医学教程 传染病之病毒性肝炎

医师规范化培训系列讲座

病毒性肝炎

主要内容甲肝和戊肝的临床特点比较乙型肝炎的治疗丙型肝炎的治疗肝衰竭病毒性肝炎的预防肝炎病毒特性比较VirusHAVHBVHCVHDVHEVFamily

小RNA嗜肝DNA黄病毒科——Genus

肝病毒正嗜肝DNA丙型肝炎δ

戊肝Particlesize27nm42nm50nm35-37nm32nmEnvelope

无有有有无Genomestructure

正RNA双链环状DNA单正RNA单负RNA单正RNAGenomelength7.5kb3.2kb9.6kb1.77.2ORF14153Genotype68634Transmission

消化道肠道外肠道外肠道外消化道Incubationperiod

15-5040-16014-18040-18015-64Onset

急慢慢急急ChronicityNoYesYesYesNoVaccineYesYesNoYesYesHCCNoYesYesYesNo

甲肝和戊肝临床特点

急性黄疸型肝炎：潜伏期为2-6周黄疸前期（5—7天）：乏力；消化道症状；发热；血清病样表现；黄疸期（2—6W)：黄疸；肝脾肿大，触痛；肝功异常：ALT升高，BIL升高 恢复期（2W—4M)：黄疸消退；症状消失；肝功恢复正常典型病例的四大特征：发然、黄疸、较重的消化道症状；高ALT(>1000U/L)

戊肝：易引起胆汁淤积和重型肝炎（尤其是老年人和孕妇），病死率较高

急性无黄疸型肝炎：无黄疸；症状轻

戊肝与甲肝临床特点比较甲肝戊肝成人感染率低高儿童感染率高低淤胆型肝炎少见多见病情恢复快慢孕妇及老年感染不易发生重型肝炎，病死率较低易发生重型肝炎,病死率高预防型疫苗有,已上市有,还未上市患病后免疫力持久有一定的免疫力慢性乙型肝炎的难治性病毒因素cccDNA高病毒载量（HBeAg？）病毒变异：免疫逃逸肝外器官复制机体因素免疫耐受：抗原递呈细胞功能，调节T细胞，

T细胞功能耗竭（PD-1），活化诱导的死亡病毒特异性细胞毒T细胞细胞因子<<>>HBeAg阳性HBeAg阴性ALTHBV-DNA正常/轻度慢性乙肝中/重度慢性乙肝正常/轻度慢性乙肝无活动的携带者状态HBeAg阴性的慢性乙肝HBeAg阳性的慢性乙肝免疫耐受阶段低病毒复制阶段再激活阶段肝硬化无活动的肝硬化免疫清除阶段自然史中/重度慢性乙肝肝硬化HBeAg血清转换~4*肝硬化

HCCHBeAg(+)

肝炎HBV-DNA>2x106-7IU/ml5%2~15*~3*HBsAg清除

~1.2*非活动性携带者

90~95%<0.1*~5%持续性HBeAg(+)HBV-DNA>2x104-5IU/ml缓解~1.5*HBeAg()

肝炎HBV-DNA>2x103-4IU/mlLiaw&ChuLancet2009*:%/年~15%HBV慢性感染的自然史~6*

感染时年龄是影响乙肝慢性化的主要因素围生(产)期感染的慢性化率 90%婴幼儿时期感染的慢性化率 25％-30%

5岁以上儿童，成人 2%-5%Lai,etal.Lancet2003;362:2089慢性乙型肝炎的治疗药物通用名商品名

生产商上市时间重组干扰素ɑ-2b甘乐能®

ScheringCorporation1992拉米夫定贺普丁®GlaxoSmithKline1999阿德福韦酯贺维力™GileadSciences2005聚乙二醇化干扰素α-2a派罗欣®HoffmannLa-RocheInc.2005恩替卡韦博路定™Bristol-MyersSquibb2006聚乙二醇化干扰素α-2b佩乐能Schering-Plough

2007替比夫定素比伏™Idenix/Novartis2007替诺福韦VireadGileadSciences2008

HBVDNA减少的中位数(Log)

（治疗

48-52weeks)HEPATOLOGY2009;49:S112-S121

HBVDNA低于检测下限的比例

(300-400拷贝/mL,阿德福韦治疗者为1000拷贝/mL)HEPATOLOGY2009;49:S112-S121

血清学转换的比例HEPATOLOGY2009;49:S112-S121

PercentofpatientswithserologicalresponsesHEPATOLOGY2009;49:S112-S121长期抑制病毒复制仍然是乙肝治疗的重要目标2005年中国慢乙肝防治指南1

慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间2007年AASLD指南2乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生….实践中，达到这些目标需持续抑制乙型肝炎续病毒复制2009年EASL指南3慢乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。若能够持久抑制HBV复制，则可以实现该治疗目标,改善CHB组织学病变有助于减小发生肝硬化和肝癌的风险…….2009年AASLD指南2乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生….实践中，达到这些目标需乙型肝炎病毒复制的持续抑制1.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-15943.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001.8./practiceguidelines/Pages/default.aspx选择什么患者进行治疗？各指南对于抗病毒治疗适应症对照2005中国指南2008APASL2008Keeffe诊疗规范2009EASL2009AASLDHBeAg(+)CHB患者HBVDNA≥105cp/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBeAg(-)CHB患者HBVDNA≥104cp/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLALT≥2ULN或ALT<2ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4或≥G2炎症坏死ALT>2ULN，或年龄>40岁且ALT接近ULN的患者，建议进行肝活检*ALT>ULN，或ALT正常但年龄>35-40岁，证实有组织学病变和/或血清ALT>ULN且肝组织活检或有效的非创伤性指标≥MetavirA2F2ALT>2ULN或ALT<2ULN肝活检显示中重度炎症或显著纤维化

1.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-15943.LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2:pp2664.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–13415.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001*ALT的正常上限值设为男性30IU/L，女性19IU/L各指南对于肝硬化患者抗病毒治疗指征及疗程比较2005中国指南2008APASL2008Keeffe诊疗规范2009EASL2009AASLD代偿性肝硬化患者HBeAg(+)HBVDNA≥105cp/mLHBeAg(-)HBVDNA≥104cp/mLALT正常/升高需长期治疗HBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mL需要长期治疗HBVDNA<2,000IU/mL可治疗也可观察HBVDNA(+)不管ALT是否正常，需抗病毒且长期治疗ALT>2ULN和ALT正常或小幅升高且HBVDNA>2,000IU/mL治疗终点HBsAg转阴失代偿性肝硬化患者HBVDNA(+)ALT正常/升高不可随意停药尽早抗病毒治疗，同时等待肝移植HBVDNA(+)需长程治疗即使HBVDNA水平不高，也要抗病毒不管HBVDNA水平需终身治疗，等待肝移植1.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-15943.LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2:pp2664.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–13415.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001选择什么药物进行治疗？核苷初治患者治疗药物推荐指南有关如何治疗初治患者的关键性推荐APASL

(2008)2可以给予：ADV；ETV、LdT、LVD、(peg)IFN-α也可使用Thymosinα-1HBVKeeffe诊疗规范(2008)4ETV、TDF和pegIFN-α可以作为一线药物考虑如果HBVDNA较高，以及/或者ALT正常，首先ETV或TDF。LVD和LdT不作为一线药物EASL

(2009)3聚乙二醇干扰素α和核苷类似物的有限疗程治疗以及核苷类似物的长期治疗长期治疗：高耐药屏障的强效NA（ETV或TDF）AASLD

(2009)1初治首选pegIFN-αTDF或ETV（不推荐首选LVD、ADV和LdT）经（peg）IFNα治疗未产生应答的患者可以考虑再给予NA治疗NA,核苷类似物LokASF,McMahonBJ.Hepatology.2007;45:507–39.LiawY-F,LeungN,KaoJ-H,etal.HepatolInt.2008.DOI:10.1007/s12072-008-9080-3.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol.2009;50.Inpress.KeeffeEB,DieterichDT,HanSH,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008.DOI:10.1016/j.cgh.2008.08.021.肝硬化患者抗病毒药物推荐2005中国指南2008APASL2008Keeffe诊疗规范2009EASL2009AASLD代偿性肝硬化患者LVD/ADV干扰素应用宜谨慎－ETV,TDF,如HBVDNA>2,000IU/mL，倾向联合治疗TDF，ETV因长期治疗首选TDF或ETV，LVD和LdT因耐药高不被列为首选失代偿性肝硬化患者干扰素禁忌可给予LVD，一旦耐药及时加用其他NUC推荐LVD，但ETV，LdT作为强效药物，也被推荐优先选择LVD/ETV+TDFTDF，ETV首选TDF/ETV单药或者LVD/LdT+ADV/TDF1慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-1594

3.LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2:pp2664.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–1341

