14.-药物制剂技术.第十四章-外用膏剂

第十四章外用膏剂第一节软膏剂第二节眼膏剂第三节贴膏剂皮肤过敏外用膏剂的经皮吸收外用膏剂的经皮吸收指其中的药物通过皮肤进入血液的过程。包括释放、穿透及吸收进入血循环三个阶段。释放：是指药物从基质中脱离出来并扩散到皮肤或黏膜表面。穿透：是指药物通过表皮进入真皮、皮下组织，对局部组织起治疗作用。

吸收：指药物通过皮肤微循环或黏膜接触后通过血管进入体循环而产生全身作用。

1.皮肤的构造1.皮肤的构造1）表皮可分角质层、透明层、颗粒层、棘层及基底层等。2）真皮内有毛细血管、淋巴管、神经、皮脂腺及汗腺等。3）皮下脂肪组织

血管、淋巴管及汗腺

限速屏障——角质层细胞致密交联，成为防止水分蒸发及抵御外来物质进入的屏障。（表皮内无血管，药物在表皮内不吸收）药物易通过其中的血管及淋巴管所吸收

1.皮肤的构造透过完整表皮：表皮角质层细胞及细胞间隙（主要吸收途径）。

通过毛囊、皮脂腺：毛囊、皮脂腺开口于表皮，进入毛囊口及皮脂腺的药物可通过毛囊壁及皮脂腺到达真皮或皮下组织。通过汗腺（初期）：大分子药物和离子型药物可通过汗腺、毛囊、皮脂腺途径转运，当药物达到平衡后，此作用就很弱。2.经皮吸收途径药物从基质中释放通过表皮（主要途径，慢）通过附属器（快、少）

角质层（限速层）

毛囊、皮脂腺、汗腺

细胞内

细胞间隙

透明层、颗粒层、生发层

真皮

毛细血管/淋巴管吸收

难通过影响透皮吸收的因素主要影响因素包括药物的理化性质、基质组成、给药部位的特性等：可用下式说明透皮吸收与因素关系：式中：K为药物皮肤/基质分配系数；C为溶于基质中的药物浓度；D为药物在皮肤屏障中的扩散系数；A为给药面积；T为有效屏障厚度。

最理想的状态1.皮肤条件(1)皮肤的用药部位。阴囊>耳廓后部＞腹股沟＞颅顶盖＞脚背＞前下肢＞足底(2)皮肤破损有利于药物穿透。吸收速度增大，但刺激性和毒副作用也增加(3)皮肤的温度和湿度。温度增加有利于药物吸收；皮肤角质层的水合作用能增加药物吸收2.药物性质既具有一定的油溶性又具有适当水溶性的药物的穿透作用最大。分配系数愈大，愈有利于吸收，但高度亲油的药物可能聚积在角质层而不被吸收。分子量愈大，吸收愈慢。3.基质性质（1）基质的类型O/W型乳剂基质>W/O型乳剂基质

＞吸水性基质＞凡士林加羊毛脂>动物油脂>植物油>烃类基质水溶性基质释放快（2）基质对药物的亲合力适宜。基质对药物的亲和力越大，药物越难以从基质向皮肤转移，不利于吸收。(3)基质的pH离子型药物一般不易透过角质层非离子型药物有较高的渗透性(4)基质对皮肤的水合作用油脂性基质＞W/O型乳剂基质＞O/W型乳剂基质＞水溶性基质4.附加剂（1）表面活性剂增加药物溶解度增加皮肤的润湿度改变皮肤屏障的性质（2）渗透促进剂(penetrationenhancers)二甲基亚砜（DMSO）：促渗透作用较强，有异臭和刺激性；氮酮（azone）：浓度依赖性，起效慢，但持续时间长，氮酮与其他促进剂合用效果更佳。某些促进剂(多元醇、挥发油)等5.其他因素药物浓度（C）应用面积（A）应用次数（n）接触时间（t）年龄、性别等第一节

软膏剂

一、概述

(一)定义

软膏剂(ointments)：系指药物与适宜基质均匀混合制成具有适当稠度的半固体外用制剂。软膏剂中含有的药物可以溶解、也可以分散于基质中。乳膏剂(creams)：用乳剂型基质制成易于涂布的软膏剂。(二)特点

软膏剂具有热敏性（反映遇热熔化而流动）和触变性（反映施加外力时粘度降低，静止时粘度升高，不利于流动）。长时间内紧贴、粘附或铺展在用药部位。主要起局部治疗作用，如抗感染、消毒、止痒、止痛和麻醉等；也可起全身治疗作用。

(三)软膏剂的分类(1)按分散系统分：溶液型、混悬型、乳剂型(2)按基质的性质和特殊用途分：油膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、眼膏剂等(四)软膏剂的组成(1)活性成分药物：维A，红霉素等等(2)基质(bases)(3)附加剂：抗氧剂、防腐剂、助溶剂、增稠剂、皮肤渗透促进剂等(五)软膏剂的质量要求1、软膏剂常用的基质材料有凡士林、液状石蜡、羊毛脂、蜂蜡、植物油、单硬脂酸甘油脂、高级醇、聚乙二醇和乳化剂等。2、供制软膏剂用的固体药物，除另有规定外，应预先用适宜的方法制成细粉。3、软膏剂应均匀、细腻、涂于皮肤上应无不良剌激性；并应具适当的粘稠性，易于涂布于皮肤或粘膜上而不融化，但能软化。4、软膏剂应无酸败、异臭、变色、变硬和油水分离等变质现象，必要时可加适量附加剂使之稳定。5、无刺激性、过敏性及其他不良反应。6、用于大面积烧伤时，应进行灭菌；眼用软膏需无菌。7、软膏剂所用的包装容器，不应与药物或基质发生理化作用。8、除另外有规定外软膏剂应置遮光器中密闭贮存。

