一例胃腺癌伴难治性癌痛的病例讨论

一例胃腺癌伴难治性癌痛的病例讨论01病例介绍患者基本信息:廉XX，男，48岁，身高175cm，体重60Kg，住院号:510726入院科室:消化内三；入院时间:2019.03.03，出院时间:2019.03.28。初步诊断:胃腺癌IV期主诉:确诊胃癌2月余现病史：2月前因吞咽不利，至滑县人民医院治疗行上消化道造影提示“贲门占位”。后来我院行胃镜检查（2018.12.20我院119756）示：（距门齿）进镜30-42cm可见结节样浸润，贲门四壁浸润增厚，可见渗鲜血，活检。病理诊断（B1823512）示：（贲门）腺癌。HER-2检测示：HER-2蛋白（3+）。行CT（2018.12.21）示：考虑胃底贲门癌侵及食管下段及邻近胃体小弯侧，建议结合临床。双侧锁骨上、纵隔、左肺门、肝胃间、肠系膜上及腹膜后多发淋巴结肿大。于2018.12.31.2019.1.23行一线方案“氟尿嘧啶+顺铂+曲妥珠单抗”2周期化疗，耐受可。2周期后复查CT影像学提示疾病进展。于2019.2.14行二线方案“多西他赛+奥沙利铂”治疗1周期，耐受可。今为进一步诊治来我院就医，在门诊拟诊为“胃腺癌”收入院。患者近期以来精神状态良好，食欲量一般，睡眠情况良好，体重明显减轻，减轻约2公斤，大小便正常。既往史:平素体健无心血管病史，无糖尿病、脑血管疾病病史，无肝炎、结核、疟疾病史，预防接种随社会当地进行，1年前因右上肢外伤于153中心医院行手术治疗，有输血史，否认食物、药物过敏史。个人史:生于滑县久居本地，无疫区、疫情、疫水接触史，特殊地区居住史，无化学性物质、放射物质、有毒物质接触史，无吸毒史，无吸烟饮酒史，无冶游史。婚育史:19岁结婚，爱人体健；2子1女，体健。家族史:母亲已故，原因不详，父亲曾患直肠癌，已治愈；2姐1哥，体健；否认家族性遗传病史。以往入院检查：2018.12.20胃镜检查示：（距门齿）进镜30-42cm可见结节样浸润，贲门四壁浸润增厚，可见渗鲜血，活检。内镜诊断：食管-贲门癌。2018.12.21病理诊断示：（贲门）腺癌。2018.12.25HER-2检测示：HER-2蛋白（3+）。2018.12.21CT示（初诊）：考虑胃底贲门癌侵及食管下段及邻近胃体小弯侧，建议结合临床。双侧锁骨上、纵隔、左肺门、肝胃间、肠系膜上及腹膜后多发淋巴结肿大2019.2.12CT示（第三次入院）：1、胃癌治疗后，贲门小弯侧增厚，整体范围较前变化不大。2、双侧锁骨上、纵隔、左肺门、肝胃间、肠系膜上及腹膜后多发淋巴结肿大，部分较前减小，部分较前相仿。3、肝右叶多发低密度结节，较前增多，考虑转移。4.甲状腺新见低密度影，结合超声检查。此次入院检查：2019.3.5CT示（第四次入院）：1、贲门-小弯侧壁增厚，较前变化不大。2、双侧锁骨上、纵隔、左肺门、肝胃间、肠系膜上及腹膜后、脾门多发淋巴结肿大，较前增大。3、双肺炎症，较前范围增大；双肺散在小结节，较前相仿。4、双侧胸膜增厚。5、胆囊体积较前增大。6.考虑双侧肾上腺转移瘤可能，较前明显增粗，请结合临床。7、盆腔积液，较前增多。8、硬膜下积液。9、腹膜增厚。10、肝右叶多发低密度结节，较前变化不大。此次入院检查：2019.3.14CT示（疼痛科）：1、贲门-小弯侧壁增厚，较前明显。请结合临床2、双侧锁骨上、纵隔、左肺门、肝胃间、肠系膜上及腹膜后、脾门多发淋巴结肿大，部分较前略增大。3、双肺炎症，整体较前范围增大；双肺散在小结节，较前相仿。4、双侧胸膜增厚。较前变化不大5、胆囊体积略增大；肝内胆管略扩张，较前变化不大。6.考虑双侧肾上腺转移瘤可能，较前明显增粗，请结合临床。7、腹腔内少量积液。8、肝右叶多发低密度结节，较前变化不大。血常规:

