基于品种的药品风险管理计划研究与制定

基于品种

药品风险管理计划

研究与制订

沈阳药科大学工商管理学院武志昂08*海南2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第1页提纲药品风险起因与组成药品风险管理计划制订与举例关于药品风险管理模型表述药品风险管理主要任务沈阳药科大学工商管理学院企业应该尤其注意问题小结2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第2页提要药品风险起因与组成药品风险管理计划制订与举例关于药品风险管理模型表述药品风险管理主要任务沈阳药科大学工商管理学院企业应该尤其注意问题小结2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第3页药品本质四大要素预防、治疗、诊疗//有目标//适应症或者功效主治//使用方法和用量沈阳药科大学工商管理学院药品,是指用于预防、治疗、诊疗人疾病,有目标地调整人生理机能并要求有适应症或者功效主治、使用方法和用量物质,包含中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊疗药品等。《药品管理法》质量均一性风险/效益比药品本质要求性2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第4页沙利度胺事件

被称为20世纪最大药品灾难！沈阳药科大学工商管理学院2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第5页a-对沙律度胺认识不足（未能较为全方面地认识其风险/效益比）b-并没有明确法规支持取得较为全方面认识沈阳药科大学工商管理学院该起事件本质原因a-对沙律度胺认识不足（未能较为全方面地认识其风险/效益比）b-并没有明确法规支持取得较为全方面认识A-认识不足（未能较为全方面地认识其风险/效益比）B-管理制度原因2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第6页药物性耳聋千手观音21位演员中18人因药致聋沈阳药科大学工商管理学院2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第7页a-对氨基糖苷类严重不合理使用（人为放弃了对该类药品风险/效益比认识）b-对该类药品风险/效益比认识,并没有有效地传导给应该知晓医务人员沈阳药科大学工商管理学院该类事件本质原因C-不合理用药（人为放弃了对该类药品风险/效益比认识）D-风险信息传输问题2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第8页近几年药品风险大事记-5齐二药事件——亮菌甲素注射剂沈阳药科大学工商管理学院误投辅料（二甘醇）,引发肾衰竭致死——破坏了药品质量均一性-7欣弗事件——克林霉素磷酸酯注射剂-3百易事件——血液制品（白蛋白）注射剂无理由调整生产工艺,造成灭菌不完全——破坏了药品质量均一性私自更改质检规程——破坏了药品质量均一性E-生产步骤控制问题F-宏观政策引发成本竞争问题2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第9页近几年药品风险大事记沈阳药科大学工商管理学院疑为生产工艺步骤污染硫酸长春新碱（强神经毒性药品）,不排除人为原因——破坏了药品质量均一性-6博雅事件——免疫球蛋白注射剂-7华联事件——甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷）不排除人为破坏原因——破坏了药品质量均一性-10云南红河刺五加事件流经过程中染菌——破坏了药品质量均一性G-流通步骤控制问题H-关联社会矛盾引发问题2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第10页近几年药品风险大事记经过药品不良反应监测,该品种不良反应情况显示——风险/效益比不能接收沈阳药科大学工商管理学院-6鱼腥草事件——鱼腥草相关注射剂I-注册管理和评价水平历史性局限问题J-药品研发水平问题2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第11页药品风险根本起源对于药品质量均一性或已经形成风险/效益比认识各种挑战原因,而且这些挑战原因并非纯粹技术问题沈阳药科大学工商管理学院对于药品风险/效益比认识不足,而且这种不足是客观质量均一性风险/效益比全部风险事件就其原因而论,无不与药品质量均一性/药品风险效益比可接收性相关2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第12页药品风险组成天然风险人为风险药品不良反应已知药品质量问题不合理用药未知社会管理原因认知局限用药差错沈阳药科大学工商管理学院2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第13页药品风险起因天然风险起因从药品可取得性道德立场出发,认知不足,是不能够以时间无限延展性作为代价来填补。尽管我们清楚地知道,假以时日,我们是能够愈加清楚地认识到某药某种特征及其意义,不过我们同时不能忽略维护健康现实需要。药品上市前研究不足；而这种不足是客观存在,是不能逾越选择；造成我们并不能够在上市之初就能够全方面认识和把握药品属性风险组成和起因上市前研究不足动物试验临床试验FIVETOO:设计－toosimple范围－toonarrow人数－toosmall受试者-toomiddle时间－tooshort