二、软膏剂的基质

基质(bases)是软膏剂形成和发挥药效的重要组成部分。软膏剂的基质要求：

①润滑无刺激，稠度适宜，易于涂布；②性质稳定，与主药不发生配伍变化；③具有吸水性，能吸收伤口分泌物；④不妨碍皮肤的正常功能，具有良好的释药性能；⑤易洗除，不污染衣服。常用的基质主要有：①油脂性基质；②乳剂型基质；③亲水或水溶性基质。(一)油脂性基质油脂性基质是指动植物油脂、类脂、烃类及硅酮类等疏水性物质为基质。主要用于遇水不稳定的药物制备软膏剂。一般不单独用于制备软膏剂，为了克服其疏水性常加入表面活性剂或制成乳剂型基质来应用。共同特点：润滑、无刺激性，保护及软化作用比其他基质强；吸水性差与分泌液不易混合，很少单独应用；对药物的释放、穿透性亦较其他基质小；油腻性较大，不易洗除，且妨碍皮肤的正常功能。适用于遇水不稳定药物。不宜用于急性且有多量渗出液的皮肤疾病，也不宜用于皮脂分泌过盛引起的诸如脂溢性皮炎、粉刺等病灶(一)油脂性基质1、烃类(1)凡士林(vaselin)

又称软石蜡(softparaffin)，是由多种分子量烃类组成的半固体状物，熔程为38-60℃，有黄白两种，化学性质稳定，无刺激性，特别适用于遇水不稳定的药物。凡士林中加入适量羊毛脂、胆固醇或某些高级醇类可提高其吸水性能。水溶性药物与凡士林配合时，还可加适量表面活性剂如非离子型表面活性剂聚山梨酯类于基质中以增加其亲水性。(2)石蜡(paraffin)与液状石蜡(liquidparaffin)

石蜡为固体饱和烃混合物，熔程为50-65℃，液体石蜡为液体饱和烃，与凡士林同类，最宜用于调节凡士林基质的稠度，也可用于其他类型基质的油相。

2、类脂类类脂类系指高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，有类似脂肪的物理性质，但化学性质较脂肪稳定，且具一定的表面活性作用而有一定的吸水性能，多与油脂类基质合用。常用的有羊毛脂，蜂蜡，鲸蜡等。(1)羊毛脂(woolfat):

一般是指无水羊毛脂(woolfatanhydrous)，为淡黄色粘稠微具特臭的半固体，主要成分是胆固醇类的棕榈酸酯及游离的胆固醇类，熔程为36-42℃。吸收30%的水分羊毛脂，称为含水羊毛脂，可以改善粘稠度，羊毛脂可吸收二倍的水而成乳剂型基质。由于本品粘性太大而很少单用做基质，常与凡士林合用，以改善凡士林的吸水性与渗透性。2、类脂类(2)蜂蜡(beeswax)与鲸蜡(spermaceti):

蜂蜡主要成份为棕榈酸蜂蜡醇酯，熔程为62-67℃；鲸蜡主要成份为棕榈酸鲸蜡醇酯，熔程为42-50℃。蜂蜡和鲸蜡均含有少量游离高级脂肪醇而具有一定的表面活性作用，属较弱的W/O型乳化剂，在O/W型乳剂型中起稳定作用。蜂蜡与鲸蜡均不易酸败，常用于取代乳剂型基质中部分脂肪性物质以调节稠度或增加稳定性。2、类脂类(3)二甲基硅油(dimethicone):

或称硅油或硅酮(silicones)，是一系列不同分子量的聚二甲硅氧烷的总称。本品为一种无色或淡黄色的透明油状液体，无臭，无味，粘度随分子量的增加而增大，在非极性溶剂中易溶，随粘度增大，溶解度逐渐降低。最大的特点是在应用温度范围内(-40～150℃)粘度变化极小。对大多数化合物稳定，但在强酸强碱中降解。具有优良的疏水性和较小的表面张力，有很好的润滑作用且易于涂布，对皮肤无刺激。常用于乳膏中作润滑剂。(二)乳剂型基质乳剂型基质是将固体的油相加热熔化后与水相混合，在乳化剂的作用下形成乳化，最后在室温下成为半固体基质。类型与乳及类似，主要有W/O，O/W两种其中O/W型因为水的含量较高，所以要加入防腐剂。(二)乳剂型基质乳剂型基质中含水量相对较高因此遇水不稳定的药物不宜用乳剂型基质制备软膏。共同特点：易于涂布，油腻性小或无，容易清洗；基质对水和油均有一定的亲合力，可与创面渗出物或分泌物混合，对皮肤正常功能影响小；药物释放和穿透较其他基质快；注意遇水不稳定的药物或分泌物较多的皮肤病不宜用此类基质，可用于亚极性、慢性、无渗出的皮肤疾病和皮肤瘙痒症。(二)乳剂型基质(二)乳剂型基质常用的油相固体：硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇(如十八醇)等。稠度调节剂：液状石蜡、凡士林或植物油等。乳剂型基质的类型：水包油(O/W)型和油包水(W/O)型。O/W型基质的保湿剂：甘油、丙二醇、山梨醇等，用量为5％～20％。乳剂型基质常用的乳化剂：1、皂类

