301医院疑难病例丨肾上腺嗜铬细胞瘤

301医院疑难病例丨肾上腺嗜铬细胞瘤杨丽娟

中国人民解放军总医院病例1：发现血压升高、左肾上腺区占位1周一例【一般信息】女性，28岁，主因“发现血压升高、左肾上腺区占位1周”入院。【病史】患者1周前因“腹胀”至当地医院就诊，测得血压220/130mmHg，伴有头痛、头胀，无心悸、大汗。行腹部CT示左肾上腺区占位（患者自述，未见CT片），予输液治疗（具体不详）后血压下降，症状好转，未再应用降压药物。3天前于当地医院测血压124/80mmHg，行腹部彩超示左侧肾上腺区囊实性包块，大小约7.2cm×5.2cm×6.6cm。患者自发病以来否认心悸、多汗、面色苍白，否认胸闷、四肢发凉，否认腹痛。大便干燥。月经正常。父亲有高血压。【查体】身高163cm，体重58.5kg，体重指数（BMI）22，血压142/98mmHg。无面色苍白，手、足皮温正常。无多血质外貌，无皮肤变薄、瘀斑及紫纹。甲状腺未触及。心率80次/分，律齐，未闻及杂音。腹软，无压痛，未触及包块，双下肢无水肿。【诊治经过】入院后监测血压波动在120~142/70~98mmHg。血常规正常，ACTH-皮质醇节律正常，24小时尿游离皮质醇正常。2次24小时尿儿茶酚胺平均值：去甲肾上腺素（NE）257μg/24h（参考值：22.09~75.36μg/24h）；肾上腺素（E）431μg/24h（参考值：1.52~34.53μg/24h）；多巴胺（DA）503μg/24h（参考值：93.18~470.31μg/24h）。甲状腺功能正常。甲状旁腺激素及碱性磷酸酶正常，降钙素（CT）正常。75gOGTT示糖耐量减低伴高胰岛素血症。肿瘤标志物未见异常。甲状腺超声未见明显异常。腹部超声：左侧肾上腺区低回声肿块，大小约6.5cm×6.9cm，边界清楚，形态规则，内可见液化区，结合病史考虑嗜铬细胞瘤可能性大。肾上腺CT平扫及增强扫描（图1）：左侧肾上腺去见类圆形软组织肿块影，密度不均，肿块边缘清晰，最大截面约73mm×56mm，正常肾上腺结构消失，平扫实性部分CT值37~43Hu。动脉期明显不均匀强化，CT值77~98Hu，内见多发血管影。静脉期进一步持续强化，CT值96~122Hu，内部见斑片及囊性无明显强化液化坏死区。胰腺体尾部、脾动静脉及左肾受压移位。右肾上腺形态、大小及密度未见明显异常。腹膜后未见异常肿大淋巴结。左侧肾上腺区富血供肿块，考虑良性或低密度恶性肿瘤、嗜铬细胞瘤可能。图1.

肾上腺CT平扫及增强扫描肾上腺MRI平扫及动态增强扫描（图2）：左侧肾上腺区多血供肿块伴囊变、出血（大小约60mm×69mm×64mm，类圆形稍长T1、稍长T2异常信号，病灶边缘光滑，内信号不均匀，见多发更长T1、更长T2和斑点状短T1信号，DWI上病灶呈不均匀高信号），考虑来源左侧肾上腺良性或低密度恶性肿瘤、嗜铬细胞瘤可能性大，不能完全排除其他类型神经源性肿瘤。间碘苄胍扫描示：左侧肾上腺区占位，131IMIBG显像阳性，考虑嗜铬细胞瘤（图3）。垂体核磁、胸部CT未见异常。诊断为左侧肾上腺嗜铬细胞瘤可能性大。图2.

肾上腺MRI平扫及动态增强扫描图3.

