2020AACE绝经后骨质疏松诊断和治疗指南解读

12020AACE/ACE绝经后骨质疏松诊断和治疗指南解读关于AACE与ACE2美国临床分泌医师协会(AACE)美国临床内分泌医师协会成立于1991年，是一个由内分泌、糖尿病和新陈代谢专业医生组成的专业团体。致力于提高医师知识，教育和技能，以便他们可以专注于提供最高质量的患者护理。AACE提倡业界了解社会对患者、机构及公众的价值美国内分泌学会(ACE)美国内分泌学会(ACE)是一个科学、教育和慈善医学组织，也是促进对内分泌、糖尿病和代谢紊乱的护理和预防的首要组织。致力于促进临床内分泌学、糖尿病和新陈代谢的研究学习，以改善患者护理和公共健康界定临床内分泌学的未来意识教育、研究和服务方面的卓越提供专业教育和可靠的公共卫生信息促进临床研究与时俱进：AACE有关骨质疏松的指南不断更新AACE对绝经后骨质疏松的指南在不断更新，原有2001、2003年版(2001选择更新版)、2010年版、2016年版时隔4年AACE/ACE对绝经后骨质疏松的关注又有了进一步的更新HodgsonSF,etal.EndocrPract.2003;9(6)：544-564.WattsNB,etal.EndocrPract.2010Nov-Dec;16(6)：1016-9.CamachoPM,etal.EndocrPract.2016Sep2;22(Suppl4)：1-42.CamachoPM,etal.EndocrPract.2020;26(Suppl1)：1-46.2003版2010版2016版2020版《AACE绝经后骨质疏松诊断和治疗的临床实践指南-2020更新》延续2016版，经典“十二问”囊括骨质疏松常见问题CamachoPM,etal.EndocrPract.2020;26(Suppl1)：1-46.骨质疏松的评估骨质疏松的治疗Q1骨折风险如何评估？骨质疏松如何诊断？Q2确诊骨质疏松时，如何恰当地评估？Q3维护骨骼健康的基本措施有哪些？Q4哪些患者需要药物治疗？Q5使用何种药物治疗骨质疏松？Q6治疗过程中如何监测？Q7骨质疏松是否治疗成功的判断？Q8患者需要接受多长时间的治疗？Q9联合治疗比单药治疗效果好吗？Q10是否要考虑序贯治疗？Q11椎体压缩性骨折是否需要做椎体成形术？Q12患者在何时应考虑转诊到临床内分泌科或专业的骨质疏松科室治疗？2020AACE指南亮点CamachoPM,etal.EndocrPract.2020;26(Suppl1)：1-46.分层治疗药物转变绝经后妇女骨质疏松症可根据高危和极高危的特征进行分层，其中包括有骨折史的。患者的分层决定了初始药物的选择和治疗的时间进一步阐明了包括地舒单抗在内的治疗药物的转变分层治疗：——细化骨折风险，分而治之6骨质疏松&骨折风险评估对象：所有≥50岁的绝经妇女7绝经妇女骨质疏松&骨折风险病史和体格检查：50岁之后有过非暴力骨折史(手指、脚趾和颅骨除外)骨质疏松的临床风险因素≥65岁低体重(<57.6Kg[127lb])骨质疏松/骨折家族史吸烟过早绝经饮酒过量(≥3次天)继发性骨质疏松身高下降/驼背跌倒的风险因素患者信赖、理解和对干预治疗接受不明原因的身高降低、自我报告但无确诊的椎体骨折史、使用糖皮质激素泼尼松≥5mg/天(或相当)持续≥3个月的患者，应进行脊柱侧位的X线平片检查/骨折评估明确为低骨量且有意愿进行药物治疗的以及骨质疏松/骨折高风险的患者可进行BMD检查，包括：≥65岁的所有女性年轻的绝经后女性非暴力骨折史开始/长期使用糖皮质激素治疗X片示骨量减少伴骨质疏松的临床风险因素(低体重、吸烟、椎体/髋部骨折家族史、过早绝经、或继发性骨质疏松)计划使用药物治疗的女性骨松患者，可进行实验室评估，有助于监测骨丢失情况和/或调整干预治疗的方案CamachoPM,etal.EndocrPract.2020;26(Suppl1)：1-46.WHO基于骨密度和脆性骨折的骨质疏松症诊断标准中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2017,10(5)：413-444.