日期3.4（入院第2天）3.123.18参考值白细胞（109/L）16.4712.2312.953.5-9.5红细胞2.912.651.884.3-5.8血红蛋白837351130-175血小板（109/L）229164214125-350中性粒细胞百分比（%）86.2083.4085.0040-75淋巴细胞百分比（%）8.408.707.0020-50嗜酸性粒细胞百分比（%）0.10.91.40.4-8中性粒细胞计数（109/L）14.2010.2011.001.8-6.3嗜酸性粒细胞计数（109/L）0.010.110.180.02-0.52嗜碱性粒细胞计数（109/L）0.080.050.040-0.06单核细胞计数（109/L）0.790.810.820.1-0.6红细胞压积（%）25.8023.2016.2040-50转至疼痛科生化检查:

日期3.4（入院第2天）3.123.143.183.28（出院）参考值总胆红素（umol/L）6.195.9120.8149200.00-21直接胆红素（umol/L）2.578.7106.0127.6166.00-5间接胆红素（umol/L）3.617.214.821.434.00-15总胆汁酸（umol/L）0.8------79.30-9.67谷丙转氨酶（U/L）161351251191025-40谷草转氨酶（U/L）19133114951078-40碱性磷酸酶（U/L）11437542941359540-150谷氨酰转肽酶（U/L）412853413544567-50总蛋白（g/L）58.955.054.349.942.964-83白蛋白（g/L）36.130.931.027.322.934-48球蛋白（g/L）22.824.123.322.620.020-40白球比（g/L）1.61.31.31.21.11.5-2.5C-反应蛋白（mg/L）--31.8922.0911.6813.740-5转至疼痛科主要病程及症状表现:2019.3.4（入院第2天）:患者诉乏力纳差，腹部持续性钝痛，爆发痛2次，给与吗啡针10mgih对症处理，并给与吗啡片9片（10mg/片），嘱患者疼痛时自行吃1片。完善影像学及相关检查，评估病情后制定下一步治疗计划。2019.3.6:患者诉乏力纳差，腹部持续性钝痛，给与芬太尼贴剂（4.125mg/贴）16.5mg对症处理，并嘱患者疼痛时自行吃1片吗啡片（10mg）。2019.3.7:患者诉腹部、背部持续性钝痛嘱咐患者加服盐酸羟考酮缓释片早晚各40mg。患者胃腺癌IV期，复查CT影像学提示疾病进展，今日开始“特瑞普利单抗”化疗一周期。加强保胃止吐措施，密切观察病情变化，不适随诊。2019.3.9:调整止痛方案，停用口服止痛药，增加芬太尼贴剂至24.75mg，继续观察病情变化。2019.3.11:患者持续腹部疼痛，药物控制疼痛差，请疼痛科谢广伦主任会诊，为进一步治疗转至疼痛科。主要病程及症状表现:2019.3.12（转入疼痛科第2天）:患者神志清，精神可，诉腹部颈部疼痛，NRS评分5分。谢广伦副主任查房后示:患者胃癌多发转移，皮肤黄染明显，复查肝功了解胆红素情况，目前应用芬太尼贴4.125mg*6贴，Q72H，爆发痛5次，疼痛控制不理想，给与静脉PCA镇痛泵，积极给与保肝护胃止吐药物治疗。2019.3.13:患者神志清，精神一般，诉腹部疼痛较前减轻，腹胀食欲下降。NRS评分为4分。化验结果回示肝功异常，贫血，已给予保肝退黄药物应用。2019.3.16:患者神志清，精神一般，诉腹痛，腹胀，NRS评分为3分，根据检查结果回示建议预约超声引导下胆道引流管植入术，同时请介入科会诊。注意检测胆红素变化情况，并加强营养支持治疗。19:0000:408:223.33.43.63.73.83.93.103.113.123.162:0020:4000:218:407:569:5913:1620:304贴芬太尼贴（4.125mg/贴）6贴芬太尼贴（4.125mg/贴）吗啡片40mg吗啡片30mg盐酸羟考酮缓释片早晚各40mg00：46氟比洛芬酯针50mgiv.gtt22：48氟比洛芬酯针50mgiv.gtt