沈阳药科大学工商管理学院2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第14页药品风险组成社会管理原因人为风险研究步骤生产步骤使用步骤流通步骤沈阳药科大学工商管理学院质量均一性风险/效益比风险2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第15页提要药品风险起因与组成药品风险管理计划制订与举例关于药品风险管理模型表述药品风险管理主要任务沈阳药科大学工商管理学院企业应该尤其注意问题小结2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第16页风险管理风险管理目标是使风险最小化……最正确风险管理是消除风险于未形成之前预先评定风险性质、危害程度、发生条件、发展趋势,从而预置管理机制制度对已经发生风险事件进行评定,确认性质、程度、条件、趋势,从而采取针对性管控办法,预防蔓延和重复发生不停地检讨已经有机制与制度,分析其存在漏洞,及时给予填补沈阳药科大学工商管理学院2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第17页风险管理FDA——.3发表药品警戒规范和药品流行病学评价指导标准风险最小化行动计划制订和应用指导标准上市前风险评定指导标准沈阳药科大学工商管理学院EMEA——.11发表人用药品风险管理系统规范指导标准ICH——.11发表质量风险管理指导标准(Q9)2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第18页药品风险管理主要任务风险处置识别风险风险处置效用评定风险信息传输、利用沈阳药科大学工商管理学院分析风险最正确境界----先了解风险起因及其影响原因,构建机制和制度,追求消除风险于未形成境界,到达求真务实风险最小化水平评定药品风险/效益比关键标准乃是以适应证为导向综合评价。不论是上市前抑或是上市后。2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第19页上市后安全性监测与评价开发研究研发前研发产品线(0期)早期临床试验(I/II期)产品注册关键临床试验(II/III期)同意上市药品风险管理贯通于一直药品风险管理沈阳药科大学工商管理学院2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第20页沈阳药科大学工商管理学院药品停市区间R/BT(时间)1.0E（评价曲线）0.0上市前上市后药品上市区间药品技术评价2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第21页药品风险管理经过对上市前研究信息评价,提出风险效益比结论,当风险/效益小于1时,药品被准予上市。药品注册管理宏观层面----政府视角药品风险管理沈阳药科大学工商管理学院药品再评价管理经过对上市后研究信息评价,提出对原有风险效益比结论影响,当风险/效益比发生改变时,要深入分析改变原因,提出针正确管理提议。药品警戒鉴于对药品风险/效益比认识之不足是绝正确,所以,在整个药品生命周期中,源源不绝安全性有效性信息,会不停地影响我们对药品风险/效益比认识。总体上伴随信息不停充盈,我们对药品风险/效益比把握和认识会越来越靠近真实状态。2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第22页药品风险管理药品生产监管宏观层面----政府视角药品风险管理沈阳药科大学工商管理学院药品市场监管药品不良反应监测处理生产系统各种详细操作对药品风险/效益比影响问题。主要针对保障药品质量均一性问题。处理流通领域各种详细操作对药品风险/效益比影响问题。质量相关原因（仓储条件、运输条件…）;使用相关原因（零售技术人员条件、管理制度…）；信息正确传输（广告、药品分类管理…）……2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第23页药品风险管理针对药品风险管理本质要求和主要任务,建立结合企业本身特征风险管理制度体系、组织体系、人力资源体系沈阳药科大学工商管理学院微观-----企业视角风险管理针对企业本身品种,以风险效益比、质量均一性为纲绳,建立序贯不停风险识别评价控制评定机制为每一个品种建立独立风险管理计划,并有效实施之2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第24页提要药品风险起因与组成药品风险管理计划制订与举例关于药品风险管理模型表述药品风险管理主要任务沈阳药科大学工商管理学院企业应该尤其注意问题小结2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第25页药品风险管理模型风险处置识别风险风险处置效用评定风险信息传输、利用沈阳药科大学工商管理学院分析风险模型最为主要技术支持是药品评价技术模型最为关键也是落实一直基础是良好风险信息传输2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第26页药品风险管理模型沈阳药科大学工商管理学院识别风险素材:此间已经拥有全部信息加工工具:药品评价技术加工标准:质量均一性、风险效益比影响质量均一性原因影响风险效益比原因2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第27页药品风险管理模型沈阳药科大学工商管理学院分析风险可接收风险加工工具:药品评价技术不可接收风险影响质量均一性原因影响风险效益比原因风险可接收性难以确定2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第28页药品风险管理模型沈阳药科大学工商管理学院风险处置可接收风险加工工具:药品评价技术不可接收风险暂置,留观务必详陈可接收之原因风险去除或最小化办法2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第29页药品风险管理模型沈阳药科大学工商管理学院风险处置效用评定可接收风险加工工具:药品评价技术不可接收风险暂置,留观务必详陈可接收之原因风险去除或最小化办法评定暂置,留观理由是否继续存在评定风险去除办法效用,风险最小化办法效用识别风险2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第30页药品风险管理模型风险处置识别风险风险处置效用评定风险信息传输利用沈阳药科大学工商管理学院分析风险内部信息流外部信息流2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第31页药品风险管理模型沈阳药科大学工商管理学院任何风险/效益比发生改变情况,均必须分析改变发生原因。