基于骨密度测定结果的诊断基于脆性骨折的诊断分类T值正常T值≥-1.0骨量减少-2.5＜T值＜-1.0骨质疏松T值≤-2.5严重骨质疏松T值≤-2.5+脆性骨折T值=(实测值-同种族同性别正常青年人峰值骨密度)/同种族同性别正常青年人峰值骨密度的标准差脆性骨折：受到轻微创伤或日常活动中即发生的骨折，如肱骨近端、骨盆或前臂远端脆性骨折脆性骨折骨质疏松临床直接诊断为2020AACE诊断标准拓宽骨质疏松症的诊断范围2020AACE绝经后骨质疏松症诊断标准腰椎、股骨颈、全髋或桡骨1/3的T值≤-2.5低创伤性椎体或髋部骨折(不考虑BMD)T值介于-1.0至-2.5之间，且肱骨近端、骨盆或前臂远端脆性骨折T值介于-1.0至-2.5之间，且高FRAX®骨折风险(阈值基于国家而不同)与2016版指南不同的是，2020版指南建议：基于T值≤-2.5作出初始诊断后，即使后续DXA测定显示T值改善时，骨质疏松症的诊断依旧保持不变CamachoPM,etal.EndocrPract.2020;26(Suppl1)：1-46.9DXA：双能X线吸收测定法骨折风险评估工具-FRAX®FRAX®可预测10年髋部骨折和重要(全髋、临床椎体、肱部或前臂)骨松性骨折概率；美国规定，50岁以上的绝经后妇女伴骨量减少(-1.0<T值<-2.5)，10年髋部骨折概率≥3%或重要骨松性骨折概率≥20%(各国阈值不同)的患者，建议考虑抗骨质疏松治疗CamachoPM,etal.EndocrPract.2020;26(Suppl1)：1-46.FRAX®包括的临床风险因素居住国糖皮质激素的使用(曾经/当前使用泼尼松龙≥5mg/d超过3个月)种族(美国划分标准-白种人、黑种人、西班牙裔和亚裔)类风湿性关节炎(已确诊)年龄(40-90岁)吸烟(当前)性别饮酒(>3次/天)体重(Kg)和身高(cm)用来计算体质指数，FRAX®工具可提供转换至英国的计量单位继发性骨质疏松a(特别是1型糖尿病，成骨不全的成年人，未经治疗的长期甲状腺功能亢进症、性腺功能减退或过早绝经、慢性营养不良或吸收不良和慢性肝病患者)家族史(父母亲中任意一位伴髋部骨折)BMDb检测；使用T值或股骨颈BMD值；此模型若无BMD值也可进行个人脆性骨折史，包括影像学椎体骨折a:继发性骨质疏松症骨折风险原因假定是通过BMD的变化来体现的，如果BMD被包含在此风险评估工具中时，回答“是”是不改变骨折风险的;b:如果使用T值，FRAX®需要提前校正；如果使用BMD值，待骨密度测定确认后直接输入以g/cm2为单位的数值即可高/极高骨折风险的判定极高骨折风险定义为满足下表中的任何一项条件。确诊骨质疏松但不存在极高骨折风险的患者为高骨折风险患者。值得注意的是，存在极高骨折风险的患者应采取更积极的治疗，让患者的骨折风险维持在可接受的范围内CamachoPM,etal.EndocrPract.2020;26(Suppl1)：1-46.极高骨折风险的条件(满足1项即可)既往12个月内骨折接受骨质疏松治疗时发生骨折多发性骨折使用可导致骨骼损伤的药物引发的骨折(例如长期接受糖皮质激素治疗)BMDT值极低的患者(如T值＜-3.0)高跌倒风险或有跌伤史FRAX®或其他确认的算法计算为及高骨折风险(及主要骨质疏松骨折＞30%，髋部骨折风险＞4.5%)AACE/ACE2020绝经后骨质疏松诊疗流程CamachoPM,etal.EndocrPract.2020;26(Suppl1)：1-46.BMD：骨密度；LSC：最小显著变化；BTM：骨转换标志物*：10年主要骨质疏松性骨