肿瘤标志物-消化课件

肿瘤标志物尚丹丹Feb,2008肿瘤标志物-消化肿瘤标志物(tumormarkers，TM)

特征性存在于恶性肿瘤肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常而产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学、生物学及化学的方法检测。肿瘤标志物-消化评价肿瘤标记物的指标

肿瘤标志物-消化评价肿瘤标记物的指标肿瘤标志物-消化肿瘤标志物的用途:肿瘤的筛查肿瘤早期发现肿瘤的诊断、鉴别诊断与分期肿瘤疗效的检测肿瘤复发的指标肿瘤的预后判断肿瘤标志物-消化肿瘤标记物的分类由于肿瘤标记物的来源和性质非常复杂，至今尚未有一个统一的分类方法。目前的分类方法有两种：按肿瘤标记物的来源按肿瘤标记物本身的化学性质和免疫学特性肿瘤标志物-消化按肿瘤标记物的来源分类肿瘤的特异性标记物:仅由某一种肿瘤所产生的特异性物质。肿瘤相关标记物:在一类组织类型相似而性质不同的肿瘤发生时，其水平都有升高。肿瘤标志物-消化按肿瘤标记物本身的性质分类胚胎抗原：AFP、CEA蛋白类标记物：

2–MG、IL-2、TNF糖类标记物:CA242、CA19-9、CA12-5、CA15-3、CA27.29酶类标记物：CK-MB、NSE、PSA激素类标记物:HCG、ACTH、CT其他肿瘤标记物:EBV

肿瘤标志物-消化胚胎蛋白

肿瘤标志物-消化甲胎蛋白（α-Fetoprotein，AFP）

生理状况在胎儿发育到六周开始出现，新生儿肝细胞中高度表达，在出生一周后消失。成人血清中含量甚微。病理状况肝细胞被破坏后的再生（急、慢性肝炎，重症肝炎恢复期，肝硬化）先天性胆管闭塞畸形胎儿（无脑儿、脊柱裂等）原发性肝细胞肝癌、畸胎瘤或部分胃肠道肿瘤肿瘤标志物-消化诊断肝癌在我国60～70％的肝癌病人存在AFP高于正常值（10～30μg/L）AFP>500μg/L持续1个月或AFP>200μg/L持续2个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学的证据参与诊断低浓度（50～200μg/L）持续时间超过2个月的患者，应视为肝癌的高危人群当谷丙转氨酶（ALT）正常，用AFP来诊断肝癌，可取性可达100％临床意义肿瘤标志物-消化

在进行肝癌诊断时，应排除由妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎癌、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等引起的AFP升高，通常由非原发性肝癌引起的AFP升高，一般都不会高于400μg/L。3.6～5.2％的胆管上皮癌、84％以上的肝母细胞癌和70％左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现AFP低浓度的异常升高。诊断肝癌肿瘤标志物-消化缺点对原发性肝癌的敏感性只有70％左右对转移性肝癌的诊断效果更差对AFP指标阴性，临床可疑的患者应结合其他检查资料或多项指标联合检测，如同时检测AFU、ALP等，以期优势互补，减少漏诊诊断肝癌肿瘤标志物-消化良性病变中的AFP升高升高一般是散在的和暂时的肝炎病人，10％升高，水平<50μg/L肝硬化病人，30％升高，水平<500μg/L

肿瘤标志物-消化

癌胚抗原（carcinoembryonicantigen）

妊娠期2个月起存在于胎儿消化系统中，如肠道、胰腺和肝脏中，胎儿出生后其浓度明显下降在一些成人肿瘤组织，其中包括胚胎性肿瘤，结肠、胃、肺、乳腺等癌组织中可出现表达，并分泌于体液中肿瘤标志物-消化CEA在中晚期肿瘤中的阳性率胰腺癌88～91％肺癌76％结肠癌73％乳腺癌和卵巢癌73％膀胱癌、宫颈癌和子宫内膜癌中也有升高CEA的临床意义肿瘤标志物-消化CEA的优势

CEA是一个结肠癌标记物，CEA与CA242联合应用目前被认为是对结肠癌的最佳标记物的搭配。在整个直肠癌治疗其间，CEA是一个有效的监视指标，是发现复发的理想指标，其敏感性高于X线和直肠镜。肿瘤标志物-消化CEA的局限性只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，也不只局限于某一类肿瘤，因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助