(1)一价皂

常为一价金属离子钠、钾、铵的氢氧化物、硼酸盐或三乙醇胺、三异丙胺等有机碱与脂肪酸(如硬脂酸或油酸)作用生成新生皂，HLB15～18，降低水相的表面张力强于降低油相的表面张力，易形成O/W基质，但油相过多时可转为W/O基质。新生皂作乳化剂形成的基质应避免用于酸、碱类药物制备的软膏，特别是忌与含钙、镁离子的药物配方。含有机铵皂的乳剂型基质：硬脂酸100g蓖麻油(调节稠度)100g液体石蜡(调节稠度)100g三乙醇胺8g甘油(保湿剂)40g羟苯乙酯0.8g蒸馏水452g乳化剂兼油相油相油相乳化剂保湿剂防腐剂水相(2)多价皂

系由二、三价金属离子钙、镁、铝的氧化物与脂肪酸作用生成多价皂，HLB＜6，形成W/O基质。多价皂在水中解离度小，亲水基的亲水性小于一价皂，其亲油性强于亲水性。多价皂形成的W/O基质比一价皂形成的O/W基质稳定。含有多价皂的乳剂型基质：硬脂酸12.5g单硬脂酸甘油酯17.0g蜂蜡5.0g地蜡75.0g液状石蜡410.0ml白凡士林67.0g双硬脂酸铝10.0g氢氧化钙1.0g羟苯乙酯1.0g蒸馏水401.2ml乳化剂油相兼弱乳化剂油相油相油相油相乳化剂乳化剂防腐剂水相2、脂肪醇硫酸(酯)钠类常用的有十二烷基硫酸(酯)钠(sodiumlaurylsulfate)是阴离子表面活性剂，常用量0.5～2%。常与其他W/O型乳化剂(如十六醇或十八醇、硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦类等)合用。本品与阳离子表面活性剂作用形成沉淀并失效，加入1.5～2%氯化钠使之丧失乳化作用，适宜pH6～7，不应小于4或大于8。含有十二烷基硫酸钠的乳剂型基质：硬脂醇220g十二烷基硫酸钠15g白凡士林250g羟苯甲酯0.25g羟苯丙酯0.15g丙二醇120g蒸馏水加至1000g油相兼辅助乳化剂主乳化剂油相防腐剂防腐剂保湿剂水相3、高级脂肪酸及多元醇酯类(1)十六醇及十八醇十六醇，即鲸蜡醇(cetylalcohol)，熔点45-50℃；十八醇即硬脂醇(stearylalcohol)，熔点56-60℃，均不溶于水，但有一定的吸水能力，吸水后可形成W/O型乳剂型基质的油相，可增加乳剂的稳定性和稠度。新生皂为乳化剂的乳剂基质中，用十六醇和十八醇取代部分硬脂酸形成的基质则较细腻光亮。(2)硬脂酸甘油酯(glycerylmonostearate)

即单、双硬脂酸的混合物，不溶于水，溶于热乙醇及乳剂型基质的油相中。本品分子的甘油基上有羟基存在，有一定的亲水性，但十八碳链的亲油性强于羟基的亲水性，是一种较弱的W/O型乳化剂，与较强的O/W型乳化剂合用时，则制得的乳剂型基质稳定，且产品细腻润滑，用量为15%左右。含硬脂酸甘油酯的乳剂型基质：[制法]将油相成分(即硬脂酸甘油脂、硬脂酸、液状石蜡，凡士林、羊毛脂)与水相成分(三乙醇胺、羟苯乙酯溶于蒸馏水中)分别加热至80℃将熔融的油相加入水相中，搅拌，制成O/W型乳剂基质。硬脂酸甘油酯35g硬脂酸120g液状石蜡60g白凡士林10g羊毛脂50g三乙醇胺4ml羟苯乙酯1g蒸馏水加至1000g油相兼弱乳化剂乳化剂兼油相油相油相油相乳化剂防腐剂水相(3)脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类

非离子型表面活性剂，脂肪酸山梨坦，即司盘类HLB值在4.3-8.6之间，为W/O型乳化剂；聚山梨酯，即吐温类HLB值在10.5-16.7之间，为O/W型乳化剂。各种非离子型乳化剂均可单独制成乳剂型基质，但为调节HLB值而常与其他乳化剂合用。非离子型表面活性剂无毒性，中性，对热稳定，对粘膜与皮肤比离子型乳化剂刺激小，并能与酸性盐，电解质配伍，但与碱类，重金属盐，酚类及鞣质均有配伍变化。聚山梨酯类能严重抑制一些消毒剂，防腐剂的效能，如与羟苯酯类、季铵盐类、苯甲酸等络合而使之部分失活，但可适当增加防腐剂用量予以克服。非离子型表面活性剂为乳化剂的基质中可用的防腐剂有：山梨酸、洗必泰碘、氯甲酚等，用量约0.2%。含聚山梨酯类的乳剂型基质[处方]硬脂酸60g

聚山梨酯8044g

油酸山梨坦16g

硬脂醇(增稠剂)60g

液状石蜡90g

白凡士林60g

甘油100g

山梨酸2g

蒸馏水加至1000g[制法]将油相成分(硬脂酸、油酸山梨坦、硬脂醇、液状石蜡及白凡士林)与水相成分(聚山梨酯80、甘油、山梨酸及水)分别加热至80℃，将油相加入水相中，边加边搅拌至冷凝成乳剂型基质。[注解]处方中聚山梨酯80为主要乳化剂(O/W型)，油酸山梨坦(Span80)为反型乳化剂(W/O型)，以调节适宜的HLB值而形成稳定的乳剂基质。硬脂醇为增稠剂制得的乳剂型基质光亮细水长腻，也可用单硬脂酸甘油酯代替得到同样效果。含油酸山梨坦为主要乳化剂的乳化型基质[处方]单硬脂酸甘油酯120g