折的风险≥20%或髋部骨折的风险≥3%；非美国国家/地区可能有不同的阈值**：低BMD患者的骨折高风险因素包括年龄、骨脆性、糖皮质激素使用，低T值以及跌倒风险增加***：药物按字母顺序列出****：考虑唑来膦酸使用6年后的药物假期；药物假期间，可用促骨形成药或弱性抗骨吸收药，如雷洛昔芬腰椎、股骨颈、全髋T≤-2.5，脆性骨折史，高风险FRAX®骨折风险*继发性骨质疏松的原因评价纠正钙与维生素D缺乏/治疗继发性骨质疏松推荐进行药物治疗改善生活方式、预防跌倒、药物治疗的收益和风险教育阿仑膦酸钠、地舒单抗、利塞膦酸、唑来膦酸***替代药物：伊班膦酸钠、雷洛昔芬高骨折风险/无既往骨折**当发生骨折、BMD降低高于LSC，BTMs值高于治疗前以及满足初始治疗标准的患者应重新制定治疗方案BMD增加/维持不变，且未发生骨折维持性骨量丢失或再发骨折双膦酸盐类药物口服5年后/注射3年后考虑药物假期评估药物依从性重新评估骨松是否为继发原因引起以及寻找药物治疗未达最佳状态的原因口服抗骨吸收药物转变至注射治疗如极高骨折风险或已使用注射抗骨吸收药者转换至阿巴洛肽、romosozumab、特立帕肽处理导致治疗反应欠佳的因素至少每年对药物治疗反应或骨折风险进行再评估阿巴洛肽、地舒单抗、romosozumab、特立帕肽、唑来膦酸***替代药物：阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠极高骨折风险/既往骨折**至少每年对药物治疗反应或骨折风险进行再评估地舒单抗继续治疗直至患者不再为高骨折风险，确保转至其他抗骨吸收药物Romosozumab1年序贯使用口服/注射抗骨吸收药物唑来膦酸如疾病无进展，继续使用至6年****如果骨量持续丢失或再发骨折，考虑转换为特立帕肽阿巴洛肽或特立帕肽最多2年序贯使用口服/注射抗骨吸收药物根据2020AACE指南建议，骨质疏松一经确诊，无相对中/高骨折风险，只有高/极高骨折风险抗骨质疏松症药物

主要分为促进骨形成与抑制骨吸收两大类中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2017,10(5)：413-444.LimSY,etal.DrugDesDevelTher.2017Apr13;11：1221-1231.KhoslaS,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2017Nov;5(11)：898-907.雌激素雷洛昔芬双膦酸盐降钙素地舒单抗骨量促进骨形成抑制骨吸收Romosozumab特立帕肽阿巴洛肽双膦酸盐：骨质疏松治疗常用药物，历史悠久1960年，Fleisch提出，焦磷酸盐存在于体内，可以与羟基磷灰石的结合，抑制矿化过程，是体内“除垢剂”，可以防止组织钙化，调节骨组织矿化RussellRG,etal.AnnNYAcadSci.2006Apr;1068:367-401.RussellRG,etal.AnnNYAcadSci.2007Nov;1117:209-257.RussellRG,etal.OsteoporosInt.2008Jun;19(6):733-59.焦磷酸盐双膦酸盐含氮环形侧链具有更强的抗骨吸收效果，效果强于依替膦酸约10,000倍伊班膦酸钠阿仑膦酸钠帕米膦酸钠氯膦酸二钠依替膦酸钠唑来膦酸利塞膦酸钠特立帕肽：增加成骨细胞活性来刺激骨形成NiallHD,etal.ProcNatlAcadSciUSA.1974Feb;71(2)：384-8.JinL,etal.JBiolChem.2000Sep1;275(35)：27238-44.