5.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001何时停止治疗？何时停止IFN治疗指南有关何时停止IFN治疗的关键性推荐APASL

(2008)HBeAg(+):4–6个月(IFN-α);≥6个月(pegIFN-α)HBeAg(-):≥12个月(IFN-α);12个月(pegIFN-α)HBVKeeffe诊疗规范(2008)HBeAg(+):出现血清转换，HBVDNA达到测不出水平之后12个月，

或者血清转换后6个月，HBVDNA可测出，但水平保持稳定HBeAg(-):尚不清楚，不过长期疗程治疗（12个月）可能比短期治疗

(4-6个月)更好EASL

(2009)48周(pegIFN-α)HBeAg+/-AASLD

(2009)HBeAg(+):16周(标准IFN-α)；48周(pegIFN-α)HBeAg(-):48周(标准IFN-α或pegIFN-α)何时停止NA治疗指南有关何时停止NA治疗的关键性推荐APASL

(2008)HBeAg(+):HBVDNA转阴并且至少有间隔6个月的2次独立检查显示HBeAg血清转换HBeAg(-):至少有间隔6个月的3次独立检查显示HBVDNA达到测不出水平HBVKeeffe诊疗规范(2008)HBeAg(+):HBVDNA达到测不出水平，并且出现血清转换之后12个月，或者血清转换后6个月，HBVDNA可测出，但水平保持稳定HBeAg(-):长期EASL

(2009)HBeAg(+):HBVDNA转阴并且HBeAg血清转换之后6-12个月HBeAg(-):不确定AASLD

(2009)HBeAg(+):HBVDNA转阴并HBeAg血清转换≥6个月HBeAg(-):不确定（治疗到HBsAg血清转换为止）各大指南推荐慢乙肝肝硬化需要长期的治疗2008HBV治疗策路长期治疗直至HBVDNA转阴且HBsAg消失2009EASL指南肝硬化患者需要长期治疗2009AASLD

指南代偿期肝硬化：应该接受长期治疗。但HBeAg阳性病人如果确证HBeAg血清转换且完成了6个月巩固治疗，HBeAg阴性病人确证HBsAg清除后可能可以停药。失代偿期肝硬化：推荐终生治疗1.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-15942.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–13413.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001现有的HBV耐药处理方案监测开始抗病毒治疗预防挽救预测抢在病毒突破之前+抗病毒药物耐药的处理指南处理抗病毒药物耐药的关键性推荐APASL

(2008)预防：在选择直接抗病毒药物开始首次治疗时，耐药谱是比药物效力和费用更加关键的考虑因素监测:监测HBVDNA的频率为每隔≥3个月处理:根据耐药谱更换或增加药物HBVKeeffe诊疗规范(2008)预防：采用长期耐药率低的强效的抗病毒药物监测:第12和24周检测HBVDNA，然后每隔3-6个月处理:增加一个不同类的药物，或者改用更强效的同类药物EASL

(2009)监测:每隔12周（限定疗程NA治疗）或每隔12至24周（长期NA治疗）处理:加用第二个无交叉耐药的药物是唯一的选择AASLD

(2009)预防:采用最强效且耐药率最低的抗病毒药物；加强依从性监测:每隔3-6个月监测一次HBVDNA，观察病毒学突破（HBVDNA比最低水平增加1log10

）处理:根据耐药谱更换或增加药物Roadmap预测的概念KeeffeEB,etal.

ClinicalGastroenterolHepatol2007;5:890–897.12周检测最初无应答病毒学应答早期治疗失败依从性良好依从性不好24周检测早期应答PCR检测阴性完全病毒学应答介于≥300和<104copies/ml部分病毒学应答≥104copies/ml病毒学应答不好开始治疗加用第二种药物继续原方案治疗每6个月监测一次初始选择低耐药基因屏障药物：加用不同变异位点的药物初始选择高耐药基因屏障药物：每3个月监测一次，持续超过48周初始选择抗病毒疗效弱药物：每3个月监测一次，持续至48周48周时完全应答，继续治疗48周时不完全应答，加用疗效更强并且不交叉耐药的药物

HCV感染的流行病学全球性流行 ——

3%(170亿人口)1慢性化的危险性 —— 75%–85%2疾病早期肝纤维化的发生率—— 低肝硬化的危险性 —— 在感染后20年内达10% 在感染后30年内达20%2肝硬化相关性病死率 —— 1%–5%/年3肝硬化患者中肝细胞癌 —— 1%–4%/年2

