实验性研究讲课件

实验性研究

1描述性研究横断面研究生态学研究时间分布地区分布人群分布监测健康计划提出假设

研究类型

研究方法

研究内容

应用

分析性研究病例对照研究队列研究危险因素病因危险因素评价假设检验实验性研究临床实验人群现场实验社区干预实验病因疗效评价诊断试验药物不良反应验证危险因素假设流行病学实验卫生服务评价流行病学研究方法和应用2因果联系设计方案的类型

第一类:研究者可以控制其防治措施或受试者与可疑致病因素的接触１．论证强度最高的:随机同期对照试验（ＲＣＴ）．．．．．．．．．．前瞻性其它对照试验．．．．．．．．．．．．．．．．．前瞻性第二类:研究者不能控制其防治措施或受试者与可疑致病因素的接触２．论证强度较高:队列研究．．．．．．．．．．．．．．．．．．．前瞻性３．论证强度较差:病例对照研究．．．．．．．．．．．．．．．．．回顾性横断面研究．．．．．．．．．．．．．．．．．．现况调查４．论证强度差:病倒分析个案报道论证强度越来越差可行性越来越强3循证医学最佳证据-指南-制作依据“中国高血压防治指南”（修订本，2005）中:RCT27个，涉及的RCT45个“急性心肌梗死诊断与治疗指南”（2001）中:RCT18个，涉及的RCT18个“慢性心力衰竭治疗建议”（2002）中:RCT31个，涉及的RCT71个“中国高血压防治指南”（1999）中:RCT11个，涉及的RCT13个4观察性研究:观察是对自然现象或过程的“袖手旁观”实验性研究:实验是指对研究对象要有所介入、处置或安排受控试验:是指实验在严格的条件进行，任何人在任何地方用同样的条件和方法都能稳定地重复5实验性研究又称干预研究(interventionstudy)是指将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组,研究者对实验组人群施加某种干预措施后,随访并比较两组人群的发病(死亡)情况或健康状况有无差别及差别大小,从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。6

基本特点:1.属于前瞻性研究。2.流行病学实验必须加一种或多种干预处理。3.在分组时采取严格的随机分配原则。4.必须有平行的实验组和对照组。7

实验流行病学研究的分类8一、按进行的场所划分1.实验室实验:在特定的实验室进行，对象多为动物或人，研究期间短，受控条件好，但存在动物到人、实验室环境到真实生活环境推论的局限2.社区干预实验:在社区或现场环境下进行；接受干预措施的基本单位是明确的人群，包括正常人和病人，研究时间长、受控条件差93.临床试验(clinicaltrial):是在医院或其他医疗照顾环境下进行的实验。接受处理或某种预防措施的基本单位与个体分组试验一样是个人，但不同的是临床试验的研究对象是病人，包括住院和未住院的病人。常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验和评价。该试验中的干预措施不是一级预防，它不能防止疾病的发生，仅能防止疾病的复发或后遗症。10实验性研究的基本原则:(一)对照的原则:要求两组研究对象必须具有可比性，即除了是否给予不同干预措施外，其它的基本特征如性别、年龄、居住环境等应尽可能一致。(二)随机的原则:参加实验研究的对象必须随机地分配到实验组或对照组，提高两组的可比性或均衡性（随意）。(三)盲法的原则:由于受研究对象和研究者主观因素的影响，在设计、资料收集或分析阶段容易出现信息偏倚，为避免可采用盲法（四）样本足够的原则11如何对待、虚假药品广告如何对待保健品的疗效普及随机对照的科普知识,随机对照就是可以从特殊性中提炼普遍性规律的一种科学的方法。12经验和教训虚假药品广告特点:回避有无对照和如何对照这个关键问题，而是以引证所谓“专家谈话”“用户来信”某人“亲身经验”等违反科学方法的手段作为”证明”所以作为医生必须掌握疗效分析的原则才能对病人的治疗作出正确的决策13