间碘苄胍扫描结果术前予口服α-受体阻断剂酚苄明5mg，2次/日，逐渐增至10mg，2次/日，共2周。于2015年2月10日于我院泌尿外科全麻下行“后腹腔镜左侧肾上腺占位切除术”，手术顺利。术后病理回报：（左）肾上腺嗜铬细胞瘤伴囊性变，肿瘤大小7.5cm×6cm×4.5cm，肿瘤包膜完整，建议临床随诊。免疫组化染色显示：CgA（+），Syn（+），Melan-A（-），CK（-），Inhibin（-），术后3天停口服及静脉降压药物后，血压波动在110~120/62~78mmHg。【诊断】左肾上腺嗜铬细胞瘤。【随访】2015年3月（术后1个月）复查血压125/85mmHg，心率80次/分，未出现头痛，否认发作性心悸、大汗、面色苍白，无不适主诉。2015年10月（术后8个月）复查血压120/70mmHg，心率85次/分，未出现头痛、头胀，偶有活动后心悸，否认大汗、面色苍白，天气转凉时出现手术切口处针刺样疼痛感，生活、工作无影响，精神好、食欲佳，睡眠好。病例2：发现肝脏肿物1周一例【一般信息】女性，51岁，主因“发现肝脏肿物1周”入院。【病史】患者1周前查体发现肝脏肿物，至当地医院就诊，查腹部增强CT（2015-06-07）提示：肝脏多发占位；腹部增强MRI（2015-06-08）提示：肝右叶富血供肿物，考虑恶性，肝Ⅳ、Ⅷ段多发结节，考虑转移。否认发作性心悸、大汗、面色苍白，否认腹痛，否认恶心，呕吐。为进一步诊治，2015-06-13至我院肝胆外科就诊，以“肝脏肿瘤”收入院。患者自发病以来否认胸闷、憋气，否认四肢发凉，无皮肤变薄、皮肤色素沉着、紫纹、痤疮、皮肤瘀斑，否认乏力、口干、多饮、多尿。精神好、食欲佳，睡眠好，体重未见明显变化。否认高血压家族史。【查体】身高159cm，体重52kg，BMI20.57，血压120/80mmHg，体型适中，甲状腺未触及，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率80次/分，律齐，腹部平坦，无腹壁静脉曲张，未见肠胃形及蠕动波、腹部形态正常，无压痛及反跳痛，全腹未触及包块。肝脾肋下未触及，Murphy征（-），肾脏无叩击痛，肝浊音界存在，无移动性浊音，双下肢无水肿。【诊治经过】入院后监测血压波动在115~142/78~96mmHg。血常规：白细胞计数6.5×109L，中性粒细胞0.544×109/L，淋巴细胞0.376×109/L；G-反应蛋白0.245mg/L；肿瘤标志物：癌胚抗原1.49μg/L，甲胎蛋白3.73μg/L，CA12532.29U/ml，CA19-921.75U/ml；血生化：丙氨酸氨基转移酶13.3U/L、天冬氨酸氨基转移酶20.9U/L、总胆红素8.5μmol/L、直接胆红素1.5μmol/L、尿素氮3.35mmol/L、肌酐58.8μmol/L、血清尿酸291.5μmol/L、血钾3.86mmol/L、血钠143mmol/L、碱性磷酸酶58.2U/L；血浆D-二聚体测定2.2μg/ml；肿瘤坏死因子-α12.6pg/ml。心电图示：窦性心律；胸片：未见明显异常；腹部CT平扫+增强（图4）示：肝右叶占位（见巨大肿块影，最大横径约124mm，肿块边缘实性部分平扫CT值约49Hu，动脉期约116Hu，延迟期约96Hu，病灶中央区域未见明确异常对比强化），考虑恶性肿瘤病变，伴肝内多发转移灶，肝左叶外侧段囊肿可能，肝门及腹膜后未见明确增大淋巴结。术前诊断为肝脏肿瘤可能性大。2015年6月15日于我院肝胆外科行2全麻下“开腹探查术”。探查见肝右叶后方巨大肿瘤，向下方膨胀性生长，约20cm×15cm，游离肿瘤与结肠时间的粘连，肝脏右前叶隔面可见转移结节一枚，约1.5cm。手术顺利。术后病理回报：（腹腔）嗜铬细胞瘤伴大片出血、坏死，周围见少许肾上腺组织，肿瘤大小为14cm×12cm×11cm；免疫组化染色结果：Melan-A（-），HMB45（-），CK（散在+），S-100（散在+），Syn（强+），CgA（+），ki-67（+10%），Hepatocyte（-），GPC-3（-），CD56（+），Arg-1（-）；特殊染色体结果：网织纤维染色（瘤细胞巢周围+）；肝组织内见肿瘤形态同腹腔结节，考虑为转移性嗜铬细胞瘤；综上所述考虑恶性嗜铬细胞瘤并肝转移。