疼痛评分5分疼痛评分6分舒芬太尼注射液2000ug泵入止痛用药过程吗啡针10mgih6贴芬太尼贴（4.125mg/贴）3.13化疗分析要点:1、胃癌多发耐药的原因？2、癌痛的处理是否合理？3.肝损伤是否与PD-1单抗的使用有关？一线方案:氟尿嘧啶+顺铂+曲妥珠单抗（I级推荐）化疗2周期二线方案:多西他赛+奥沙利铂（III级推荐）化疗1周期三线方案:特瑞普利单抗（III级推荐）1、胃癌多发耐药的原因？患者诊断：胃腺癌IV期、HER2（3+）根据《胃癌治疗指南》（CSCO,2018版）推荐该患者的三线化疗方案均合理。耐药相关蛋白的表达凋亡相关基因的异常DNA损伤修复功能障碍上皮间质转化（EMT）非编码RNA药物靶点突变1、胃癌多发耐药的原因？耐药相关蛋白的表达化疗药物在细胞内有效浓度降低是MDR的机制之一。细胞内药物有效浓度降低主要和细胞对药物的摄取减少及排除增加相关,其中后者起主要作用。细胞对药物的摄取和排出都涉及细胞膜上的相关通道或结构,其中最著名的就是ATPbindingcassette（ABC）转运蛋白,即ATP结合ATP结合ATP结合ATP结合盒转运蛋白超家族成员。糖蛋白（P-gp）:胃癌中表达率高达52%。三磷酸腺苷结合盒超家族G成员2（ABCG2）多药耐药相关蛋白（MRP）

凋亡相关基因的异常

化疗药物诱导的肿瘤细胞凋亡抵抗在肿瘤细胞的MDR中起重要作用。细胞凋亡途径:线粒体调节的内源性途径受肿瘤坏死因子（TNF）受体调节的外源性途径研究表明bcl-2的过表达与胃癌患者的细胞毒性化疗药物的化学耐药性相关。在胃腺癌细胞中,bcl-2沉默促进细胞凋亡并降低了对5-氟尿嘧啶（5-Fu）的抗性,这表明bcl-2表达的调节可以影响胃癌的化学敏感性。DNA损伤修复功能障碍化疗通过直接或间接机制引发DNA损伤,这可能有助于获得细胞毒性。如果在肿瘤细胞中这种损伤可以得到修复,那么它们就有可能会在化疗下存活或变得能耐受化疗药物。p53抑癌基因在DNA修复过程中起重要作用。胃癌p53基因突变率高达77%。上皮间质转化（EMT）有研究报道肿瘤细胞EMT过程对于肿瘤细胞获得多种化疗药物耐药非常重要。一些miRNA可以调节EMT进而间接调节MDR。miR-30a是在胃癌细胞中显著下调的miRNA,而且它还可以直接作用于EMT的多个关键调节点来抑制EMT。

非编码RNA

最新研究显示长链非编码RNA（lncRNA）在乳腺癌、胃癌和肺癌等多种恶性肿瘤的耐药性中起重要作用。lncRNA引起的多靶点、多通路失调导致化学耐药的发生。药物靶点突变Her2阳性的靶向药物曲妥珠单抗,乳腺癌抗HER2治疗过程中出现了耐药问题,可能在胃癌抗HER2治疗过程中也会出现类似问题。曲妥珠单抗的耐药机制很复杂,可分为原发性耐药和继发性耐药,耐药机制可能是Her2受体分子的正常结构遭到破坏、下游PI3K／AKT信号传导通路激活。上述一种或多种因素造成了该患者病情的快速进展！2、癌痛的处理是否合理？癌痛属于混合型疼痛，兼具伤害感受性疼痛和神经病理性疼痛的特点。肿瘤或治疗导致疼痛的主要机制:

直接损伤感觉神经；肿瘤及周围炎性细胞释放炎性因子（如肿瘤坏死因子-α等）；侵犯破坏血管造成缺血、侵犯空腔脏器造成梗阻或侵犯实质脏器造成包膜张力过高。肿瘤的持续性生长造成急性疼痛持续存在,极易形成外周或（和）中枢敏化。2、癌痛的处理是否合理？轻度疼痛:1-3分中度疼痛:4-6分重度疼痛:7-10分