人民日报刊发《商人出歪招,院士也无奈》一文,揭露国医圣方精制冠心软胶囊盗用中国科学院陈可冀院士、中国工程院李连达院士的名义,编造不实之词,在短短一年中发布违法广告上百次的劣迹。健康时报记者同时在对这一事件的深入采访中发现,尽管屡遭查处,国医圣方欺骗患者的行为却花样翻新,有愈演愈烈之势。14“一个方剂、两代人、三大国医、四十年研究,终成一剂国医圣方――精致冠心软胶囊；2003年荣获‘国家科技进步一等奖’；国医圣方的问世,标志着中医药治疗心脏病达到了世界先进水平；奠定了三大国医在心脏病研究领域的泰斗级地位；实现了中药治疗心血管历史性的突破；在药品界前所未有、目前唯一；是久治不愈的心脏病患者康复的希望；能使患者远离支架、搭桥手术、告别常年服药的特效药；服用六个疗程即可好转直至痊愈……”15在青岛、济南、兰州等地，商家先是散布消息称，“国医圣方在北京、西安等城市先期上市后，引发了心脏病患者的购买热潮……由于同时进货供不应求，导致生产速度一时无法跟上。”然后又发布“买1赠1.买2赠3”的促销广告。

既然销售火爆到了供不应求的程度，干吗还买1赠1？2005年才批准生产的药品，怎么2003年就荣获了“国家科技进步一等奖”？狂轰乱炸的广告和无法自圆其说的消息，不由让人疑窦丛生。

162007年2月15日,中国科学院院士陈可冀、中国工程院院士李连达就吉林永利药业公司在网络和各地报纸等媒体上夸大“国医圣方软胶囊”(根据“冠心II号”软胶囊剂型改制)疗效宣传,欺骗群众一事,再次发表《严正声明》。

两位院士在《严正声明》中指出,“在没有确切临床试验证据的基础上,声称‘此药能彻底消除动脉粥样斑块’；声称‘国医圣方软胶囊的出现,给了目前中重症心脏病患者摆脱常年服药、远离支架、搭桥的希望’及服用‘六个疗程’即可好转‘直至痊愈’等等。并未经单位和本人同意,盗用我们两人和已故名老中医郭士魁教授的照片,进行夸大和虚假宣传。”

17例:许多药物的疗效并非有效

1.英国:1967年药疗调查,2657种制剂,不合格35%;2.美国:自称16500种有效药物中，仅434种名符其实。18中日友好医院潘孝仁及其研究组创我国糖尿病预防实践先河,他们从1986年开始在大庆地区进行糖尿病高危人群的筛选,在11万人的健康体检中查出577例糖耐量异常的病人,随后将这些糖耐量异常者随机分成四组作干预研究其中包括饮食指导组,运动组,饮食+运动组和对照组、随访六年。

举例:大庆糖尿病干预试验191992年结束研究时,他们发现,对照组的累积患病率为67.7%,饮食指导组为43.8%,运动组41.0%,饮食+运动组46%,干预组与对照组的差别有显著性意义。调整体质指数(BMI)和空腹血糖后的标化患病率为饮食组31%,运动组46%,饮食+运动组42%。可见饮食控制和/或运动锻炼确实可降低糖耐量异常发展成Ⅱ型糖尿病。发表在1997年DiabeteCare20大庆糖尿病预防研究是国际上第一个随机分组、以单纯生活方式干预预防糖尿病的临床试验历时6年。被国际著名糖尿病学者、国际糖尿病联盟(IDF)主席Alberti教授列在国际上这一领域几项“里程碑式研究”的首位。曾是中国唯一被国际认可的大型前瞻性随机对照研究。21

临床试验

ClinicalTrials22一、临床试验的概念临床试验是实验流行病学的一种研究类型,它是将研究对象随机地分为两组,其中一组作为试验组,给予某种新的药物或治疗措施,另一组给予传统的治疗方法或给予安慰剂作为对照组,然后随访观察一定时间,比较两组的治疗效果。232.临床实验的基本原理实验人群随机分组实验组对照组处理因素安慰剂或传统药物结果1结果2比较结论243.与队列研究的差别:队列研究RCT方法观察法