术后0~4天血压波动在100~48/62~90mmHg。术后5天腹部平扫+增强：肝右叶术后改变，局部少许积液；肝左叶小囊肿；考虑胆汁积液；右侧胸腔积液。图4.腹部CT平扫+增强【诊断】恶性嗜铬细胞瘤并肝转移【随访】2015年7月（术后1个月）复查血压130/75~85mmHg，心率80次/分，未出现头痛，否认发作性心悸、大汗、面色苍白，精神好，食欲佳，睡眠好：2015年10月（术后8个月）复查血压135/75~85mmHg，心率85次/分，未出现头痛、头胀，否认发作性心悸、大汗、面色苍白，生活、工作无影响，精神好，食欲佳，睡眠好。【知识回顾及病例分析】嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）是由神经嵴起源的嗜络细胞产生的肿瘤，这些肿瘤合成和释放大量儿茶酚胺，其释放或间断或持续，导致持续性或阵发性高血压，或持续性高血压阵发性加重。患者血压平时可正常，发作时血压可急骤升高，也可在平时血压升高基础上进一步升高，也有患者出现高血压和低血压向交替的表现。患者也可表现高血压发作后出现低血压状态。血压的明显波动是嗜铬细胞瘤的特点。临床表现与儿茶酚胺分泌的多少有关。如病例1患者发病时有血压的骤然升高，但间歇期血压无明显升高。也有少数患者血压亦可正常，如病例2患者。这与肿瘤分泌的儿茶酚胺还没有入血、已经原地分解有关。部分患者出现典型的“4P”症状，即headpain（头痛）、facepale（面色苍白）、palpaitation（心慌）和persperation（出汗）。此外，因嗜铬细胞瘤分泌大量儿茶酚胺（CA）可引起糖代谢异常，E和NE还可引起其他代谢紊乱，如促进脂肪分解，使血中自由脂肪酸浓度升高，增高代谢率，患者可有怕热、多汗、体重减轻等代谢增高的症状和体征，部分患者平时为低热，当血压急剧上升时体温亦随之增高，有时可达38~39℃，并伴有白细胞增高而被误诊为感染性疾病。嗜铬细胞瘤的定性诊断包括尿或血浆儿茶酚胺及其代谢产物的测定。儿茶酚胺包括去甲肾上腺素（NE）、肾上腺素（E）、多巴胺（DA）。代谢产物包括香草扁桃酸（VMA）、间羟肾上腺素（MN，肾上腺素的甲基衍生物）。如病例1患者24小时尿儿茶酚胺明显升高。定位诊断：嗜铬细胞瘤在肾上腺肿瘤中体积是最大的，但瘤体越大，有时瘤体因供血不足内部发生坏死，症状越不典型。B超检查为无创、方便易行、价格低的一种定位方法，可作为嗜铬细胞瘤的肿瘤初筛手段。CT、MRI特异性、敏感性高，131I-MIBG特异性可达100%。病例1患者有典型的阵发性头痛、头胀，无心悸、大汗、面色苍白，血压呈阵发性重度升高，查肾上腺CT及MRI平扫+增强均提示左侧肾上腺占位，增强后强化不均匀，患者间碘苄胍扫描高度提示左侧肾上腺嗜铬细胞瘤。在临床上鉴别良、恶性嗜铬细胞瘤较难，病理结果亦不能将二者区分。主要取决于是否出现淋巴结、骨、肺、肝、闹、视网膜等非嗜铬组织的远处转移病灶；肿瘤有无包膜浸润；血管中是否有肿瘤栓子形成，但此时已属疾病的较晚时期。此外，恶性肿瘤一般较良性肿瘤大，如病例2患者。嗜铬细胞瘤的治疗：当定性、定位诊断明确后应及早手术治疗。疑似嗜铬细胞瘤的患者均应服用α-受体阻滞剂行术前准备。约90%的嗜铬细胞瘤为良性，可经手术切除肿瘤而得以治愈。经手术成功的切除肿瘤后，由嗜铬细胞瘤引起的高血压在大多数患者可以得到治愈，术后一般1周内CA恢复正常，75%的患者在1个月内血压恢复正常，如病例1患者。10%的恶性肿瘤如能早期发现，及时手术治疗也可延缓患者生命，如病例2患者。专家点评嗜铬细胞瘤是内分泌性高血压的重要原因，并在继发性高血压中占有相当的比例，但往往被忽视。嗜铬细胞瘤发作时肾上腺素及甲肾上腺素释放增多，作用在不同组织上的α及β肾上腺素能受体时产生不同的效应，引起血管收缩、血压急骤升高，其临床特点为持续性或阵发性高血压，或持续性高血压阵发性加重。也有患者出现高血压和低血压交替的表现；也可在平时血压升高基础上进一步升高；也可表现高血压发作后出现低血压状态；也有患者血压平时可正常，发作时血压急骤升高；也有很少一部分患者血压正常。除血压改变之外，还可致头痛、心悸、多汗，伴胸闷、憋气、四肢发凉，严重可致突发心脑血管意外，嗜铬细胞瘤高血压危象发作。