不论是风险/效益比向有利或无利方向改变,均应如此。并非仅是与药品科学本身相关信息应该被注意,任何能够对药品风险/效益比发生影响信息都应被给与同等关注和研究。使用步骤应该被尤其地关注。重视常规药品警戒不良反应监测,方便掌控最为主要和经济风险信息源。2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第32页提要药品风险起因与组成药品风险管理计划制订与举例关于药品风险管理模型表述药品风险管理主要任务沈阳药科大学工商管理学院企业应该尤其注意问题小结2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第33页药品风险管理计划标准上,企业应针对每一个产品制订风险管理计划；每一个风险管理计划均是一个广泛、及时吸纳信息循环系统药品企业为更加好发挥药品效用、降低药品风险而制订计划,其目标是使药品风险最小化、患者收益最大化顾名思义,为实施上市后药品风险管理而制订计划沈阳药科大学工商管理学院2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第34页怎样制订药品风险管理计划首要任务是全方面评价药品风险/效益比现时情况。风险管理计划基于对药品风险深入认识。理论上,任何产品在上市之前都应该考虑定制风险管理计划。现实中,在我国已经上市产品都没有明确风险管理计划。高风险产品尤当考虑风险管理计划。沈阳药科大学工商管理学院2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第35页药品风险管理计划落实一直风险信息有效传输依赖于良好制度支持制订风险管理计划步骤按照前述风险管理模型:1-搜集关于该产品全部信息，尤其是安全性信息；2-分析识别于质量均一性、风险效益比有影响原因；3-评价这些原因，得出风险可接收或者不可接收意见，其中尚且不能确定可否接收风险，列入不可接收风险范围；4-针对不可接收风险设计风险处置办法；5-实施处置办法，评定其效果，视情补正；6-确定适宜评定期限并循环期限；7-落实一直药品不良反应监测体系质量好运转。沈阳药科大学工商管理学院2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第36页药品风险管理计划落实一直风险信息有效传输依赖于良好制度支持制订风险管理计划步骤按照前述风险管理模型:1-搜集关于该产品全部信息，尤其是安全性信息；2-分析识别于质量均一性、风险效益比有影响原因；沈阳药科大学工商管理学院关键在于搜集资料完整性2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第37页药品风险管理计划落实一直风险信息有效传输依赖于良好制度支持制订风险管理计划步骤按照前述风险管理模型:3-评价这些原因，得出风险可接收或者不可接收意见，其中尚且不能确定可否接收风险，列入不可接收风险范围；4-针对不可接收风险设计风险处置办法；沈阳药科大学工商管理学院关键在于对于产品特点把握准确性和完整性,尤其是结合现实情况2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第38页药品风险管理计划落实一直风险信息有效传输依赖于良好制度支持制订风险管理计划步骤按照前述风险管理模型:5-实施处置办法，评定其效果，视情补正；6-确定适宜评定期限并循环期限；沈阳药科大学工商管理学院关键在于准确和有效实施以及评定指标、期限早期预置2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第39页药品风险管理计划落实一直风险信息有效传输依赖于良好制度支持制订风险管理计划步骤按照前述风险管理模型:7-落实一直药品不良反应监测体系质量好运转。沈阳药科大学工商管理学院关键在于以有效制度保障落实一直药品应用阶段问题应该被高度重视,之一是因为全部以前没有能够认识或控制风险都会首先在这一个阶段表现出来；之二使用步骤复杂社会性对于产品风险放大含有十分危险含义。2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第40页举例（假定性）鱼腥草注射液风险管理计划制订沈阳药科大学工商管理学院背景:鱼腥草注射液是地标升国家标准产品，起源于大搞中草药时代，基础研究资料十分有限，大部分企业是文号移植而来，没有重新进行过基础研究补充。1-三个最具权威性文件，是我们制订风险管理主要依据:药品质量标准、药品使用说明书、药品不良反应监测数据2-发表于刊物上关于药学研究、安全性研究、临床研究文件，应经过循证评价后，作为参考。2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第41页举例（假定性）鱼腥草注射液风险管理计划制订沈阳药科大学工商管理学院我们假定第二部分文件参考意义有限而放弃考虑（在现实中情况大抵如此,因为并没有促使科学研究基本动因）,我们主要依赖于第一部分三个权威文件。1-药品质量标准2-药品使用说明书3-药品不良反应监测数据2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第42页举例（假定性）鱼腥草注射液风险管理计划制订沈阳药科大学工商管理学院药品质量标准【处方】鱼腥草g【制法】取鲜鱼腥草g进行水蒸气蒸馏,搜集初馏液200ml,再进行重蒸馏,搜集重蒸馏液约1000ml,加入7g氯化钠及5g聚山梨酯80,混匀,加注射用水使成1000ml,滤过,灌封,灭菌,即得。