癌痛的NRS分级

难治性癌痛的诊断标准持续性疼痛数字化评分≥4分和（或）爆发痛次数≥3次/天；遵循相关癌痛治疗指南单独使用阿片类药物和（或）联合辅助镇痛药物治疗1～2周患者疼痛缓解仍不满意和（或）出现不可耐受不良反应。难治性癌痛的定义:难治性癌痛指由肿瘤本身或肿瘤治疗相关因素导致的中、重度疼痛，经过规范化药物治疗1～2周患者疼痛缓解仍不满意和（或）不良反应不可耐受。2、癌痛的处理是否合理？轻度疼痛：非甾体抗炎药（NSAID）中度疼痛：弱阿片类或低剂量强阿片类药物±NSAID.辅助镇痛药物重度疼痛：强阿片类药物±NSAID.辅助镇痛药物

三阶梯给药

低剂量的强阿片类药物对于弱阿片类药物对癌痛的控制有较好的疗效及更好的耐受性!2、癌痛的处理是否合理？在应用长效阿片类药物期间,应备用短效阿片类止痛药,用于爆发性疼痛。根据癌痛机制的不同联合非甾体类药物和（或）辅助镇痛药物,不建议2种以上阿片类药物同时使用。每日短效阿片解救用药次数≥3次时,应当考虑将前24小时解救用药换算成长效阿片类药按时给药。

维持用药药物非胃肠给药口服等效剂量吗啡10mg30mg非胃肠道：口服=1:3可待因130mg200mg非胃肠道：口服=1:1.2吗啡(口服)：可待因(口服)=1:6.5羟考酮10mg吗啡(口服)：羟考酮(口服)=l.5-2:1芬太尼透皮贴25μg／h(透皮吸收）芬太尼透皮贴剂μg／h，q72h剂量=1／2×口服吗啡mg／d剂量3.33.43.63.73.83.93.103.113.123.162:004贴芬太尼贴6贴芬太尼贴吗啡片40mg吗啡片30mg盐酸羟考酮缓释片早晚各40mg3.13化疗2贴芬太尼贴剂（4.125mg/贴）=60-90mg羟考酮=120-180mg吗啡

改为7贴芬太尼贴更合理？与速释吗啡相比氟比洛芬的优势？靶向效果,起效更迅速,持续时间更长副作用更低不影响背景癌痛治疗药物用量2.癌痛的处理是否合理？2、癌痛的处理是否合理？对于多数难治性癌痛患者,往往药物治疗效果欠佳或者出现不能耐受的不良反应。近年来,各种微创介入治疗技术的开展为难治性癌痛的治疗提供了一种有效的解决方案,常用的技术包括患者自控镇痛泵技术（PCA）、神经毁损术、经皮椎体成形术、放射性粒子植入术和鞘内药物输注系统植入术等等。PCA常用药物：吗啡注射剂芬太尼注射剂羟考酮注射剂氢吗啡酮注射剂舒芬太尼注射剂PCA的分类：静脉PCA皮下PCA鞘内PCA硬膜外PCA区域神经阻滞PCA2、癌痛的处理是否合理？PCA技术作为传统药物镇痛的补充措施,用于癌痛患者阿片类药物的剂量滴定,频繁爆发痛的控制、吞咽困难、胃肠道功能障碍以及临终患者的持续镇痛治疗。推荐以上常用药物,不推荐μ受体部分激动剂或激动-拮抗剂。基于临床研究的结果,氢吗啡酮适合持续模式给药（静脉或皮下）,镇痛效价优于吗啡；鉴于羟考酮注射剂缺乏临床研究,不推荐用于鞘内给药。临终患者的镇痛治疗方案中通常需要联合镇静药物,并参考近期治疗方案,首选推荐咪达唑仑联合吗啡持续输注。PCA临床推荐意见:生化检查结果:

日期3.4（入院第2天）3.7日给与特瑞普利单抗240mgiv.gtt3.123.143.183.28（出院）参考值总胆红素（umol/L）6.195.9120.8149200.00-21直接胆红素（umol/L）2.578.7106.0127.6166.00-5间接胆红素（umol/L）3.617.214.821.434.00-15总胆汁酸（umol/L）0.8------79.30-9.67谷丙转氨酶（U/L）161351251191025-40谷草转氨酶（U/L）19133114951078-40碱性磷酸酶（U/L）11437542941359540-150谷氨酰转肽酶（U/L）412853413544567-50总蛋白（g/L）58.955.054.349.942.964-83白蛋白（g/L）36.130.931.027.322.934-48球蛋白（g/L）22.824.123.322.620.020-40白球比（g/L）1.61.31.31.21.11.5-2.5C-反应蛋白（mg/L）--31.8922.0911.6813.740-5转至疼痛科3、肝损伤是否与PD-1单抗的使用有关？胆汁淤积型3级（重度）肝损伤