高血压发作时患者常有恶心、呕吐等胃肠道症状，长期高浓度CA使肠蠕动减慢而出现便秘，甚至肠梗阻，还可发生胃肠道壁内血管增殖性或闭塞性动脉内膜炎而致腹痛、肠梗死、溃疡出血、穿孔等。由于长期高CA水平，使心肌细胞出现灶性坏死、变性，而引起CA心肌病。也有部分患者出现轻微甚至没有临床症状。其定性诊断依靠尿或血浆儿茶酚胺及其代谢产物的测定。儿茶酚胺包括去甲肾上腺素（NE）、肾上腺素（E）、多巴胺（DA）。代谢产物包括香草扁桃酸（VMA）、间羟肾上腺素（MN，肾上腺素的甲基衍生物）。儿茶酚胺在嗜铬细胞内代谢为间羟肾上腺素类似物（MNs），其与儿茶酚胺的释放无关。因此，血浆或尿液中MNs的诊断敏感性和特异性均优于儿茶酚胺。由于其方法复杂，费用昂贵，目前国内临床尚不能普遍开展。检测应尽量避免情绪、药物等对检测结果的影响，避免假阳性结果。如水平仅轻度升高，则应考虑重复进行相关检测。若患者儿茶酚胺和MNs水平高于正常参考值4倍以上，那么几乎100%的能明确诊断。定位诊断：当临床表现及生化检测均高度提示嗜铬细胞瘤的诊断时，应进一步行定位诊断。但当患者有相关遗传性疾病的病史时，即使生化检测不十分支持肿瘤，仍应进行定位检查。定位诊断主要包括影像学检查：包括B超、CT、MRI及131I-MIBG。嗜铬细胞瘤瘤体大小不一，其直径可由1~2cm至20~25cm，但大多数肿瘤直径较大，多为3~5cm。初筛定位可选择B超，因为其无创、便宜、简单易行，B超表现为较大的低回声肿块，一般血流较丰富。CT主要表现为病灶密度多数不均匀，由于多有陈旧性出血、坏死、囊性变，可呈不均匀强化。MRI见多发长T1、长T2和斑点状短T1信号，DWI上病灶呈不均匀高信号。CT扫描对嗜铬细胞瘤定位诊断的灵敏性为85%~98%，但特异性70%。MRI用于嗜铬细胞瘤的定位诊断，其灵敏性为85%~100%，但特异性为67%。131I-间碘苄胍（MIBG）闪烁扫描是目前用于发现肾上腺外嗜铬细胞瘤的最好的定位检查，MIBG是一种肾上腺素能神经阻断剂，因其结构与NE相似，而能被瘤组织的小囊泡摄取并储存，其灵敏性为78%~83%，特异性为100%。由于131I-MIBG是对全身嗜铬细胞组织的特异性扫描，因此在手术前应该进行此项检查，以了解髓外的嗜铬组织。90%的嗜铬细胞瘤来源于肾上腺，多位于肾上腺髓质。左、右侧肾上腺的发生率差别不大，但也有报道右侧较左侧多见，90%的嗜铬细胞瘤是单发的，但50%的家族型肾上腺嗜铬细胞瘤为双侧，25%的嗜铬细胞瘤发生在遗传综合征中，如多发性内分泌腺瘤病（multipleendocrineneoplasia，MEN）-2、vonHippellindau（VHL）、1型神经纤维瘤病（neurofibromatosistype1，NF1）。由于神经嵴起源的嗜铬细胞可分布在颈动脉体、主动脉化学感受器、交感神经节、嗜铬体等肾上腺外部位，故肾上腺外的嗜铬细胞瘤又可按其解剖部位不同而称为副神经节瘤、化学感受器瘤、颈动脉体瘤或膀胱嗜铬细胞瘤等。嗜铬细胞瘤患者需排除有以下疾病：①VHL综合征（视网膜和中枢神经血管母细胞瘤病、临到综合征）：是一种常染色体显性遗传病，该病是一组多发的、多器官的良恶性肿瘤症候群，涉及脑、脊髓、视网膜、胰腺、肾脏、肾上腺和附睾等器官。②多发性内分泌腺瘤病2型——MEN-2，根据其临床表现又分为MEN-2A和MEN-2B型。目前已经确定MEN-2的突变基因在10号染色体的长臂上，为RET原癌基因，它主要在胚胎神经嵴的神经内分泌细胞和神经母细胞中表达，对神经细胞增殖、分化和肾的生成起作用。MEN-AA包括甲旁亢、甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤，MEN-2B包括神经黏膜瘤、甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤。治疗：定性、定位诊断明确后应及早手术治疗。嗜铬细胞瘤患者均应接受术前药物治疗以阻滞儿茶酚胺的作用。而某些血压正常的患者术中亦常出现高血压，因此，血压正常的嗜铬细胞瘤患者术前也应予以充分的准备。嗜铬细胞瘤患者术前治疗的主要目的是使血压、心率和其他器官功能恢复正常；就诊血容量不足；防止患者出现手术诱发的儿茶酚胺阵