CEA具有较高的假阳性和假阴性，并不适合用于肿瘤的普查肿瘤标志物-消化伴CEA升高的良性疾病吸烟者溃疡性结肠炎胰腺炎结肠息肉肿瘤标志物-消化蛋白类标记物

肿瘤标志物-消化组织多肽抗原（tissuepolypeptideantigen，TPA）

增殖活跃的细胞，包括正常细胞和癌细胞，均能分泌这种蛋白，因此TPA不仅可作为一种细胞增殖的指标，也可视为一种肿瘤标记物器官特异性较差属广谱肿瘤标记物肿瘤标志物-消化

TPA是鳞状上皮细胞的标记物，在基底细胞中无表达在消化道肿瘤、乳腺癌、肺癌、宫颈癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌及膀胱癌中均可出现异常升高，其中肺癌的阳性率可达60％，胃肠道肿瘤的阳性率为54％。TPA的应用肿瘤标志物-消化TPA的应用鉴别诊断胆管癌（TPA升高）和肝细胞癌（TPA不升高）和CEA以及糖蛋白类抗原结合判断膀胱癌、乳腺癌、直肠癌、肺癌、卵巢癌有无转移肿瘤标志物-消化细胞角蛋白（cytokeratin，CK）

细胞角蛋白是细胞体间的中间丝，存在于所有的正常上皮细胞及上皮性癌细胞中，在细胞中起支架作用，支撑细胞及细胞核，根据其生化特性，可分为20多种不同的类型。作为标记物的细胞角蛋白主要是CK19，又称Cyfra21-1

肿瘤标志物-消化细胞角蛋白－CK19主要存在于单层上皮中，如肠上皮、胰管、胆囊、子宫内膜和肺泡上皮，这些细胞癌变时，CK19含量可增加。肿瘤标志物-消化临床应用敏感性与肿瘤的组织学类型存在着一定的相关性，如肺鳞癌的敏感性为最高达76.5％、腺癌为47.8％、小细胞肺癌仅为42.1％。血清中Cyfra21-1的含量与肺鳞癌患者的病程呈正相关，根据肺癌的TNM分期，Ⅰ～Ⅳ期患者的敏感性分别为60.0％、88.8％、80％和100％Cyfra21-1与CA19-9联合对肺癌诊断的敏感性为76％、特异性为96％。肿瘤标志物-消化鳞癌相关抗原

（squamouscellcarcinomaassociatedantigen，SCCAg）

病理性升高子宫颈癌、非小细胞肺癌、皮肤癌、头颈部癌、消化道癌、卵巢癌和泌尿道肿瘤中都可见SCCAg升高。生理性升高牛皮癣、肾功能不全或肺、肝、乳腺的良性疾病病人，其血清SCCAg也可出现非特异性升高假阳性汗液的污染可引起假阳性结果。肿瘤标志物-消化临床意义早期肿瘤SCCAg很少升高，不适用于肿瘤的普查SCCAg在小细胞肺癌中并不升高，而在肺鳞癌中常出现异常升高，SCCAg的检测有助于鉴别小细胞肺癌和非小细胞肺癌敏感性比Cyfra21-1低肿瘤标志物-消化β2微球蛋白（β2-microglobulin,β2-M）

从肾病患者尿中分离出的一种蛋白质病理性升高见于淋巴系统肿瘤：慢性淋巴细胞白血病、淋巴细胞肉瘤、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等脑膜白血病：脑脊液中的β2－M的水平其他肿瘤：78％的胆管癌、53％的原发性肝癌、48％的胃癌、45％的大肠癌、35％的肺癌、33％的食管癌和33％的膀胱癌中也可见有升高非肿瘤性疾病：肾脏疾病、肝炎、肝硬化、风湿性关节炎以及一些传染病肿瘤标志物-消化糖类标记物