实验法人群自然条件下，不限条件

限制许多条件因素自然存在

因素人为施加

目的揭示有无因果联系

可以评价某种效益（评价有效无效）25临床试验的设计临床试验设计书的提纲研究的理论基础和背景研究的目的研究设计的概括性叙述（盲法，随机分配计划，治疗的方式和时间，患者人数等）包括和排除研究对象的标准治疗步骤的提纲所有临床、实验室等各种方法的叙述确保资料完整性的方法判定疗效标准的制定观察和记录副作用的规定处理有问题的病例的步骤获取受试者同意参与试验的方法结果的分析计划附录:表格26基本原则:(一)对照的原则:要求两组研究对象必须具有可比性，即除了是否给予不同干预措施外，其它的基本特征如性别、年龄、居住环境等应尽可能一致。(二)随机的原则:参加实验研究的对象必须随机地分配到实验组或对照组，提高两组的可比性或均衡性。(三)盲法的原则:由于受研究对象和研究者主观因素的影响，在设计、资料收集或分析阶段容易出现信息偏倚，为避免可采用盲法（四）样本足够的原则27ADPArachidonicAcidTXA2TXA2ADPGPIIb/IIIaAspirinClopidogrel--Antiplatelettherapies2822,071名男性医师既往无心肌梗死、卒中、TIA病史随机化分组0

随访期

60.2月研究设计NEnglJMed1989,321:129-35阿司匹林组:n=11,037;325mg/次,1次/隔日安慰剂组:n=11,034;1次/隔日一级预防研究－内科医生健康研究

Physicians’HealthStudy(PHS)试验药物包装29高质量的临床研究

Physicians’HealthStudy

一项高质量、令人信服的大规模临床研究研究对象全部为临床医生、用药依从性极高随访率极高:事件随访率99.7%，死亡随访率100%威尼斯NEnglJMed1989,321:129-35希腊在世界每个角落,都随身携带、服用研究药物30阿司匹林显著降低健康男性首次心肌梗死危险Physicians’HealthStudy

NEnglJMed1989,321:129-35

首次心肌梗死

44％

首次致死性心肌梗死

66％P<0.00001P=0.007100200250心肌梗死病例数239139安慰剂组

阿司匹林组102030致死性心肌梗死病例数2610安慰剂组

阿司匹林组31阿司匹林

心血管事件二级预防研究AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71-86ATC荟萃分析Collaborativemeta-analysisofrandomisedtrialsofantiplatelettherapyforpreventionofdeath,myocardialinfarction,andstrokeinhighriskpatients抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的随机临床试验协作荟萃分析32ATC荟萃分析

287项研究荟萃分析

135,000例—抗血小板治疗与安慰剂比较

77,000例

—

不同抗血小板治疗方案的比较

BMJ2002;324:71–8633

阿司匹林使严重血管事件风险下降约1/4

阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约1/3ATC荟萃分析结论

阿司匹林使非致死性卒中风险下降约1/4

阿司匹林使血管性死亡风险下降约1/6AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71-8634ATC荟萃分析

阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益00.51.01.52.0不稳定心绞痛冠状动脉血运重建稳定型心绞痛总体危险比（可信区间）阿司匹林vs.对照组危险降低％P<0.000146%53%33%37%有利于阿司匹林有利于对照组AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71-8635HOPE(HeartOutcomesPreventionEvaluation)（心脏预后预防评估）TheHOPEStudyInvestigators.NEnglJMed.2000;342:145-153.36对广泛高危患者（左室功能良好）在现行治疗基础上使用ACEI能否降低心血管发病率和死亡率？研究目的TheHOPEStudyInvestigators.NEnglJMed.2000;342:145-153.37入选标准男性和女性年龄³55岁

CVD病史(CAD,中风,PVD)或

糖尿病合并至少一种其他心血管疾病危险因素: -高血压 -总胆固醇>5.2mmol/L -HDL胆固醇

£0.9mmol/L -微量白蛋白尿 -抽烟者TheHOPEStudyInvestigators.NEnglJMed.2000;342:145-153.38 ACEI 安慰剂

