西安交流会汇报

第二届全国增材制造青年科学家论坛学习汇报生物3D打印及标准制定生物3D打印生物3D打印（Bio-3DP)是3D打印技术的一个分支，它是在3D打印技术在生物医学领域中的交叉应用。根据所成形材料的生物学性能，将生物制造技术分为四个层次的应用：个性化体外模型制造：材料为无需生物相容性的工程材料，个性化体外器官模型、假肢设计、用于手术规划等；个性化植入体制造：材料为具有优良生物相容性，不降解材料，如钛合金、聚氨酯等，人工假肢植入体、人工器官、整形等；可降解组织工程支架制造：材料为既具有优良生物相容性，又能被生物降解的材料，如胶原、聚乳酸等，各种组织工程支架，应用与组织再生与修复等；细胞三维结构体的人工构建：材料为活细胞及其外基质材料，如肝细胞-明胶、干细胞-纤维蛋白质等，构建三维细胞结构体，体外三维细胞模型及组织或器官胚体等。生物3D打印技术的国外研究现状韩国浦项科技大学的Lee和Cho在生物制造领域使用微型SLA技术生产组织支架。美国3D打印技术的研发项目有：三维乳房癌组织测试系统的研究、细胞打印应用于创面修复的研究、基于细胞组装的集成微肝脏模拟装置的研究、NSF研究和创新前沿生命与工程系统界面计划等。美国德雷赛尔大学、麻省理工学院等研究机构在细胞3D打印、器官打印等领域中做了很多工作，部分医疗研究机构已经成功打印出心肌组织、肺脏、动静脉血管等人体器官。英国诺丁汉大学教授Sawkins等利用细胞和蛋白兼容生物3D打印技术制造出机械性强度的结构用于骨修复。生物3D打印技术的国内研究现状国内的生物3D打印技术的发展已接近国际先进水平。清华大学设有生物制造与快速成形技术北京市重点实验室，并已成功研发出低温沉积生物材料三维快速成型技术。在3D细胞直接组装方面，清华大学生物制造研究所现已开发出Ⅱ型细胞组装机，用于复杂梯度结构的支架组装。清华大学和中国肿瘤医学研究所联合开展基于细胞确守控组装外仿生模型构建的基础研究已取得一定成果。杭州电子科技大学等高校自主研发国内首台生物3D打印机，能够直接打印出人体活细胞，已成功打印出较小比例的人类耳朵软骨组织、肝细胞等。该研究在2012年被国际顶尖期刊Biomaterials评为处于当时生物3D打印领域的最高水平。中国台北国立台湾大学分子科学与工程学院的Hsieh等利用温敏生物材料载神经干细胞结合生物3D打印技术在中枢神经系统修复的应用。种植人工骨研究人类梦想——骨受损后能像再生组织实现自我修复骨缺损

功能替代

再生修复现状趋势途径生物降解材料三维多孔支架干细胞降解成骨吸收种植逐渐生长因子完全人工骨要求足够的力学强度

强度：80-180MPa

韧性：2-12MPam1/2

提供结构支撑多级的微孔结构10nm-800μm，孔隙率>90%

血管长入和细胞粘附优异的生物学性能生物相容性、可降解性生物活性、骨传导性

保证机体安全干细胞的诱导分化成骨化、血管化

人造体→生物体现有人工骨尚不能同时满足以上性能与结构要求人工骨研究难题难题1、研制生物学与力学性能兼备的材料金属材料（钛合金、不锈钢等）

优点：优异的力学性能、可加工性

缺点：不可降解、需二次手术取出、易产生有害金属离子高分子材料（聚乳酸、聚乙醇酸、聚已内酯等）

优点：可降解性、高韧性、易于加工成型

缺点：细胞亲和性差、降解难控制、易引起炎症反应生物陶瓷材料（羟基磷灰石、磷酸钙等）优点：骨的主要无机成分，良好的相容性、降解性和骨传导性

待解决难题：脆性高、强度低，使用可靠性和抗破坏能力差单一类型材料难以完全满足骨缺损再生修复要求人工骨研究难题难题2、构造人工骨向生命骨转化的微孔结构现有工艺难以实现10nm-800μm跨尺度孔径的制备人工骨

生命骨转化新陈代谢

营养输送废物排出本质特征数百微米孔骨组织、血管长入数十微米孔营养交换、代谢产物排出表面纳米孔细胞粘附、迁移和增值人工骨研究难题难题3、寻求合适的种子细胞及其稳定扩增方法组织修复重点：细胞稳定的生长、增殖和分化前体细胞：分化程度高、增殖能力有限干细胞：定向诱导分化为所需组织细胞人工骨研究难题11、生物陶瓷材料——脆性高、强度低纳米技术是解决陶瓷脆性的有效途径致密度——影响生物陶瓷力学性能的另一个重要因素低维纳米材料——进一步强韧化陶瓷人工骨石墨烯氮化硼纳米管优异的力学性能巨大的比表面积固有的生物相容性巨大潜力增强增韧陶瓷人工骨纳米组合结构/陶瓷人工骨难点：