肿瘤标志物-消化糖类标记物的分类哺乳动物上皮细胞分泌的大分子量粘蛋白CA125、CA15-3、CA549、CA27-29。其中CA15-3、CA549、CA27-29是异构体，都是乳腺癌的肿瘤标记物唾液酸岩藻糖衍生物CA19-9、CA19-5、CA50、CA72-4、CA242，可作为消化道肿瘤、胰腺癌的标记物。肿瘤标志物-消化CA12580～90％的卵巢上皮癌中CA-125可明显升高，粘液性卵巢癌患者的阳性率则较低子宫内膜癌、透明细胞癌、输卵管癌及未分化卵巢癌患者中CA-125含量也可明显升高CA-125在卵巢包块良恶性的鉴别上特别有价值，敏感度为78％、特异性95％、阳性预测价值82％、阴性预测价值91％。CA-125和CEA联合测定，计算两者比值，可提高卵巢癌检出的敏感性和特异性。肿瘤标志物-消化其它其它恶性肿瘤：胰腺、肝、胃、肠、子宫、和乳腺癌症患者中CA-125的阳性率可分别高达73％、70％、53％、27％、22％和20％。非肿瘤疾病：3～6％的良性卵巢疾患，孕期起始3个月、行经期、子宫内膜异位、子宫纤维变性、子宫肌瘤、良性卵巢瘤、急性输卵管炎、急性胰腺炎、肝病、胸腹膜和心包感染等。1％健康妇女轻微上升肿瘤标志物-消化CA19-9

正常在胰腺导管、胆道、胃、肠、子宫内膜和涎腺上皮细胞中均有表达，器官特异性不强恶性肿瘤：71～93％胰腺癌、67％肝胆管癌、40～50％胃癌、30～50％肝癌、30％直肠癌和15％乳腺癌良性疾病：急性胰腺炎、胆汁淤积性胆管炎、胆道结石和肝脏疾患中CA19-9也有可能升高，但很少超过120kU/L，往往是呈“一过性”升高。肿瘤标志物-消化CA19-9在胰腺癌中的应用CA19-9在胰腺癌中的阳性率最高，常被认为是针对胰腺癌的一种肿瘤标记物。早期胰腺癌CA19-9敏感性较低，T1期为60.7％、T2期为78.4％检测胰腺癌的治疗效果及术后复发情况肿瘤标志物-消化CA15-3

CA15-3作为乳腺癌的主要标记物，23％的原发性乳腺癌和69％转移性乳腺癌可有CA15-3的升高乳腺癌的Ⅰ期和Ⅱ期，仅有10～20％的病人有升高，所以不能用于乳腺癌的早期诊断对晚期病人，当CA15-3>100kU/L时，肯定有转移，敏感性高于CEA、TPA。肿瘤标志物-消化

80％的胰腺癌、71％的肺癌、68％的乳腺癌、64％的卵巢癌、63％的直肠癌、28％的肝癌中也可见到CA15-3的升高5.5％的正常人、一些良性肝病和良性乳腺病（16％）也可见有CA15-3的升高其他应用肿瘤标志物-消化CA50

CA50来自抗直肠腺癌细胞系（COLO205）抗体是一种广谱的肿瘤标记物广泛存在于胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，当细胞恶变时，由于糖基转化酶的失活或胚胎时才活跃的某些转化酶被激活，造成细胞表面糖链结构的性质改变而形成CA50。肿瘤标志物-消化

肿瘤：41～71％的食管癌、41～71％的胃癌、58～70％的胆管癌、14～78％的肝癌和80～97％的胰腺癌都可见有CA50的升高。诊断直肠癌的阳性率与病情的分期密切相关，Duke

A期19～43％、B期30～59％、C期和D期为53～73％的病人可出现CA50阳性良性病变：胆管和胰管炎症、结石以及肝病。CA50和CA19-9具有互补作用，同时测定可以提高检测的特异性和敏感性。临床应用肿瘤标志物-消化CA242

CA242能同时识别CA50和CA19-9的抗原决定簇。5～33％的消化道良性疾病中可见有升高68～79％的胰腺癌、55～85％的直肠癌、44％的胃癌病人中CA242的水平可高于20kU/L肿瘤标志物-消化临床应用诊断胰腺癌时，敏感性为70～80％，特异性为90％。可用于初诊时筛选胰腺癌。对非小细胞肺癌的敏感性和特异性分别为28.5％和95.6％。肺鳞癌患者血清CA242水平显著低于非鳞癌患者（肺腺癌和大细胞肺癌），可用于肺癌的鉴别诊断。肿瘤标志物-消化CA242、CA50和CA19-9三者的作用十分相近相关系数在0.81～0.95综合比较起来，CA19-9的敏感性和特异性要更好一些，因而更为常用