蜂蜡50g

石蜡50g

白凡士林50g

液状石蜡250g

油酸山梨坦20g

聚山梨酯8010g

羟苯乙酯1g

蒸馏水加至1000g

[制法]将油相成分(单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、石蜡、白凡士林、液状石蜡、油酸山梨坦)与水相成分(聚山梨酯80、羟苯乙酯、蒸馏水)分别加热至80℃将水相加入到油相中，边加边搅拌至冷凝即得。[注解]处方中油酸山梨坦与硬脂酸甘油酯同为主要乳化剂，形成W/O型乳剂型基质，聚山梨酯80用以调节适宜的HLB值，起稳定作用。单硬脂酸甘油酯，蜂蜡，石蜡均为固体，有增稠作用，单硬脂酸甘油酯用量大，制得的乳膏光亮细腻且本身为W/O型乳化剂。蜂蜡中含有蜂蜡醇也能起较弱的乳化作用。4、聚氧乙烯醚的衍生物类

(1)平平加O(perrgolO)

即十八(烯)醇聚乙二醇-800醚为主要成分的混合物，为非离子型表面型活性剂，其HLB值为15.9，属O/W型乳化剂，但单用本品不能制成乳剂型基质，为提高其乳化效率，增加基质稳定性，可用不同辅助乳化剂，按不同配比制成乳剂型基质。含平平加O的乳化型基质[处方]平平加O25-40g

十六醇50-120g

凡士林125g

液状石蜡125g

甘油50g

羟苯乙酯1g

蒸馏水加至1000g

[制法]将油相成分(十六醇，液状石蜡及凡士林)与水相成分(平平加O，甘油，羟苯乙酯及蒸馏水)分别加热至80℃，将油相加入水相中，边加热边搅拌至冷，即得。[注解]其他平平加类乳化剂经适当配合也可制成优良的乳剂型基质，如平平加A-20及乳化剂SE-10(聚氧乙烯10山梨醇)和柔软剂SG(硬脂酸聚氧乙烯酯)等配合制得较好的乳剂型基质。(2)乳化剂OP

以聚氧乙烯(20)月桂醚为主的烷基聚氧乙烯醚的混合物，亦为非离子O/W型乳化剂，HLB值为14.5可溶于水，1%水溶液的pH值为5.7，对皮肤无刺激性，常与其他乳化剂合用。本品耐酸、碱、还原剂及氧化剂，性质稳定，用量一般为油相重量的5%-10%。本品不宜与羟基类化合物，如苯酚、间苯二酚、麝香草酚、水杨酸等配伍，以免形成络合物，破坏乳剂型基质。含乳化剂OP的乳剂型基质[处方]硬脂酸114g

蓖麻油100g

液体石蜡114g

三乙醇胺8ml

乳化剂OP3ml

羟苯乙酯1g

甘油160ml

蒸馏水500ml[制法]将油相(硬脂酸、蓖麻油、液状石蜡)与水相（甘油、乳化剂OP、三乙醇胺及蒸馏水)分别加热至80℃。将油，水两相逐渐混合搅拌至冷凝，得O/W型乳剂型基质。（三）水溶性基质水溶性基质是由天然或合成的水溶性高分子物质所组成，溶解后形成水凝胶，如CMC-Na属凝胶基质。目前常见的水溶性基质主要是合成的PEG类高分子物，以其不同分子量配合而成。共同特点：能与水性液体混合，吸收组织渗出液，能吸收组织渗出液，可用于糜烂创面及腔道黏膜；一般释放药物较快，无油腻性，易涂展和洗涤；不适用于遇水不稳定的药物对皮肤和粘膜无刺激性；需加保湿剂、防腐剂；润滑作用较差，易失水干涸。（三）水溶性基质聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)是用环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合得到的水溶性聚醚。分子式为HOCH2(CHOHCH2)nCH2OH。药剂中常用的PEG平均分子量在300-6000。PEG700下均是液体，PEG1000、1500及1540是半固体，PEG2000至6000是固体。固体PEG与液体PEG适当比例混合可得半固体的软膏基质，且较常用，可随时调节稠度。聚乙二醇对人体无毒性，无刺激性，化学性质稳定，能耐高温不易霉败，能与水、乙醇、丙酮及氯仿混溶。吸湿性好，可吸收分泌液，但易洗涤。可与多数药物配伍，因药物释放和渗透较快，可充分发挥作用。本品与苯甲酸、鞣酸、苯酚等混合可使基质过度软化；可降低酚类防腐剂的防腐能力；不宜用于遇水不稳定的药物的软膏，久用可引起皮肤脱水干燥感。含聚乙二醇的水溶性基质[处方]聚乙二醇3350400g

