t(9;22)(q34;q11)BCR-ABL预后较好

t(12;21)(p12-13;q22),ETV6-CBFA2

多二倍体（染色体>50条）治疗①骨髓复发：骨髓复发的预后与复发的时间有关。<（25）50109/L——低危泼尼松反应不良；50年代前急性白血病仅活数月FAB分型：L1、L2、L3初诊IR患者经诱导缓解d15BM原始及幼稚淋巴细胞>=25%2）/BCR-ABL1、t(4;11)（q21;q23）/MLL-AF4或其他MLL基因重排、t(1;19)（q23;p13）/E2A-PBX1（４）维持治疗与加强治疗：诱导缓解后，体内约有108-1010的微量残留白血病细胞,需要继续维持治疗(６ＭＰ十ＭＴX）由于对多种药物已经产生耐药（MultipleDrugResistanceMDR），CR2少，既使获得缓解，很快复发。诱导缓解治疗结束（d33）BM未获得完全缓解（原始及幼稚淋巴细胞>5%）③脑室内化疗：利用Ommaya贮存器植入颅内，直接将药物注入侧脑室，使药物均匀分布于整个蛛网膜下腔，并可减少反复腰椎穿刺。ALL联合化疗对儿童ALL效果较好，故先不采用BMT治疗。t(4;11)(q21;q23)MLL-AF4多二倍体（染色体>50条）(VDLP、VCLP、VDCP)小儿白血病是可治之症50年代前急性白血病仅活数月70年代单剂化疗药使小儿ALL存活率为20%，80年代我国采用多药联合及颅脑预防性照射ALL存活率达50%近30年随着诊断技术（特别是染色体、分子生物学技术）提高能准确分型及预后判断，化疗方案不断改进，骨髓移植的开展，近来小儿ALL5年EFS达70%-80%治疗目标—治愈治疗原则多药联合早期连续强烈化疗规则的维持治疗和定期强化髓外白血病防治化疗的现代概念

诱导治疗（remissioninductiontherapy）缓解后治疗(postremissiontherapy)

巩固治疗(consolidationtherapy)

维持治疗(maintenancetherapy)

强化治疗(intensificationtherapy)

早期强化治疗(earlytherapy)

晚期强化治疗ALL的治疗

（１）诱导缓解治疗：白血病的治疗关键在于早期阶段。主张在治疗早期采用强烈、大剂量、联合方案，在短期内达到ＣＲ，最大程度地杀灭白血病细胞，减少微量残留白血病细胞数量，防止耐药形成。(VDLP、VCLP、VDCP)（２）巩固治疗：经诱导缓解达到CR后，继续治疗２个疗程，(CAM)（３）庇护所预防：约50%的ＡＬＬ患儿在ＣＲ三年内可发生CNSL；约10-15%的男孩发生睾丸白血病，复发的重要原因，单纯药物鞘注，颅脑放疗加鞘注，大剂量ＭＴＸ、放疗及鞘注并用，颅脑放疗影响儿童的神经系统发育、智力、生长及性腺发育。（４）维持治疗与加强治疗：诱导缓解后，体内约有108-1010的微量残留白血病细胞,需要继续维持治疗(６ＭＰ十ＭＴX）缓解标准（１）完全缓解（completeremissionCR）①临床无贫血出血、感染及白血病细胞浸润表现；②血象血红蛋白＞90g/L，白细胞正常或减低，分类无幼稚细胞，血小板＞100×109/L；③骨髓象原始细胞加早幼阶段细胞（或幼稚细胞）＜5%，红细胞系统及巨核细胞系统正常。（２）部分缓解(PR)临床、血象及骨髓象３项中有１或２项未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞＜20%。（３）未缓解(NR)临床、血象及骨髓象三项均未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞＞20%，其中包括无效者。复发的治疗①骨髓复发：骨髓复发的预后与复发的时间有关。持续完全缓解（ContinuedCompleteRemissionCCR）３年以上者；尤其停药后复发者预后较好，约80%以上