破骨细胞前体成骨细胞前体PTH受体细胞凋亡破骨细胞成骨细胞新基质骨细胞特立帕肽与PTH受体结合，激活成骨细胞与骨衬细胞分化，抑制细胞凋亡hPTH/PTHrPReceptorhPTH(1-34)hPTH1-34晶体结构双膦酸盐特立帕肽阿巴洛肽：选择性激活PTH1R，促进骨形成KhoslaS,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2017Nov;5(11)：898-907.R0构象cAMP释放时间特立帕肽(PTH1-34)PTH1RRG构象cAMP释放时间阿巴洛肽(PTH1-34)PTH1R特立帕肽激活PTH1R朝向R⁰构象，导致第二信使cAMP向胞内释放阿巴洛肽激活PTH1R朝向RG构象，导致第二信使cAMP有更为短暂的增加PTH1R：甲状旁腺激素1型受体；cAMP：环磷酸腺苷地舒单抗与RANKL结合，抑制破骨细胞的形成，功能及存活Prolia®(denosumab)prescribinginformation,AmgenOPG：骨保护素；选择性雌激素受体调节剂；RANKL：核因子κB受体活化因子配体；RANK：核因子κB受体活化因子地舒单抗与RANKL结合分化的破骨细胞破骨细胞前体激活的破骨细胞地舒单抗抑制破骨细胞的功能和存活地舒单抗抑制分化的破骨细胞形成成骨细胞地舒单抗阻止RANKL与破骨细胞表面的RANK结合，从而抑制其激活RANKLRANKOPG地舒单抗Romosozumab：与硬骨抑素结合，抑制骨吸收，促进骨形成LimSY,etal.DrugDesDevelTher.2017Apr13;11：1221-1231.硬骨抑素抑制骨吸收促进骨形成骨细胞破骨细胞活性成骨细胞骨祖细胞新骨基质骨衬细胞Romosozumab是一种硬骨抑素抗体，与硬骨抑素结合后，能抑制硬骨抑素作用，从而抑制骨吸收，促进骨形成硬骨抑素与LRP-5/6结合，抑制Wnt信号通路，降低骨形成地舒单抗、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠以及唑来膦酸

能够降低髋部、椎体和非椎体骨折风险，具有广谱抗骨折疗效，循证证据充分CamachoPM,etal.EndocrPract.2020;26(Suppl1)：1-46.药物椎体非椎体髋部阿巴洛肽√√无证据a阿仑膦酸钠√√√降钙素√无证据a无证据a地舒单抗√√√伊班膦酸钠√无证据a无证据a雷洛昔芬√无证据a无证据a利塞膦酸钠√√√romosozumab√仅见于研究24个月时，与使用24个月阿仑膦酸钠患者相比，使用12个月romosozumab后再使用12个月阿仑膦酸钠的患者，非椎体和髋部骨折降低特立帕肽√√无证据a唑来膦酸√√√√：表示具有降低骨折风险的作用；a：此处的无证据应考虑为研究效力不足针对不同部位的骨折，各抗骨松骨折治疗药物各有优劣荟萃分析显示，钙剂与维生素D有效降低非椎体骨折风险；地舒单抗、双膦酸盐药物(伊班膦酸钠除外)在髋部骨折、非椎体骨折、椎体骨折上具有广谱抗骨折疗效EastellR,etal.JClinEndocrinolMetab.2019Mar25.piijc.2019-00221.BarrionuevoP,etal.JClinEndocrinolMetab.2019May1;104(5)：1623-1630.一项荟萃分析，纳入107项药物治疗绝经后骨质疏松症的临床研究，通过与安慰剂疗效对比，旨在比较各药物对于椎体、髋部以及非椎体骨折的疗效钙剂+VitDVitD钙剂7-甲异炔诺酮激素治疗巴多昔芬雷洛昔芬阿巴洛肽特立帕肽地舒单抗唑来膦酸伊班膦酸钠利塞膦酸钠阿仑膦酸钠椎体骨折相对风险髋部骨折相对风险非椎体骨折相对风险指南推荐地舒单抗作为高/极高骨折风险患者的初始治疗药物CamachoPM,etal.EndocrPract.2020;26(Suppl1)：1-46.