聚乙二醇400600g[制法]将两种聚乙二醇混合后，在水浴上加热至65℃，搅拌至冷凝，即得。若需较硬基质，则可取等量混合后制备。若药物为水溶液(6%-25%的量)，则可用30-50g硬脂酸取代同重聚乙二醇3350，以调节稠度。基质特点油溶性基质乳剂型基质水溶性基质释药性差释药性快释药性快促进皮肤水合作用、无刺激性，能软化保护皮肤对皮肤的正常功能影响较小有刺激性，润滑、软化皮肤作用差不能吸收渗出液O/W型不适于分泌物较多的皮肤病能吸收渗出液较少单独使用适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮损和皮肤骚痒症多用于湿润、糜烂创面适用于对水不稳定的药物不适用于对水不稳定的药物不适用于对水不稳定的药物需加防腐剂需加防腐剂、保湿剂需加防腐剂、保湿剂油腻、不易洗除易涂布、清洗易涂布、清洗三、软膏剂的附加剂(一)抗氧剂主要用来保护软膏剂的化学稳定性。常用的抗氧剂分为三种：(1)抗氧剂：能与自由基反应，抑制氧化反应。如VE、没食子酸烷酯、丁羟基茴香醚(BHA)和丁羟基甲苯(BHT)等。(2)由还原剂组成，其还原势能小于活性成分，更易被氧化从而能保护该物质，它们通常和自由基反应。如抗坏血酸，异抗坏血酸和亚硫酸盐等。(3)抗氧剂的辅助剂，它们通常是螯合剂，本身抗氧效果较小，但可通过优先与金属离子反应，从而加强抗氧剂作用。如枸橼酸、酒石酸、EDTA和巯基二丙酸等。(一)抗氧剂(二)防腐剂1、抑菌剂的要求：

①和处方中组成药物没有配伍禁忌；②有热稳定性；③在较长的贮藏时间及使用环境中稳定；④对皮肤组织无刺激性、无毒性、无过敏性。

2、软膏剂中常用的抑菌剂(1)醇类，使用浓度75%。如乙醇、异丙醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、三氯甲基叔丁醇、苯基-对-氯苯丙二醇、苯氧乙醇、溴硝基丙二醇(bronopol)，(2)酸类，使用浓度0.1～0.2%。如苯甲酸、脱氢乙酸、丙酸、硼酸、山梨酸、肉桂酸。(3)芳香酸类，使用浓度0.001～0.002%。如桂皮醛、茴香醚、香茅醛、丁子香粉、香兰酸酯。(4)汞化物类

如醋酸苯汞、硫柳汞、硼酸盐、硝酸盐。(5)酚类，使用浓度0.1～0.2%。如苯酚、氯甲酚、苯甲酚、麝香草酚、卤化衍生物(如对氯邻甲苯酚、对氯-间二甲苯酚)、煤酚、氯代百里酚、水杨酸。(6)脂类，使用浓度0.01～0.5%。如对羟基苯甲酸(乙酸、丙酸、丁酸)酯。(7)季胺盐类，使用浓度0.002～0.01%。如苯扎氯铵、溴化烷基三甲基铵。(8)其他类，使用浓度0.002～0.01%。如氯已定碘、葡萄糖酸氯已定、洗必泰。(三)保湿剂：甘油、丙二醇、山梨醇等

具有较强吸湿性，与水强力结合而阻止水分蒸发(四)增稠剂：硬脂酸、山梨醇、月桂醇等为了提高软膏剂的稠度或黏度，改善稳定性和流变形态。种类较多。五)皮肤渗透促进剂：可明显增加药物的释放、渗透、吸收；常用：表面活性剂、二甲基亚砜类、多元醇、油酸、亚油酸、水杨酸、薄荷油等。四、软膏剂的制备及举例软膏剂的制备，按照形成的软膏类型、制备量及设备条件不同、采用的方法也不同。溶液型或混悬型软膏常采用研磨法或熔融法。乳剂型软膏常在形成乳剂型基质过程中或在形成乳剂型基质后加入药物，称为乳化法。在形成乳剂型基质后加入的药物常为不溶性微细粉末，也属于混悬型软膏。制备软膏的基本要求，必须使药物在基质中分布均匀、细腻，以保证药物剂量与药效，这与制备方法和加入药物的方法正确与否密切相关。（一）制备方法及设备油脂性基质的软膏主要采用研磨法、熔融法和乳化法。1、研磨法

基质为油脂性的半固体时，可直接采用研磨法(水溶性基质和乳剂型基质不宜用)。一般在常温下将药物与基质等量递加混合均匀。此法适用于小量制备，且药物为不溶于基质者。制备工具：软膏刀、软膏板、乳钵乳棒、软膏机2、熔融法大量制备油脂性基质软膏时，常用熔融法。特别适用于含固体成分的基质，先加温熔化高熔点基质后，再加入其他低熔点成分熔合成均匀基质，然后加入药物，搅拌均匀冷却即可。常用：蒸汽夹层锅、电加热锅3、乳化法将处方中的油脂性和油溶性组分一起加热至80℃左右成油溶液(油相)，另将水溶性组分溶于水后一起加热至80℃成水溶液(水相)，使温度略高于油相温度，然后将水相逐渐加入油相中，边加边搅至冷凝，最后加入水，油均不溶解的成分，搅匀即得。（二）药物加入的一般方法(1)药物不溶于基质或基质的任何组分中时，必须将药物粉碎至细粉(眼膏中药粉细度为75µm以下)。若用研磨配制，配制时取药粉先与适量的液体组分，如液体石蜡、植物油、甘油等研成糊状，再与其余基质混匀。(2)药物可溶于基质某组分中时，一般油溶性药物溶于油相或少量有机溶剂，水溶性药物溶于水或水相，再吸收混合或乳化混合。(3)药物可直接溶于基质中时，则油溶性药物溶于少量液体油中，再与油脂性基质混匀成为油脂性溶液型软膏；水溶性药物溶于少量水后，与水溶性基质成水溶液性溶液型软膏。(4)具有特殊性质的药物，如半固体粘稠性药物(鱼石脂或煤焦油)，可直接与基质混合，必要时先与少量羊毛脂或聚山梨酯类混合再与凡士林等油性基质混合。