合并用药 (n=4645) (n=4652)

-阻滞剂 1820 (39.2%) 1853 (39.8%)

阿司匹林或其他

抗血小板制剂 3497 (75.3%) 3577 (76.9%)

降血脂药 1318 (28.4%) 1340 (28.8%)

利尿剂 713 (15.3%) 706 (15.2%)

钙拮抗剂 2152 (46.3%) 2228 (47.9%)患者均得到良好的基础治疗患者虽然得到了上述治疗,但心源性死亡率和发病率依然居高不下TheHOPEStudyInvestigators.NEnglJMed.2000;342:145-153.390.200.150.100.050.00050010001500减低22%P<0.001050010000ACEI使主要不良事件显著下降22％到达主要终点患者百分比随访天数安慰剂ACEIHOPE:主要终点(MI,中风,心源性死亡)TheHOPEStudyInvestigators.NEnglJMed.2000;342:145-153.400-5-10-15-20-25-30-35高亲和力ACEI降低各种预先设定终点的危险性CVD死亡非致死MI中风CABG/PTCA新发糖尿病%25%*20%*31%16%32%TheHOPEStudyInvestigators.NEnglJMed.2000;342:145-153.41

SBP/DBP(mmHg)基线 1月 2年

结束

安慰剂 139/79 137/78 138/78 139/77微小的血压差异不能解释巨大的降低心血管事件的益处

ACEI 139/79 133/76 135/76 136/76ACEI组仅有很少的血压下降(3/3mmHg),对照组血压下降为(0/2mmHg)TheHOPEStudyInvestigators.NEnglJMed.2000;342:145-153.42ACEI:超越降压、保护心脑肾TheHOPEStudyInvestigators.NEnglJMed.2000;342:145-153.流行病学调查证实:收缩压下降3.3mmHg，可以使中风下降13％，心梗下降5％HOPE研究中，高亲和力ACEI使收缩压下降3.3mmHg但中风发生率显著下降32％，心梗的发生率亦显著下降20％研究者的结论:ACEI拥有独立于降压作用以外的心血管保护作用43结论循证医学证据证明:ACEI对减少主要心血管事件(死亡,MI,中风,血运重建和心衰)发生及减少新发糖尿病有显著益处ACEI对大量未发现射血分数降低和心衰的高危患者有益ACEI对极为广泛的心血管疾病高危患者有显著益处，而且其降低死亡率/发病率的作用独立于降压作用之外。44（一）研究对象的选择疾病的规定诊断标准病情轻重病型合并症体质入院早晚人口学特征性别年龄职业文化程度45（二）估计样本含量

1.影响样本量大小的主要因素（1）干预因素实施前、后研究人群中研究事件（疾病）的发生率（2）第Ⅰ型（α）错误出现的概率（3）第Ⅱ型（β）错误出现的概率（4）单侧检验或双侧检验（5）研究对象分组数量

2.样本大小的计算46(三)设立对照组

1.为什么必须设立对照组（1）通过对照组可取得研究指标的数据差异（2）通过对照组可清除被试因素以外的其它因素对结果的影响（防止偏倚）472.常用的对照形式1）随机同期对照①标准疗法对照（阳性对照）②安慰剂对照2）自身对照3）交叉对照4）空白对照48随机对照有效