【性状】本品为微黄色或几乎无色澄明液体。2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第43页举例（假定性）鱼腥草注射液风险管理计划制订沈阳药科大学工商管理学院药品质量标准【判别】(1)取本品5ml,置分液漏斗中,加稀盐酸1ml,用氯仿振摇提取2次,每次5ml,分取氯仿液,挥干,残渣加氢氧化钠试液3ml使溶解,加二硝基苯肼试液1ml,振摇,即生成橙红色沉淀。(2)取本品2ml,加品红亚硫酸试液3～5滴,放置片刻,即显粉红色或红紫色。【检验】pH值0～6.0(附录ⅦG)。异常毒性取本品,依法检验(二部附录ⅪC),按静脉注射法给药注射,应符合要求。热原取本品,依法检验(附录ⅩⅢA)。剂量按家兔体重每1kg注射3.5ml,应符合要求。不溶性微粒取装量为100ml或100ml以上本品1瓶,依法检验(二部附录ⅨC)。应符合要求。其它应符合注射剂项下相关各项要求(附录ⅠU)。2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第44页举例（假定性）鱼腥草注射液风险管理计划制订沈阳药科大学工商管理学院药品质量标准【含量测定】照气相色谱法(附录ⅥE)测定。色谱条件与系统适用性试验以硅酮(OV17)为固定相,涂布浓度为9%；柱温为150℃,用氢火焰离子化检测器检测,正十五烷为内标,理论塔板数按甲基正壬酮峰计算应不低于1000；甲基正壬酮峰与内标物质峰分离度应大于2.5。校正因子测定取正十五烷适量,用正己烷溶解并稀释成每1ml含20μg溶液,摇匀,作为内标溶液。另取甲基正壬酮对照品适量,精密称定,用正己烷溶解并稀释成每1ml含20μg溶液,摇匀,作为对照品溶液。精密量取用碳酸氢钠饱和蒸馏水100ml置分液漏斗中,精密加入对照品溶液和内标溶液各5ml,密塞,振摇5分钟,静置待分层,分取有机层,缓缓滴加无水乙醇5滴以破乳,取上清液5μl注入气相色谱仪,计算校正因子。测定法取本品150ml加碳酸氢钠使饱和,精密量取上清液100ml,置250ml分液漏斗中,精密加入正己烷5ml、内标溶液5ml,密塞,振摇5分钟,静置使分层,分取有机层,迟缓滴加无水乙醇5滴以破乳,取上清液5μl注入气相色谱仪,测定,计算,即得。本品每1ml含甲基正壬酮(C11H22O)不得少于0.8μg。2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第45页举例（假定性）鱼腥草注射液风险管理计划制订沈阳药科大学工商管理学院药品质量标准【功效与主治】清热,解毒,利湿。用于肺脓疡,痰热咳嗽,白带,尿路感染,痈疖。【使用方法与用量】肌内注射,一次2～4ml,一日4～6ml。静脉滴注,一次20～100ml,用5～10%葡萄糖注射液稀释后应用,或遵医嘱。