若药物有共溶性组分(如樟脑，薄荷脑)时，可先共熔再与基质混合。(5)中药浸出物为液体(如煎剂，流浸膏)时，可先浓缩至稠膏状再加入基质中。

固体浸膏可加少量水或稀醇研成糊状，与基质混合。（三）常见问题及处理方法（1）主药含量低：控制温度，避免主药分解（2）主药含量不均匀：少量多次加入基质（3）不溶性固体物质，应先磨成细粉，再与基质混合。（4）若制得的膏不够细腻，需进一步研磨，直至细腻均匀。（四）举例1、水杨酸乳膏

[处方]水杨酸50g

硬脂酸甘油酯70g

硬脂酸100g

白凡士林120g

液状石蜡100g

甘油120g

十二烷基硫酸钠10g

羟苯乙酯1g

蒸馏水480ml主药乳化剂油相油相油相水相乳化剂防腐剂水相[制法]将水杨酸研细后通过60目筛，备用。取硬脂酸甘油脂，硬脂酸，白凡士林及液状石蜡加热熔化为油相。另将甘油及蒸馏水加热至90℃，再加入十二烷基硫酸钠及羟苯乙酯溶液为水相，然后将水相缓缓倒入油相中，边加边搅，直至冷凝，即得乳剂型基质；将过筛的水杨酸加入上述基质中，搅拌均匀即得。本品用于治疗手足癣及体股癣，忌用于糜烂或继发性感染部位。2、清凉油[处方]樟脑160g

薄荷脑160g

薄荷油100g

桉叶油100g

石蜡210g

蜂蜡90g

氨溶液(10%)6.0ml

凡士林200g[制法]先将樟脑，薄荷脑混合研磨使其共熔，然后与薄荷油，桉叶油混合均匀，另将石蜡，蜂蜡和凡士林加热至110℃(除去水分)，必要时滤过，放冷至70℃，加入芳香油等，搅拌，最后加入氨溶液，混匀即得。本品用于止痛止痒，适用于伤风、头痛、蚊虫叮咬。五凝胶剂（一）概述

凝胶剂系指药物与适宜的辅料制成均匀或混悬的透明或半透明的半固体制剂，可供内服或外用。凝胶剂有单相凝胶和双相凝胶之分。双相胶剂是由小分子无机物药物胶体粒以网状结构存在于液体中，具有触变性，如氢氧化铝凝胶。局部应用的由有机化合物形成的凝胶剂系指单相凝胶，又可分为水性凝胶和油性凝胶。水性凝胶基质一般由西黄蓍胶、明胶、淀粉、纤维素衍生物、聚羧乙烯和海藻酸钠等加水、甘油或丙二醇制成。油性凝胶基质常由液体石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成。（二）水性凝胶基质水性凝胶基质大部分在水中溶胀形成水性凝胶(hydrogel)而不溶解。特点：易涂展和洗除，无油腻感，能吸收组织渗出液不妨碍皮肤的正常功能。另外粘滞度较小而利于药物，特别是水溶性药物的释放。缺点：润滑作用差，易失水和霉变，常需添加保湿剂和防腐剂。1、卡波姆(carbomer)系丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高分子聚合物，具有很强的引湿性。商品名为卡波普(carpol)，按粘度分为934、940、941等规格。1%的水分散液的pH为3.11，粘度较低。在pH6～11有最大的粘度和稠度。卡波普基质处方[处方]卡波普94010g

乙醇50g

甘油50g

聚山梨酯802g

氢氧化钠4g

羟苯乙酯1g

蒸馏水加至1000g2、纤维素衍生物常用的品种有甲基纤维素(MC)和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，常用浓度2～6%。本类基质常需加入约10～15%的甘油作保湿剂；加0.2～0.5%的羟苯乙酯作防腐剂。MC能缓缓溶于冷水，不溶于热水；在pH2～12时均稳定。CMC-Na可水溶，在pH<5和pH>10时，粘度显著降低。在CMC-Na基质中不宜加硝(醋)酸苯汞或其他重金属盐作防腐剂；也不宜与阳离子药物配伍，否则与CMC-Na形成不溶性沉淀物。（三）水凝胶剂的制备及处方举例水凝胶剂的一般制法：(1)水溶性药物

先将药物溶于部分水或甘油中，必要时可加热，其余处方成分按基质配制方法制成水凝胶基质，再与药物溶液混匀加水至足量搅匀即得。(2)水不溶性药物

先将药物用少量水或甘油研细、分散，再与混于基质中搅匀即得。吲哚美辛软膏[处方]吲哚美辛10g

交联型聚丙烯酸钠(SDB-L-400，基质)10gPEG-400080g

甘油100g

苯扎溴铵10ml

蒸馏水加至1000g六、软膏剂的质量检查（一）主药含量测定软膏剂采用适宜的溶剂将药物溶液提取，再进行含量测定，测定方法必须考虑和排除基质对提取物含量测定的干扰和影响，测定方法的回收率要符合要求。（二）物理性质的检测1、熔程

一般软膏以接近凡士林的熔程为宜。按照药典方法测定或用显微熔点仪测定，由于熔点的测定不宜观察清楚，需取数次平均值来测定。2、粘度和流变性测定

测定仪器有流变仪和粘度计。目前常用的有旋转粘度计、落球粘度计、穿入计等。流变性是软膏基质的最基本的物理性质，测定流变性主要是考察半固体制剂的物理性质。（三）刺激性软膏剂涂于皮肤或粘膜时，不得引起疼痛、红肿或产生斑疹等不良反应。药物和基质引起过敏反应者不宜采用。若软膏的酸碱度不适而引起刺激时，应在基质的精制过程中进行酸碱度处理，使软膏的酸碱读近似中性。（四）稳定性根据《中国药典》2000年版二部有关稳定性的规定，软膏剂应进行性状(酸败、异臭、变色、分层、涂展性)、鉴别、含量测、卫生学检查、皮肤刺激性试验等方面的检查，在一定的贮存期内应符合规定要求。（五）药物释放度及吸收的测定方法1、释放度的检查方法