无效R合格受试对象试验组对照组有效无效49

交叉对照（cross-overdesigns）第一阶段甲组A疗法乙组B疗法B疗法A疗法间歇第二阶段51例61例组间自身50安慰剂对照:安慰剂(placebo)通常用乳糖、淀粉、生理盐水等成份制成，不加任何有效成份，但外形、颜色、大小、味道与试验药物或制剂极为相近。在所研究的疾病尚无有效的防治药物或使用安慰剂后对研究对象的病情无影响时才使用注:临床中也可以应用安慰剂51安慰剂的作用:一是可以稳定病人的情绪。一般说来，病人有获取药物求治的愿望并想达到一定目的，这个愿望越强烈，效果越好。另一方面，施治者具有一定的威望和经验，威望越高，经验越丰富，效果越好。二是进行药物试验时，对受试者和医生双盲使用安慰剂，可以排除心理作用对药物客观效果的影响和对药物客观效果的评价，从而真正评判药物对人体试验的效果。52(四)随机化分组随机:研究对象从总体中任意抽取时使每一个观察单位都要能有同等的机会被分配到试验组或对照组目的:平衡实验组、对照组已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性;消除选择性偏倚53常用分组方法（1）简单随机化（2）区组随机化（3）分层随机化54（五）盲法（Blindness）的应用人们容易产生先入之见,尤其是习惯于归纳推理和凭经验办事的医生在临床试验的各个环节都可能产生主观偏倚,这些主观偏倚可以来自受试者、试验的观察者及数据的分析者为了避免这些偏倚的一个总的有效的办法就是采用盲法通过安慰剂的使用来实现盲法55盲法的种类:非盲、单盲、双盲、三盲

561。开放试验(非盲临床试验）Opentrials不采用盲法的试验。优点:容易实施；容易发现试验过程中产生的问题而采取措施缺点:产生主观偏倚572。单盲法，Singleblindness受试者不知道但执行试验的人员知道研究对象被分配哪一个组中。优点:容易实施消除了受试者带来的偏倚能够更好地观察、照顾病人，发现问题及时处理，保障病人安全缺点:避免不了试验者方面带来的偏倚582.双盲：(doubleblind)：是研究者（给药、收集数据）和被研究对象均不知道方案，需第三者来安排控制的试验。主要用于药物临床实验。缺点：①复杂、难做;②意外反应的出现及时处理难。医德问题：处不处理设计者必须有丰富的临床知识，科研经验，医德医风。优点：克服研究者、研究对象带来的Bias。593.三盲（Tripleblind）：研究者、被试验对象及资料统计分析者均不知道。

优点：客观真实。

缺点：不知病情变化，医德问题。目的：避免观察偏倚。研究者

双盲受试对象

单盲

三盲

第三者（资料统计分析者）双盲单盲三盲60盲的形式对象盲的形式单盲双盲三盲受试对象╳╳╳观察者√╳╳资料分析者√√╳试验设计者√√√“╳”

表示不知道谁被分配到了试验组或对照组“√”

表示知道谁被分配到了试验组或对照组61实施过程---揭盲双盲试验的揭盲打开随机数字表信封,完成分析,得知试验组和对照组疗效的差别三盲试验的揭盲（二次揭盲）第一次揭盲：打开随机数字表信封并分析,得知A药和B药疗效的差别第二次揭盲：打开A.B编码表信封,得知哪个是试验药，哪个是安慰剂特殊情况下的揭盲---紧急破盲62紧急破盲为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救。应当准备好外面有病人编号,内部有所用药物的应急信封。以便医生在紧急情况是拆开。这称为紧急破盲63影响疾病疗效评价其他常见因素641.安慰剂效应（placeboeffect）对照组给予安慰剂后，患者可能出现与试验组相似的反应，有时甚至会出现某些副作用。652.霍桑效应（Hawthorneeffect）霍桑效应：在临床疗效考核中，观察组的受试对象因为受到特别的注意而更多地向医生报告好的结果，实际上治疗本身带来的效益并没有那么多，称之为霍桑效应663.沾染偏倚（contaminationbias）对照组成员有意或无意应用了试验组的措施。如用低钠盐减少钠摄入与高血压关系的研究时，对照组成员同样可以购得低钠盐（因接受宣传后认为低钠盐可以防止高血压），从而使判断结果时出现偏倚。沾染最容易在非盲法观察的条件下发生。674.依从性临床依从性（ClinicalCompliance）：研究对象（患者）的用药、膳食、改良生活方式等行为，符合医嘱的程度。依从性可分为完全依从、部分依从(超过或不足剂量用药、增加或减少用药次数等)和完全不依从3类,在实际治疗中这三类依从性各占1/3。