【规格】每支(1)2ml(2)10ml(3)50ml(4)100ml【贮藏】密封,遮光,置阴凉处。2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第46页举例（假定性）鱼腥草注射液风险管理计划制订沈阳药科大学工商管理学院药品说明书1-成份:鲜鱼腥草2-性状:本品为微黄色或几乎无色澄明液体3-功效主治:清热、解毒、利湿。用于肺脓疡，痰热咳嗽，白带，尿路感染，痈疖。4-使用方法用量:肌内注射，一次2～4ml，一日4～6ml。静脉滴注，一次20～100ml，用5～10%葡萄糖注射液稀释后应用，或遵医嘱。——自药典2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第47页举例（假定性）鱼腥草注射液风险管理计划制订沈阳药科大学工商管理学院药品说明书5-不良反应:偶见不良反应6-禁忌:对本品过敏或者严重不良反应史者禁用7-注意事项:禁辛辣刺激油腻食物；不宜与其它药品在同一容器中混用；本品为中药制剂，保留不妥可能影响产品质量，使用前必须对光检验，发觉变色、沉淀、浑浊、漏气或瓶身细微裂痕者，均不能使用；如出现不良反应，遵医嘱2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第48页举例（假定性）鱼腥草注射液风险管理计划制订沈阳药科大学工商管理学院药品说明书8-贮存:密闭，遮光，置阴凉处9-使用期:两年10-同意文号:…11-……2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第49页举例（假定性）鱼腥草注射液风险管理计划制订沈阳药科大学工商管理学院药品不良反应监测结果1-监测到总数逾5000例，其中严重病例站库总病例百分比值得关注。2-死亡病例多数为儿童。3-死亡病例近期（指暂停决定前期）发生频率增加4-严重病例原患疾病:多为呼吸道感染，扁桃体炎，咽炎等，使用该药抗感染。5-严重病例用药路径:肌内注射者1例，其余静脉滴注；合并用药情况:单独用药者与合并其它药品使用者各半。6-死亡病例汇报28例，多数由过敏性休克和全身过敏反应引发。2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第50页举例（假定性）沈阳药科大学工商管理学院国食药监安[]218号国家药品不良反应监测中心病例汇报统计表明,使用鱼腥草注射液等7个注射剂（见附件）后引发过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心悸、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应,已明确显示该类药品存在临床用药安全隐患。依据《药品管理法》和《药品管理法实施条例》相关要求,国家食品药品监督管理局决定自通告之日起,在全国范围内暂停使用鱼腥草注射液等7个注射剂,暂停受理和审批鱼腥草注射液等7个注射剂各类注册申请。本局将组织对该类药品进行再评价。