石墨烯比表面积大、范德华力强，极易团聚引起缺陷一维管状BNNTs二维片状石墨烯三明治结构均匀分散强韧化+协同作用人工骨研究难题12、聚合物材料——降解难控制、细胞亲和性差生物相容性可降解性可降解性生物相容性细胞亲和性脆性大、韧性低难以加工加工性能优异降解难控制细胞亲和性优点缺点优点缺点生物陶瓷聚合物利用聚合物与生物陶瓷构建复合人工骨。解决单一类型材料的问题人工骨研究难题13、镁合金——新一代的革命性金属生物材料可完全降解、避免二次手术良好的生物相容性，有利于新骨组织生长力学相容性，避免应力遮挡优点：难题：体内耐腐蚀性能差，降解速度过快，导致机械强度差衰减过快，同时引起体内环境碱性升高快速凝固是挖掘金属材料潜在性能的重要手段激光晶粒细化宏观性能镁合金人工骨固溶扩大偏析减小快速熔化快速凝固微观组织人工骨研究难题2人工骨所需跨尺度微孔结构的构建人工骨研究难题3前体细胞的增殖与表型科学依据

马钱子碱能促进软骨细胞增殖并保持细胞表型存在问题存在严重的中枢神经毒性，需要减毒增效构建PLGA软骨支架调控支架降解速度缓控释药载体药物持续缓控释放马钱子碱促进细胞增殖PLGA载药支架体内降解与释放生物3D打印技术的应用基于3D打印技术的新型医学仿生模型用于术前规划及手术操作模拟、提高手术效果通过实体模型辅助医生与患者交流，大大降低医患纠纷用于年轻医学生手术技能的锻炼培训生物3D打印技术的应用基于3D打印技术的个性化永久植入体西安交通大学与第四军医大学联合开展骨替代物制造、定制化人工胫骨半关节大段骨重建术、定制化钛合金半膝关节假肢复合大段骨移植研究。西安交通大学与昆明军区医院联合进行了脊椎手术导航模板制作等研究。面部修复假体，下颚骨假体生物3D打印技术的应用基于3D打印技术的组织工程支架西安交通大学采用TCP材料，积极开展基于光固化原型的支架人工活性骨支架的研究。首先进行微管道负型结构设计，再进行光固化快速成型制备负型树脂原型，然后填充生物材料，经过800℃去摸处理，最后生成可控微管道结构支教。生物3D打印技术的应用基于3D打印技术的体外构造具有生物活性的三维多细胞体系通过细胞打印或沉积，可以直接组装生物模型，如对肾脏、血管、皮肤和仿生组织等组织器官的生成。该技术不仅可以为干细胞和癌症等生命科学和基础医学研究领域提供新的研究工具，还可以打印人体组织器官，为构建和修复组织器官提供新的临床医学技术，推动外科修复整形等再生医学和移植医学的发展。生物3D打印技术的应用现状讨论1、欠缺CFDA认证和批准导致3D打印植入器械面临巨大的风险；缺乏行业标准和监管体系导致市场换乱；2、医疗3D打印产业化步履艰难，大部分停留在第一阶段，3D打印植入物目前还在临床使用阶段；3、3D打印改变了制造方式，但个性化植入器械在临床的必要性不确定，相关的风险与利益关系模糊；4、需要建立医用3D打印合作平台，使得科研院所、企业、医院具有良好的沟通渠道；增材制造标准化探究1、3D打印的标准化需求3D打印发展空间广阔，市场前景不容忽视。然而国内外3D打印技术产业化发展进程中仍存在不少挑战，如制造成本过高、标准限制、缺乏技术标准等。对我国而言，制定3D打印相关标准有双重意义：标准是技术创新和创新成果推广应用的有效途径；技术标准成为发达国家垄断和控制国际市场、保护和发展本国市场的最有效有段。现阶段的医药领域和航空航天领域的3D打印零部件或产品的认证和审批程序非常复杂，设立相应标准将对这些特定领域的产品应用起到极大的促进作用。美国、欧盟、日本等国家和地区都对3D打印标准实施工作进行了部署，我国3D打印技术的首个标准在2014年正式立项。增材制造标准化探究2、国外3D打印标准化发展状况全球推动3D打印标准制定的组织主要有5个，其中最主要的两个组织是美国材料与试验协会增材制造技术委员会（ASTMF42）与国际标准化组织增材制造技术委员会（ISO/TC261）。ASTMF42由八个分技术委员会组成，F42.01测试方法、F42.04设计、F42.05材料过程、F42.06环境健康和安全、F42.90行政、F42.91术语、F42.94战略规划、F42.95美国TAG到ISO/TC261。3D打印技术标准制定的主要组织ASTMF42委员会（3D打印标准）组成图增材制造标准化探究2、国外3D打印标准化发展状况2013年7月，ISO/TC261和ASTMF42联合制定了3D打印标准。ISO和ASTM将3D打印标准制定划分为三个层次：一般标准、分类标准、专用标准。一般标准：包括一般概念，常见需求等；分类