的发生率1.WHO.HepatitisC.Factsheetno.164.2.CDC.MMWR.1998;47

(RR-19):1-39.3.CDC.HepatitisCslidekit.September25,2000.20位患者20%痊愈HCV感染的预后100位HCV急性感染80位患者80%持续感染24位患者30%稳定，慢性，无进展AdaptedfromAlterHF,SeeffLB.Semin

Liver

Dis.2000;20:17-35.28位患者28位患者

56位患者接受抗病毒治疗持久性应答(50%)肝脏疾病终末期，肝细胞癌，肝脏移植，死亡治疗失败(50%)30%呈严重进展40%有不同程度的进展32位患者24位患者AdaptedfromPoynardTetal.JHepatol.2001;34:730-739.HCV感染时的年龄与发生肝硬化的概率0102030400.000.250.500.751.00>5041–5031–4021–30<21感染持续时间（年）概率治疗目标主要目标=治愈无病毒1阻止疾病进展

（坏死/纤维化）无症状次要目标=延缓/预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生21.WormanHJ.HepatitisC:currenttreatment.2.PetersMGetal.MedscapeHIV/AIDSeJournal.2002;8(1).

3.NishiguchiSetal.Lancet.1995;346:1051-1055.

联合治疗优于单药治疗

PEG-IFNα优于普通IFNα利巴韦林禁忌者，单用IFNα治疗药物选择PEG-IFN与利巴韦林联合治疗是目前最有效的方案适应证只有确证为血清HCVRNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者，只要HCVRNA阳性也应治疗病毒学应答模式持久性病毒学应答（SVR)（治愈）无应答基线治疗时间复发部分应答HCVRNA阴性HCVRNA反跳检测限6月急性丙肝的治疗

发病后可观察8-12周，以了解有无可能发生自发性的病毒清除和痊愈首选聚乙二醇化α干扰素治疗，疗程一般为24周对于是否联合利巴韦林，目前无推荐意见普通干扰素也有较好的疗效，普通IFNα隔日射，联合利巴韦林800-1000mg/d，疗程为24周

SVR:90%以上（中国无相关数据）慢性丙肝基因型1型的治疗推荐AASLD2009:Guidelineupdate慢性丙肝基因型2或3型型的治疗推荐AASLD2009:GuidelineupdatePeginterferonAlfa+Ribavirin的疗效（美国）PercentageofSVRbygenotypesofIL28BNature2009RateofSVRandrs12979860C-allelefrequency

indiverseethnicgroupsIL-28B基因型为TT型HCV基因型1、4型病毒水平≥2

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拷贝／ml肝脏纤维化程度较重对治疗的依从性差影响SVR的主要因素抗病毒治疗禁忌证

绝对禁忌证相对禁忌证妊娠精神病史如：严重抑郁症未能控制的癫痫未戒断的酗酒/吸毒者未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化有症状的心脏病治疗前粒细胞<1.0X109/L治疗前血小板<50X109/L甲状腺疾病视网膜病银屑病既往抑郁症史未控制的糖尿病未控制的高血压器官移植者（肝移植除外）

利巴韦林妊娠严重心脏病肾功能不全血红蛋白病Hb<8g/dl未控制的高血压未控制的冠心病Hb<10g/dl干扰素α肝衰竭定义：肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疽、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候病因：我国引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒(主要是乙型肝炎病毒)，其次是药物及肝毒性物质(如乙醇、化学制剂等)在欧美国家，药物是引起急性、亚急性肝衰竭的主要原因酒精性肝损害常导致慢性肝衰竭。儿童肝衰竭还可见于遗传代谢性疾病肝衰竭的分类急性肝衰竭的临床诊断急性起病，2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病(按Ⅳ度分类法划分)并有以下表现者：①极度乏力，并有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状；②短期内黄疸进行性加深；③出血倾向明显，PTA≤40％，且排除其他原因；④肝脏进行性缩小。亚急性肝衰竭的临床诊断起病较急，15日～26周出现以下表现者：①极度乏力，有明显的消化道症状；②黄疸迅速加深，血清总胆红素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1umol／L；③凝血酶原时间明显延长，PTA≤40％并排除其他原因者。慢加急(亚急性)肝衰竭和慢性肝衰竭的临床诊断慢加急(亚急性)肝衰竭：在慢性肝病基础上，短期内发生急性肝功能失代偿的主要临床表现。慢性肝衰竭：①有腹水或其他门脉高压表现；②可有肝性脑病；③血清总胆红素升高，白蛋白明显降低；④有凝血功能障碍，PTA≤40％。