特此通告

国家食品药品监督管理局

二○○六年六月一日2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第51页举例（假定性）沈阳药科大学工商管理学院1-资料分析1-1质量均一性存在问题1-1-1工艺描述粗糙,两次蒸馏时间等条件未作要求,各家及每家内可自行安排1-1-2吐温80辅料质量控制问题（据知到当前为止国内尚无注射用辅料正式标准）1-1-3判别反应基于质量研究有限性,只有两个显色反应,特异性值得商榷1-1-4以甲基正壬酮(C11H22O)为指标成份对鱼腥草挥发油混合物产品质量代表性问题,以及不得少于0.8μg下限控制与上限控制缺失1-1-5产品规格设计合理性问题2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第52页举例（假定性）沈阳药科大学工商管理学院2-分析风险1-1-1工艺描述粗糙,两次蒸馏时间等条件未作要求,各家及每家内可自行安排1-1-2吐温80辅料质量控制问题（据知到当前为止国内尚无注射用辅料正式标准）1-1-3判别反应基于质量研究有限性,只有两个显色反应,特异性值得商榷1-1-4以甲基正壬酮(C11H22O)为指标成份对鱼腥草挥发油混合物产品质量代表性问题,以及不得少于0.8μg下限控制与上限控制缺失1-1-5产品规格设计合理性问题1-2-1临床剂量确定依据。肌内注射与静脉注射剂量差可达50倍之巨,在同一适应症1-2-2不良反应内容空洞表述无任何警示意义1-2-3临床适应症确定可考性存疑1-2-4合理用药指导1-2-5安全性基础研究缺失均属不可接收风险2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第53页举例（假定性）沈阳药科大学工商管理学院3-风险处置不可接收风险处置方法评定时间点1-1-1明确鲜草保留条件；全方面工艺研究，确定详细工艺参数；提取物半成品保留？1-1-2研究制订吐温80质控标准；考查制剂质量稳定性1-1-3全方面质量研究工作；考虑质量指标设定与内在质量和临床效果对应性1-1-4全方面质量研究工作；考虑质量指标设定与内在质量和临床效果对应性1-1-5规格设计应与临床研究结果相衔接2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第54页举例（假定性）沈阳药科大学工商管理学院3-风险处置不可接收风险处置方法评定时间点1-2-1进行有对照临床试验，探索确定适宜临床应用剂量和周期1-2-2结合已经有监测数据，并文件分析，将关联和不能确定非关联不良事件整理列入；针对性地对后者开展监测或研究1-2-3进行有对照随机临床试验；或者以其它事宜方法考查有效性1-2-4在众多原因不明情况下，建立适宜合理用药教育机制以及主要不良反应/事件救治详细规划和技术要求培训1-2-5在均一性确立前提下，全方面研究安全性问题，尤其首先研究过敏机制及病人剔除机制2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第55页举例（假定性）沈阳药科大学工商管理学院3-风险处置不可接收风险处置方法评定时间点1-3-1临床使用步骤既存严重不良事件比如过敏致死原因不明，无预先控制方法1-3-1-1明确要求使用医疗机构条件，必须能够实施过敏抢救等1-3-1-2搜集并详细研究每一例严重不良反应病例，不间断评定进展1-3-1-3建立完善不良反应监测制度，辅以充分人力物力资源1-3-1-4定时评定此一常规警戒结果备注上述作为风险总体控制项目2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第56页举例（假定性）沈阳药科大学工商管理学院4-效用分析4-1在各个项目确定时点,展开分析,取得单个实施效果意见,比如,工艺改进之后足以支持产品质量均一性4-2鉴于每个项目标评定时点是不一致,所以在每个项目完成评定时,应再与其时总体控制项目----不良反应监测项目标结果作对应分析,二者之间非一致或者一直结果,都需要作更为详细分析,方便确定之间关系性质4-3当全部单个项目结束后,应再与其时总体控制项目----不良反应监测项目标结果作对应分析,二者之间非一致或者一直结果,都需要作更为详细分析,方便确定之间关系性质4-4鱼腥草注射液基于历史原因资料缺失,使得研究工作几乎成为风险控制全部内容,但应尤其同时注意临床应用风险即时控制反应敏感性和效率问题,一直作为填补历史缺点基础和条件4-5全方面总结,结论和提议2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第57页5-风险信息传输和利用落实一直风险处置识别风险风险处置效用评定风险信息传输利用沈阳药科大学工商管理学院分析风险内部信息流外部信息流2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第58页共13章