(1)表玻片法(watchglassmethod)；(2)桨法(药典)；(3)渗析池法(dialysiscellmethod)；(4)圆盘法(diskassemblemethod)等。2、体外试验法

(1)离体皮肤法；(2)凝胶扩散法；(3)半透膜扩散法；(4)微生物法等。3、体内试验法(一)油脂性基质1、烃类

(1)凡士林

(2)石蜡与液状石蜡2、类脂类

(1)羊毛脂

(2)蜂蜡与鲸蜡

(3)二甲基硅油本章作业(二)乳剂型基质1、皂类

一价皂、多价皂2、脂肪醇硫酸(酯)钠类

十二烷基硫酸(酯)钠3、高级脂肪酸及多元醇酯类

十六醇及十八醇、硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类4、聚氧乙烯醚的衍生物类平平加O、乳化剂OP

本章作业（三）水溶性基质聚乙二醇PEG700下均是液体，PEG1000、1500及1540是半固体，PEG2000至6000是固体。

本章作业基质特点油溶性基质乳剂型基质水溶性基质释药性差释药性快释药性快促进皮肤水合作用、无刺激性，能软化保护皮肤对皮肤的正常功能影响较小有刺激性，润滑、软化皮肤作用差不能吸收渗出液O/W型不适于分泌物较多的皮肤病能吸收渗出液较少单独使用适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮损和皮肤骚痒症多用于湿润、糜烂创面适用于对水不稳定的药物不适用于对水不稳定的药物不适用于对水不稳定的药物需加防腐剂需加防腐剂、保湿剂需加防腐剂、保湿剂油腻、不易洗除易涂布、清洗易涂布、清洗软膏剂的附加剂(一)抗氧剂：抗氧剂，还原剂，抗氧剂的辅助剂(二)防腐剂：醇类，酸类，芳香酸类，汞化物类，酚类，脂类，季胺盐类(三)保湿剂：甘油、丙二醇、山梨醇等(四)增稠剂：硬脂酸、山梨醇、月桂醇等(五)皮肤渗透促进剂：表面活性剂、二甲基亚砜类、多元醇、薄荷油等本章作业制备方法及设备1、研磨法

制备工具：软膏刀、软膏板、乳钵乳棒、软膏机2、熔融法常用：蒸汽夹层锅、电加热锅3、乳化法常用：升降真空乳化机第二节

眼膏剂第二节

眼膏剂定义

眼膏剂(eyeointments)系指物与适宜基质制成无菌溶液型或混悬型膏状的供眼用的半固体膏剂。特点:1、在眼结膜囊内保留时间长，属缓释长效制剂2、能减轻眼睑对眼球的摩擦，夜间使用减少滴眼次数3、油腻并影响视线眼膏剂的组成：药物+基质由于用于眼部，眼膏剂中的药物必须极细，基质必须纯净。眼膏剂应均匀、细腻，易涂布于眼部，对眼部无刺激性，无细菌污染。为保证药效持久，常用凡士林与羊毛脂等混合油性基质，因此，剂量较小且不稳定的抗生素等药物则更适于用此类基质制备眼膏剂。

眼膏剂的基质黄凡士林：黄白之分；脂溶性物质；吸水性差羊毛脂：淡棕黄色；脂肪性物质；吸水性强液状石蜡：无色透明；主要用于研磨主药；调节稠度常用基质：由8份黄凡士林、1份羊毛脂和1份液状石蜡混合而成，根据季节与气温不同，可调整液状石蜡的用量，以调节软硬度眼膏剂的基质眼膏剂基质经过加热融合以后，用适当的滤材保温滤过（避免凝固），并在150℃干热灭菌1~2小时，备用。也可以先灭菌再融合。眼膏剂制备眼膏剂的制备必须在C级净化条件下进行，一般可在净化操作室或净化操作台中配制。所用基质、药物、器械与包装容器等均应严格灭菌，以避免污染微生物而致眼睛感染的危险。配制用具经70％乙醇擦洗，或用水洗净后再用干热灭菌法灭菌。包装用软膏管，洗净后用70％乙醇或l2％苯酚溶液浸泡，应用时用蒸馏水冲洗干净，烘干即可。也有用紫外线灯照射进行灭菌。眼膏剂制备配置时，凡是主药易溶于水而且性质稳定的，应先溶于部分水溶液，并用适量的灭菌基质或羊毛脂研磨吸收，在逐渐加入剩余的基质研匀。对于不溶性的药物，首先应研磨成极细粉，用少量的液体石蜡研匀，在逐步加入剩余的基质，混合均匀。最后灌装，密封。眼膏剂质量检查1、装量眼膏剂质量检查2、金属性异物除另有规定外，取供试品10支，分别将全部内容物置直径为6cm、底部平整、光滑、没有可见异物的平底培养皿中，加盖，在80～85℃保温2小时，使眼膏摊布，放冷至凝固后，反转培养皿，置适合的显微镜台上，用聚光灯以45℃角的入光向皿底照明，检视大于50μm具有光泽的金属性异物数。10支中每支内含金属性异物数超过8粒者不得多于1支，其总数不得过50粒；如有超过，应复试20支。初、复试结果合并计算30支中每支内含金属性异物数超过8粒者不得多于3支，且总数不得超过150粒。3、颗粒细度