肿瘤标志物-消化酶类标记物

肿瘤标志物-消化特点酶类广泛存在特异性不高敏感性较高，但其低特异性限制了酶类标记物的应用同工酶分析的应用提高了酶类标记物的敏感性和特异性目前临床上主要测定酶的活性，酶的活性可受多种因素的影响和干扰，稳定性较差，有不少学者建议以测定酶的质量来代替测定酶的活性肿瘤标志物-消化前列腺特异性抗原（prostatespecialantigen，PSA）

正常人PSA主要存在于精液中，其浓度（0.5～5.5g/L）约为血清（<0.4μg/L）的100万倍;每克前列腺癌组织可使血清中PSA升高3μg/L;每克增生的列腺组织可使血清中PSA升高0.3μg/L。

肿瘤标志物-消化血清中总PSA（t-PSA）包括两种较少的是游离型PSA（f-PSA)，半衰期0.75～1.2小时大量存在的是复合型PSA（c-PSA），半衰期约2～3天肿瘤标志物-消化PSA在前列腺癌各期的浓度范围前列腺肥大10.02±8.97μg/L；前列腺癌，A期9.39±8.09μg/L、B期17.45±8.83μg/L、C期55.14±51.65μg/L、D期118.92±50μg/L。肿瘤标志物-消化

用ELISA法测定，血清PSA的正常值<2.6μg/L，前列腺癌时>4.8μg/L，良性前列腺肥大时介于两者之间，约为3.4μg/L。PSA对前列腺癌具有高度的特异性，总的阳性率可达82～97％之间，PSA测定对包膜内癌的敏感性为70％、转移癌为100％。临床应用肿瘤标志物-消化临床应用早期发现前列腺癌临床分期和预后的判断监测前列腺癌的复发肿瘤标志物-消化酸性磷酸酶（acidphosphatase，ACP）

前列腺中ACP（PACP）含量可比其他组织高出100～1000倍，具有免疫特异性，为前列腺组织特异性酶。成年男性血清中1/3～1/2的ACP来自前列腺女性血清中ACP主要来自于血细胞及破骨细胞肿瘤标志物-消化

局限性正常和增生的前列腺组织ACP阳性表达有时强于前列腺癌，甚至少数前列腺癌还不表达ACP，因此最好与PSA同时应用用于转移及疗效监测75％的已转移前列腺癌患者血清中ACP活力可增高，未转移的患者正常水平或略有升高，手术切除后，可恢复正常临床应用肿瘤标志物-消化碱性磷酸酶

（alkalinephosphatase，ALP）正常存在于肝脏、胎盘和骨组织异常可见于原发及继发性肝癌、胆管癌、前列腺癌、白血病、肉瘤、淋巴瘤可分成胎盘型、小肠型和肝型3种同工酶肿瘤标志物-消化胎盘型ALP

正常胎盘大量表达，同时在宫颈、睾丸等组织也可出现不同程度的表达肿瘤：精原细胞瘤、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、何杰金病及肝癌中可观察到不同程度的异常升高。吸烟：胎盘型ALP可比正常人高10倍以上肿瘤标志物-消化肝型ALP肝型ALP在肝病患者中可有升高在肝癌中阳性率达14.3～24.0％肝型ALP协助判断肝癌转移较优可以作为AFP阴性肝癌诊断的辅助指标肿瘤标志物-消化骨型ALP（BALP）大多出现在有骨转移的肿瘤患者中，尤其是见于某些高钙型的肿瘤患者单独测定ALP在肿瘤早期很难反映肿瘤的转移。如，单独测定骨型ALP无法区分正常人、前列腺肥大和前列腺癌对于晚期骨转移的前列腺癌具有重要的诊断价值。ALP急剧升高常意味着成骨细胞的破坏；ALP缓慢升高意味着溶骨性损伤，常见于乳腺癌的骨转移肿瘤标志物-消化α-L-岩藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）是水解糖蛋白或糖脂中α-L-岩藻糖苷键的酶存在于多种细胞的溶酶体中，肝癌患者血清中AFU平均含量显著高于正常肿瘤标志物-消化诊断肝癌的价值AFU对肝癌诊断的灵敏度和特异度分别为75％和91％，且与AFP的浓度无明显的相关性AFP阴性肝癌和小肝癌患者血清中AFU阳性率分别为76.1％和70.8％，其中在小肝癌中AFU的阳性率高于AFP的阳性率转移性肝癌和良性肝脏占位性病变AFU的假阳性率仅为17.6％肿瘤标志物-消化神经元特异性烯醇化酶