概述

风险管理计划在什么情况下制订资料要求安全性特征描述药品警戒计划

风险最小化办法及其所需条件评定风险最小化计划风险最小化办法/工作上市许可确保风险最小化办法有效实施风险管理计划实施总结风险管理计划更新材料提交ema药品风险管理制度介绍2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第59页一、风险管理制度概述定义目标:针对某一详细药品或某一类药品，不论对单个病人还是目标人群，最大程度确保其效益大于风险。风险与效益辨证关系效益风险管理重点应该放在怎样降低其“风险”方面。然而,只要有可能,“效益”增加就应被考虑,因为对于病人而言,尽可能治疗好其疾病是最有益。2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第60页二、风险管理计划第一部分:安全性特征描述药品警戒计划第二部分:风险最小化办法及其所需条件评定风险最小化计划（当需要采取非常规风险最小化办法时）2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第61页药品风险管理计划0.产品基本情况（Productdetails）1.产品安全性详细说明陈说（Safetyspecification)2.药品警戒计划（Pharmacovigilanceplan）3.风险最小化需求评定（Evaluationoftheneedforriskminimizationactivities）药品风险管理计划——RMPEMA药品风险管理计划主要内容沈阳药科大学工商管理学院2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第62页药品风险管理计划4.风险最小化计划（Minimizationplan）5.风险管理计划概要（Summaryoftheriskmanagementplan）6.风险管理计划联络人（ContactpersonfortheRMP）药品风险管理计划——一个专有名词沈阳药科大学工商管理学院2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第63页三、在什么情况下应该制订RMP以下产品上市许可时:①任何有含一个新活性成份产品②全部类生物制品③仿制/衍生药（当其被仿或对照（原研）药某一特定风险最小办法已被确认时）④对于有显著改变并进行上市许可时。（增加新剂量、改变给药路径、改变工艺生物技术产品、适应症显著改变等）2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第64页三、在什么情况下应该制订RMP经过“集中许可程序”:①已知活性成份②衍生药与其对照（原研）药相比可能产生其它风险时③申请列入产品专论④复方制剂申请2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第65页三、在什么情况下应该制订RMP当MAA/MAHs在任一产品生命周期内任一时期,发觉应该关注与安全相关问题时,均应主动上报提交。风险管理计划提交是非强制性,在其提交申请前能够与管理当局共同探讨。在一个产品生命周期任何时候（比如上市前、上市后）都能够被要求提交风险管理计划。2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第66页四、资料要求与上市申请其它资料一并提交,格式要求更新汇报独立上交2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第67页五、安全性特征描述对一个药品主要已识别风险、主要潜在风险以及其它主要遗失（忽略）信息综述。应该通知任何可能使用该药品公众,其可能遭受风险和突出安全性问题,并向公众确保,将在上市后进行相关调查、研究,以真实还原其风险/效益情况。2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第68页五、安全性特征描述非临床临床（使用人群安全性数据不足（上市后使用人群（非研究性质））上市前未被列入研究范围人群（上市后）不良事件/不良反应（对潜在风险深入评价）已确认和潜在相互作用（申明:将更深入研究）流行病学（附件A）药理学分类效应欧盟其它要求--过量相关、可能造成传染源传输、因非法目标误用、药品核准标示外使用、药品核准标示外使用于儿童）2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第69页五、安全性特征描述（总结）已识别（确认）风险是指已发生一个不良事件,现存证据能够充分地证实其与药品存在关联。潜在风险是指一个不良事件,存在一些证据,怀疑与药品存在关联性,但未被证实。遗失（忽略）信息是指那些在提交“风险管理计划”时仍未取得可能与药品安全相关信息,这些信息能够预示该药品一旦上市可能发生一些安全性问题。2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第70页六、药品警戒计划以安全性特征描述为基础,并就已被确认风险提供提议性办法（管理、技术）。药品警戒计划不能以当前安全性信号监测系统修补来替换。常规药品警戒（没有特殊问题需要关注）额外药品警戒开展和相关办法计划主要针对主要已确认、潜在风险或主要遗失信息,提出适当控制办法。仅开展常规药品警戒不足以躲避全部安全性风险。

当MAA/MAHs对是否应该开展额外其它药品警戒工作存在疑惑时,应该与管理当局（CA）进行沟通。2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第71页六、药品警戒计划目标主要是:①在一个较大规模或者不一样人群中研究其发生率；②与对照药品进行发生率差异性比较；③在不一样剂量和暴露时间，其风险危害度考量；④识别风险影响原因；⑤进行性关联性评价。

2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第72页六、药品警戒计划安全性问题办法计划安全性问题拟采取办法目标详细办法办法实施基础对安全性问题监测和办法评定和汇报时间点针对每个安全性问题控制办法要制订实施计划,并要在计划中给予陈说和申明2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第73页七、风险最小化办法及其所需条件评定应该对任何一个安全性命题进行评价,提出是否需要制订风险最小化方案。程度严重且性质特殊风险最小化控制实施能够被叫停,其中最主要一个情形是,该产品无法到达安全、有效目标。用药错误（命名、制剂形式、产品信息、使用说明、包装、装置）--在研发、上市前产品设计阶段2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第74页八、风险最小化计划针对药品每一个安全性问题所制订,控制或降低其安全风险发生,以到达风险最小化目标各种管理办法详尽实施方案。常规和额外（非常规）针对一个安全性问题,要到达风险最小化目标,所制订管理办法能够是一个,也能够是各种。2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第75页九、风险最小化办法