已批准的具有减少髋，非椎和脊柱骨折功效的药物，包括阿仑膦酸钠，地舒单抗，利塞膦酸钠和唑来膦酸，都适合用做大多数高骨折风险的骨质疏松患者初始治疗对于不能使用口服治疗的患者以及极高骨折风险的患者，应考虑使用阿巴洛肽，地舒单抗，romosozumab，特立帕肽和唑来膦酸作为初始治疗高骨折风险患者极高骨折风险/口服禁忌患者注：在某些情况下，伊班膦酸钠或雷洛昔芬可能适用于需要脊柱特异性治疗的患者FREEDOM3年研究：地舒单抗显著降低各部位骨折风险与安慰剂相比，地舒单抗治疗3年显著降低绝经后骨松患者68%新发椎体骨折、20%新发非椎体骨折以及40%新发髋部骨折CummingsSR,etal.NEnglJMed,2009;361：756–765.新发椎体骨折月新发椎体骨折发生率(%)RR=0.32P<0.001RR=0.39P<0.001RR=0.22P<0.001RR=0.35P<0.00168%月累计发生率(%)安慰剂地舒单抗HR=0.80P=0.0120%月累计发生率(%)安慰剂地舒单抗40%HR=0.60P=0.04新发非椎体骨折新发髋部骨折一项多中心、随机、双盲3期临床研究，纳入7868例绝经后骨质疏松患者，分别接受安慰剂(n=3906)和地舒单抗(n=3902)治疗3年，主要终点为新发椎体骨折，旨在研究地舒单抗治疗绝经后骨质疏松的疗效FREEDOM10年延长研究：地舒单抗长期耐受性良好CummingsSR,etal.NEnglJMed2009;361:756–65.BoneHG,etal.JClinEndocrinolMetab.2013;98(1)4483-4492.BoneHG,etal.LancetDiabetesEndocrinol2017;5:513–23.校正后年不良事件发生率/100患者所有不良事件1-3校正后不良事件发生率/100患者年FREEDOM研究1,2FREEDOM拓展研究3安慰剂地舒单抗地舒单抗

第1−3年（3883）第1−3年（3879）第10年（1451）感染30.729.323.0低钙血症<0.100.1颌骨坏死（ONJ）00<0.1非典型股骨骨折(AFF)000FREEDOM10年延长研究显示：不良事件发生率与安慰剂相当1-3FREEDOM研究：多中心、随机、双盲3期临床试验。绝经后女性分别接受安慰剂和地舒单抗60mg/6个月治疗3年FREEDOM扩展研究：纳入FREEDOM研究中未停药和漏服的患者，统一接受地舒单抗治疗。分为Crossover组(1-3年接受安慰剂治疗，4-10年接受地舒单抗治疗)和长期治疗组(10年持续接受地舒单抗治疗)骨质疏松治疗成功的判断CamachoPM,etal.EndocrPract.2020;26(Suppl1)：1-46.将绝经前妇女的BTMs≤中位值，作为服用抑制骨吸收收药的患者对治疗反应的检测目标。骨形成标记物大量增加可视为对合成代谢治疗的药理反应对于在治疗过程中骨折复发或严重骨质流失的患者，考虑针对继发性骨质疏松症患者采用替代疗法或重新评估。在治疗过程中单个骨折不一定是治疗失败的证据，但考虑到两个或多个脆性骨折则视为治疗失败的证据考虑稳定或增加的骨矿物质密度，没有新的骨折或椎骨骨折进展迹象作为对骨质疏松症治疗的反应抗骨松治疗药物的疗程建议CamachoPM,etal.EndocrPract.2020;26(Suppl1)：1-46.