68即使是最好的治疗计划,病人不依从也会失败.据美国监察总局办公室的估计,每年有125000例心血管病人由于用药非依从性导致死亡.如果病人按医嘱服药,则高达23%的养老院病人,10%的住院病人能够避免许多的医生出诊次数,许多的诊断性试验和许多的不必要的治疗。在临床研究设计、实施、资料处理等整个过程中,研究者无论多么经心的计划,无论多么勤奋、认真的执行,无论多么精明地整理、分析资料,如果研究对象不打算或不能够坚持医嘱的安排,以至于得到的数据资料具有很大的偏倚,那么研究者的一切努力都将化为泡影,所得到的研究结果变得没有价值。69产生不依从性的原因1.病人病情恶化需进一步治疗。2.迁居3.某种原因未能取药。4.发生药物不良反应。5.短期治疗,无明显改善,对治疗失去信心。6.不愿意作“受试者”。7.对医生不信任。70提高依从性的措施1.对病人作详细的解释。2.提高病人的信任程度。3.社会和家庭的督促和支持。4.改良药物剂型,服用方式（降压成功、降糖失败）71药物不良反应72定义:

因药物产生的任何有害或不需要的反应。在常用剂量下，由于药物或药物相互作用而发生的与治疗目的无关的意外的有害反应。不包括误用、滥用、服药自杀等73同样的是他汀类,拜耳公司生产的西立伐他汀1996年上市在全球有六百多万患者使用,2001年8月已有480例横纹肌溶解症记录2001年八月八日拜耳宣布暂停其王牌降脂药西立伐他汀（Baycol/Lipobay/拜斯亭）在全世界市场的销售文迪雅（2001年上市,年销售30亿美元）74临床试验的突出问题:

伦理问题

75医学伦理的基本原则1、不伤害的原则2、尊重的原则3、有利的原则4.公平的原则医学人体实验的伦理原则根据《纽伦堡法典》和《赫尔辛基宣言》人体实验必须遵循：有利于提高人类健康水平和促进医学发展，维护受试者的利益，获得受试者知情同意76知情同意知情同意（InformedConsentForm）:指向受试者告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。77知情同意书

第十四条:研究者需要向受试者说明的详细情况:受试者应自愿参加，有权在任何时候退出而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不受影响参加试验及在试验中的个人资料保密试验目的、过程、检查操作等，受试者可能的受益与风险可供选用的其他治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等发生损害时可获得的治疗和补偿给受试者充分的考虑、了解时间78陈可冀报道的《精制冠心片双盲法治疗冠心病心绞痛112例疗效分析》一文是临床研究的又一实例。现介绍如下：1、目的：临床试验验证精制冠心片治疗冠心病心绞痛的疗效。2.病例选择标准：选择男性40岁以上，女性45岁以上，符合下列条件之一，心绞痛发作每周至少三次以上者。 79（1）心绞痛典型,平时或疼痛发作时心电图呈心肌缺血改变或运动试验阳性者。（2）心绞痛症状呈不典型,但心电图诊断明确者。801.分组：将选择的112例按随机分配原则，将病例分为甲、乙两组。甲组61人，乙组51人，进行双盲治疗。两组用药顺序进行自身前后比较。两组患者心绞痛类型的分级是可比的。治疗期间进行仔细观察和纪录，治疗结束后对甲、乙组疗效进行比较。811.方法：精制冠心片（代号为1号篇）与安慰剂（代号为Ⅱ片），两者外形与计量完全相同。用法均为每次6片，一日3次，4周为一疗程。甲组第一阶段服1号片，第二阶段改服Ⅱ号片；乙组第一阶段服Ⅱ号片，第二阶段服Ⅰ号片。服药期间停用其他二阶段看心绞痛药物，允许在心绞痛发作时含时硝酸甘油片或其他速效中药。服要前，两组均作心电图、肝功能、血、尿常规检查。两组疗程结束时分别复查上述项目，然后评定疗效。825.疗效评估（1）评定标准：疗效评定与心绞痛分级，按1974年冠心病及高血压病普查预防座谈会修订的“心绞痛疗效评定标准”进行。（2）结果83