对于详细产品风险最小化办法给出十分准确指导是十分困难,几乎是不可能因为针对不一样产品安全性问题是不一样,在制订风险最小化管理办法时,必须针对详细问题提出提议,而不能泛泛而谈。2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第76页九、风险最小化办法风险沟通不不过风险管理非常主要一个步骤,而且也是风险最小化一个非常主要举措。产品特征描述总结、患者信息手册、其它教育材料针对不一样目标人群,依据要到达不一样效果,其沟通内容详细程度、文字表示形式以及措辞等均应不一样。2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第77页十、上市许可在上市申请过程中所提出各种限制与条件,能够被作为风险最小化详细举措。伴随产品上市后详细使用情况而被不停补充、完善和修订。“法律状态”:使用范围（比如,只能在医院中使用）或者处方人资质（比如,某一领域教授）进行框定。对于处方药,依然能够附加一些限制性要求,比如严格处方管理或特殊处方管理,对其处方类别加以控制。政府与企业双方提出2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第78页十、上市许可一个药品取得上市许可,不论是销售还是使用,通常附带有各种强制性约束条件,包含只有到达什么条件才能够使用于患者。-----一个药品“法律状态”。2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第79页十一、确保风险最小化办法有效实施精力、经费投入说明。填补办法。办法有效性评价。此举也同时有利于了解和认识所制订详细办法对详细安全性问题是否最适宜。2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第80页十一、确保风险最小化办法有效实施风险最小化评定（不论任何时候）针对某一药品相关研究会伴随上市时间越来越多,整理汇总相关内容,建立数据库,将会对风险管理中发挥主要作用。假如将处方数据库与病人临床治疗结果进行深入链接,则针对“处方过程适宜性”研究,能够被深化设计为降低风险性研究。2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第81页十一、确保风险最小化办法有效实施假如风险能够被直接度量,出于伦理和实际操作考虑,许多前瞻比较性研究将不能再行开展。采取比较方法在干预和非干预之间进行研究是非常困难。（e.g迟发、非常罕见）对于新上市药品,只有和已上市产品历史数据进行对照,才能制订出风险最小化计划。认为不可行,能够利用新研究方法进行监测和评价。2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第82页十二、风险管理计划实施总结针对每一个主要安全性问题开展工作总结（表格）

安全性问题–-----办法s全部开展工作以及所取得结果总结全方面评定2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第83页十二、风险管理计划实施总结在提交研究结果时，应该制订一个时间表，并按照时间进度组织相关结果。对于时间进度安排应该从以下方面进行考虑:什么时候可能监测到一个已被假设发生率、并在预置可信区间内不良反应。对发生率进行假设时，其对患者和公众风险影响程度，一定应在可接收范围内。什么时候是可能对一个与各种风险原因相关不良反应进行充分、准确评价最好时间点。2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第84页十二、风险管理计划实施总结什么时候能够开展对应安全性研究,而且什么时候能够得到预期结果。所提议风险最小化办法应该与风险严重性和危害程度相对匹配。针对最小化办法效力评价应该尽早开始,而风险程度越高,对其控制办法效力评价应该越频繁。2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第85页十三、风险管理计划更新材料提交变更风险管理计划内容应及时提交管理当局2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第86页附件A:药品上市后安全性研究流行病学研究方法研究设计主动监测（标志、集中、处方事件、登记）比较观察性研究

（横断面、队列、病例对照、其它新）临床试验（大样本简练试验largesimpletrial）其它研究（疾病发生率、药品应用研究）数据源2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第87页附件B:风险最小化方法信息通知（额外（非常规）教育资料）药品法律地位药房控制处方大小或正确性控制知情同意及其它与病人相关限制性取得计划患者登记2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第88页主要风险最小化办法风险最小化办法修改说明书、提升标准、改进工艺信息通知、重点监测、宣传、培训、教育药房控制、处方大小或正确性控制患者知情同意、限制性取得计划召回、暂停、撤消沈阳药科大学工商管理学院2024/12/1基于品种的药品风险管理计划研究与制定第89页药品质量风险管理标准1-以科学为基础,充分考虑与患者利益最大