（neuronspecificenolase，NSE）

烯醇化酶是催化糖酵解途径中甘油分解的酶由3个亚基α、β、γ组成5种同工酶αα、ββ、γγ、αγ、βγ。其中含γ亚基的同工酶主要存在于神经元和神经内分泌组织，称为神经元特异性烯醇化酶（NSE）含α亚基的同工酶定位于胶质细胞，称为非神经元特异性烯醇化酶（NNE）肿瘤标志物-消化

NSE在淋巴细胞、平滑肌细胞、肌上皮细胞、肾上皮细胞以及Ⅱ型肺上皮细胞中也有表达小细胞肺癌和神经母细胞瘤中常可见有异常过量的表达其它肿瘤：Wilms瘤、乳腺癌、胃癌、淋巴瘤中也可有表达

临床应用肿瘤标志物-消化临床意义用于小细胞肺癌患者的疗效观察、复发预测和预后评估。NSE对小细胞肺癌的敏感度为80％，特异性为80～90％用于神经母细胞瘤的诊断、鉴别诊断、疗效观察、复发预测和预后评估，NSE对儿童型神经母细胞瘤阳性率为90％精原细胞瘤的肿瘤转移：68.7%的转移性精原细胞瘤患者在行睾丸切除术前血清NSE水平可见升高肿瘤标志物-消化激素类标记物

肿瘤标志物-消化人绒毛膜促性腺激素

（humanchorionicgonadotrophin，HCG）

早孕诊断睾丸肿瘤和胎盘肿瘤：绒毛膜上皮癌或葡萄胎，100％滋养体瘤和绒毛膜上皮细胞癌β-HCG异常升高，可达100万IU/L70％的非精原细胞性睾丸癌β-HCG低度升高（常和AFP同时升高）10％的精原细胞瘤β-HCG也有升高肿瘤标志物-消化

其它肿瘤：乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、白血病和淋巴瘤（轻度升高）良性疾病：肝硬化、十二指肠溃疡和一些炎症中也可见有升高颅内转移：HCG无法穿过血脑屏障，一旦脑脊液中出现β-HCG，并且和血清中β-HCG的比例超过1：60，常预示着出现脑转移HCG的临床意义肿瘤标志物-消化其他肿瘤标记物

肿瘤标志物-消化抗EB病毒相关抗原的抗体

EB病毒与伯基特淋巴瘤、何杰金病和鼻咽癌的关系十分密切。伯基特淋巴瘤和鼻咽癌患者外周血中都含有高滴度的抗EB病毒相关抗原的抗体，如抗壳抗原（VCA）和早期抗原（EA）的抗体。为EB病毒感染后机体免疫系统的反应性产物肿瘤标志物-消化临床意义

诊断：正常人VCA-IgA阳性率为8％，鼻咽癌患者的阳性率为90％；EA-IgA诊断鼻咽癌的特异性为98％，敏感性为50％。临床上常将二者联合应用高危人群检测：以VCA-IgA滴度≥1:5或VCA-IgA滴度≥1:40或在定期检查中抗体的水平持续上升者列入鼻咽癌的高危人群监测疗效：VCA-IgA抗体滴度与鼻咽癌病程相关肿瘤标志物-消化肿瘤标记物非常之多单个标记物的敏感性或特异性偏低，不能满足临床要理论上和实践上都提倡一次同时测定多种标记物，以提高敏感性和特异性肿瘤标记物的现实肿瘤标志物-消化肿瘤标记物的联合应用

肿瘤标志物-消化主要肿瘤的常用多标记组合肝癌首选AFP、CEA和CA19-9，AFP是原发性肝癌诊断、鉴别诊断、疗效及预后评估的必测指标。CEA对于继发性肝癌具有良好的诊断率。胃癌阳性率>60%：CEA、CA724、CA19-9、ß2-MG、CA50、胃癌抗原，除CA72-4和胃癌抗原外，其他特异性差,单独作为胃癌的诊断、鉴别诊断、疗效及预后评估的指标尚难满足床应用的要求CA72-4、CA24