交叉对照（cross-overdesigns）第一阶段甲组A疗法乙组B疗法B疗法A疗法间歇第二阶段51例61例组间自身84

对112例心绞痛患者进行疗效比较,见表1表1精制冠心片对心绞痛疗效的观察

精制冠心片安慰剂组别例数有效（%）无效（%）有效（%）无效（%）

甲6177.023.08.291.8

乙5184.015.725.574.5

合计11280.419.616.183.985由表1可见,甲、乙两组服用精制冠心片疗效分别为77.0%与84.0%,两组比较无明显差别（P>0.25）甲、乙两组分别于第一、第二疗程交叉服药,各112例,其心绞痛总有效率用精制冠心片组为80.4%,而安慰剂为16.1%,两者相比差别现组（P<0.01）。甲组改服安慰剂后疗效降至8.2%,而乙组改服精制冠心片后疗效上升至84.3%。甲、乙两组各自两个阶段相比,均有显著差别（P<0.001）。86从上述精制冠心片的临床试验研究可以看出,病例选择是根据统一诊断标准,试验对象分组是随机的,双盲治疗,进行自身前后交叉用药,所以试验设计比较严谨。两组病例的条件是可比的。观察结果防止了偏性。因此,试验结果是可信的。87心衰治疗进展40~60年代心肾模式洋地黄利尿剂70~

80年代心循环模式血管扩张剂正性肌力药90年代神经内分泌紊乱ACEI、

-B88心衰发生发展机制的转变20世纪50–80年代:-阻滞剂的禁忌时代发生机制:各种原因所致的心肌收缩力下降，心输出量减少，外周组织和器官供血不足。神经激素的激活是机体有益的代偿活动，而-阻滞剂的血液动力学效应是抑制心肌收缩力。治疗:针对心输出量、左室射血分数、肺毛细血管楔嵌压和外周阻力等血流动力学参数，药物作用的评定亦是根据这些参数。89心衰发生发展机制的转变80年代后期：认识到神经激素的激活不仅对血流动力学有恶化作用，而且有独立于血流动力学的、对心肌的直接毒性作用，从而促进心衰的恶化和发展。90年代以后：逐渐明确了心室重塑是心衰发生、发展的基本机制。在初始的心肌损伤以后，有多种内源性的神经激素和细胞因子激活，如NE、血管激张素II，ALD.ET等。神经激素-细胞因子系统的长期慢性激活促进心肌重塑，加重心肌损伤和心功能恶化。心衰发生的现代观点：神经内分泌-心室重塑90MERIT-HF慢性心力衰竭患者美托洛尔控释剂的随机干预临床试验91MERIT-HF:基本目标（主要终点）确定美托洛尔控释剂是否能降低总死亡率确定美托洛尔控释剂是否能减少所有死亡和所有原因住院（至首次事件的时间）复合终点

92MERIT-HF:次要终点评价美托洛尔控释剂在下列方面的作用所有原因的死亡和因心力衰竭住院（至首次事件的时间）复合终点死亡和心脏移植（至首次事件的时间）复合终点特异性导致心力衰竭死亡和猝死的心血管原因死亡心脏性死亡和非致命性急性心肌梗死（至首次事件的时间）的合计发生率由于心力衰竭和其他心血管原因的住院数93MERIT-HF:入选标准1、入选时年龄为40～80岁2、NYHA心功能分级为II~IV级≥3个月3、已接受最佳抗心力衰竭治疗≥2周4.射血分数≤40％（射血分数36％~40％者，须6分钟步行试验小于450米500码 94MERIT-HF:入选标准5、入选时静息心率≥68次/分6.安慰剂观察期中临床状况稳定7、健康状况允许门诊随访8、签署知情同意书95MERIT-HF试验结果:入选病人特征