口服双膦酸盐如果骨折风险不再很高(T值>-2.5，无骨折等)，则考虑在5年治疗后停用双膦酸盐，但如果骨折风险仍然很高，则继续治疗时间再增加5年对于骨折风险极高的患者，患者口服双膦酸盐治疗6~10年稳定后则考虑停用双膦酸盐唑来膦酸对于唑来膦酸盐，在高危患者中服用3年或者患者折风险不再高时停用双膦酸盐，在极高危患者中治疗时间治疗至6年促骨形成类药物用阿巴洛肽和特立帕肽的治疗时间为2年，然后阿巴洛肽或特立帕肽联合使用双膦酸盐或地舒单抗治疗Romosozumab的治疗期限限制为1年，然后再使用打算长期治疗药物，例如阿仑膦酸钠或地舒单抗地舒单抗不建议停用非双膦酸盐类抑制骨吸收药物，并且应在临床上适当的时间内继续使用此类药物治疗如果终止地舒单抗治疗，没有禁忌症的话建议使用另一种抑制骨吸收的药物治疗其它事项双膦酸盐治疗时间应根据患者的具体情况而定，例如骨折风险的增加，骨矿物质密度的降低超过DXA的最小变化(LSC)或骨转换标志物增加地舒单抗10年强效持久提升骨密度，无平台期FREEDOM扩展研究显示，地舒单抗提升骨密度快速、强效、持久1,2FLEX和HORIZON研究显示，双膦酸盐骨密度提升缓慢，且有平台期，长期治疗受限1ReidIR.NatRevEndocrinol.2015;11(7):418-428.BoneHG,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2017;5(7):513-523.研究时间（年）地舒单抗唑来膦酸阿仑膦酸钠地舒单抗1,2骨密度提升强效、持久、无平台期双膦酸盐1骨密度提升缓慢、有平台期地舒单抗研究：FREEDOM及扩展研究，是多中心、随机、双盲的3期临床试验，绝经后妇女分别接受安慰剂(n=3906)和地舒单抗60mg/6个月治疗3年(n=3902)。FREEDOM扩展研究纳入FREEDOM研究中未停药和漏服的患者，统一接受地舒单抗治疗。分为Crossover组(1-3年接受安慰剂治疗，4-8年接受地舒单抗治疗)和长期治疗组(8年持续接受地舒单抗治疗)。研究的主要终点是不良反应和实验室分析等安全性数据，次要终点是(a)腰椎、全髋、股骨颈和1/3桡骨处的骨密度较基线增加值和变化百分比；(b)非椎体骨折和髋部骨折发生率；(c)CTx,P1NP等骨转换标志物较基线增加值和变化百分比等。阿仑膦酸钠研究：FIT研究，一项随机、双盲、3期临床研究。2027例年龄55-81岁、股骨颈骨密度低且存在椎体骨折的女性患者，随机接受阿仑膦酸钠（n=1022）或安慰剂（n=1005）治疗，随访36个月。前2年剂量为5mg/d,之后调整剂量为10mg/d。FLEX研究，入组FIT研究中阿仑膦酸钠组接受5年治疗的女性患者，随机分为2组：阿仑膦酸钠5/10mg（n=333）或安慰剂（n=437），继续治疗5年。主要终点是全髋骨密度，次要终点是各部位骨密度和骨转换生物标志物，此外还评估了骨折发生率。唑来膦酸研究：HORIZON研究，一项国际、多中心、双盲、安慰剂对照的扩展试验中，1,233例在核心研究中接受了3年唑来膦酸治疗的绝经后妇女被随机分为3年唑来膦酸治疗组(n=616)和安慰剂治疗组(n=617)。全髋骨密度较基线的变化（%）非头对头比较FREEDOM10年延长研究：地舒单抗可持续降低各部位骨折风险CummingsSR,etal.NEnglJMed,2009;361：756–765.BoneHG,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2017;5(7)：513-523.新发椎体骨折非椎体骨折髋部骨折1年3年10年61%68%持续降低1年3年10年15%20%持续降低1年3年10年47%40%持续降低FREEDOM研究：多中心、随机、双盲3期临床试验。绝经后女性分别接受安慰剂和地舒单抗60mg/6个月治疗3年FREEDOM扩展研究：纳入FREEDOM研究中未停药和漏服的患者，统一接受地舒单抗治疗。分为Crossover组(1-3年接受安慰剂治疗，4-10年接受地舒单抗治疗)和长期治疗组(10年持续接受地舒单抗治疗)FREEDOM10年临床研究显示：地舒单抗可持续降低各部位骨折风险停用地舒单抗，并且不进行其他后续治疗，其作用是可逆的

骨密度在1-2年内逐渐回到基线水平，但是仍然高于安慰剂组BoneHG,etal.JClinEndoc