取供试品，在显微镜下检视，不得有大于75μm的药物颗粒。4、致病菌按《药品卫生标准》的规定检查，不得检出金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌。国家标准关于眼膏剂的规定1、制备眼膏剂应在避菌的环境中进行，注意防止微生物污染。所用的器具、容器等用适宜的方法清洁、灭菌。基质应融化后滤过，并经150℃灭菌至少1小时。2、眼膏剂中所用的药物，可先配成或研细过筛使颗粒细度符合要求，再与基质研和均匀；选用的基质应便于药物分散吸收，必要时可酌加抑菌剂等附加剂。3、眼膏剂应均匀、细腻，易涂于眼部，对眼部无剌激性。4、眼膏剂所用的包装容器紧密，易于防止污染、方便使用，并不应与药物或基质发生理化作用。5、眼膏剂应置遮光、灭菌容器中密封贮存。与软膏剂类似，在药厂的大批量生产一般采用软膏管包装(如铝管或塑料管等)，其优点：是使用方便，密闭性好，不易污染，但所用容器与包装材料均应严格灭菌，避免包装材料染菌而导致眼睛感染。贮存温度不宜过高或过低，以免药物降解或基质分层而影响疗效。（五）眼膏剂处方举例1、乙基吗啡眼膏(狄奥宁眼膏)[处方]乙基吗啡0.1g

眼用基质加至100g2、复方碘苷眼膏(复方疱疹净眼膏)[处方]碘苷0.1g

硫酸新霉素5.0g

无菌注射用水20ml

眼用基质加至1000g第三节贴膏剂概念：贴膏剂是指中药提取物、中药或化学药物与适宜的基质和基材制成的供皮肤贴敷，可产生局部或全身性作用的一类片状外用制剂。分类：橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂一、橡胶膏剂概念：橡胶膏剂：指药物或药材提取物与橡胶为主的基质混匀后，涂布于裱背材料上的贴膏剂。特点：（1）橡胶膏剂粘着力强，不预热可直接贴于皮肤。（2）不污染衣物，携带使用方便。（3）但膏层较薄，药效维持时间较短。种类：不含药；含药

橡胶膏剂的组成裱背材料：漂白细布

膏料层：基质与治疗药物组成，是橡胶膏剂的主要部分膏面覆盖物：避免膏片互相黏着及防止挥发性成分的挥散

橡胶膏剂的基质组成1．橡胶主要基质，具有弹性，低传热性，不透气不透水。需用汽油打胶，是橡胶膏剂易产生皮肤刺激性与致敏性的原因之一2．增黏剂多为树脂类，常用松香。选软化点70～75℃,酸价170～175较适宜。代用品：甘油松香酯、氢化松香、β－蒎烯材料等（由于天然松香中所含松香酸的氧化，易加速橡胶膏剂膏体的老化）橡胶膏剂的基质组成3．软化剂

凡士林、羊毛脂、液体石蜡、植物油等。使生胶软化，增加可塑性，增加胶浆的柔软性和成品的耐寒性，改善胶浆的粘性。4．填充剂：常用氧化锌、锌钡白（立德粉）氧化锌与松香酸生成松香酸锌盐提高膏料的粘性，还能减弱松香酸对皮肤的刺激，氧化锌本身还有缓和的收敛作用。橡胶膏剂的制法工艺流程：提取药料→制备胶浆→涂布膏料→回收溶剂→切割、加衬及包装橡胶膏剂的制法（一）溶剂法1.提取药料：针对组方中药味所含成分性质分别进行提取与纯化，减少浸膏量而增加单位面积膏剂的含药量。2.制备胶浆（1）压胶：放尽静电才能浸胶（2）浸胶：适量汽油中，浸泡18～24小时

（3）打膏：氧化锌分散效果的好坏，直接影响滤过3.涂布膏料，回收溶剂，切割、加衬与包装

橡胶膏剂的制法（二）热压法网状胶片用处方中的油脂性药物浸泡、溶胀，再加入其他药物和增粘剂、软化剂、填充剂等。此法不用汽油，不需回收装置，安全，但成品欠光滑。橡胶膏剂质量检查1.外观膏面光洁，色泽一致，无脱膏、失黏等现象，被衬面平整洁净无漏膏等。2.含膏量按100㎝2的含量计算橡胶膏剂质量检查3.耐热性60℃，2小时4.耐寒性试验冰箱中，72h5.黏附性：应为8－15㎏以上

橡胶膏剂质量检查6.重量差异供试品20片，精密称量总重，求出平均值，再分别称定每片重量，每片重与平均重比较，重量差异应在±5%以内，超出限度者不超过两片，超出重量一倍者不得有一片。7.微生物限度

橡胶膏剂举例伤湿止痛膏氧化锌橡皮膏(胶布)天然橡胶24.0㎏，松香27.7㎏，氧化锌29.5㎏，凡士林10.7㎏，液体石蜡1.0㎏，汽油77.0㎏二.巴布膏剂巴布膏剂(cataplasmata)指药材提取物、中药或化学药物与适宜的亲水性基质混匀后，涂布于裱背材料上制得的外用剂型。特点：载药量大，尤其适于中药浸膏；与皮肤生物相容性好，透气、耐汗，无致敏、无刺激；药物释放性能好；使用方便，不污染衣物，反复帖敷仍能保持原有黏性。巴布膏剂的组成背衬层：基质的载体，无纺布、人造棉布

防黏层：起保护膏体的作用，一般选用聚丙烯薄膜、玻璃纸

膏体巴布膏剂的组成膏体黏合剂：天然、半合成或合成的高分子材料，如聚丙烯酸钠、海藻酸钠、明胶、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯毗咯烷酮、聚乙二醇等。